3.2 Coxin suhteellisten riskitiheyksien malli
3.2.2 Suurimman uskottavuuden estimaatti ja
⎪⎨
⎪⎩
1, jos potilas on kuollut seuranta-aikana 0, jos potilas on sensuroitu.
(3.21)
Syy miksi funktiotaL(β) kutsutaan osittaisuskottavuudeksi perinteisen uskottavuus-funktion sijaan on se, että funktio kuvaa eksplisiittisesti ainoastaan niitä henkilöitä, jotka eivät ole sensuroituja. Tämä on nähtävissä yhtälössä (3.20), sillä osittaisuskot-tavuusfunktio saa arvon 1 kaikille potilaille, jotka eivät ole kuolleet seuranta-aikana.
Sensuroimattomat potilaat ovat kuitenkin mukana riskijoukossaR(ti) jokaisella ajan-hetkellä, ja otetaan tällä tavoin huomioon regressiossa [122].
3.2.2 Suurimman uskottavuuden estimaatti ja riskitiheyssuhde
Estimaatit regressiokertoimille saadaan maksimoimalla osittaisuskottavuusfunktio, ja regressiokertoimien avulla voidaan edelleen arvioida tutkittavaan tapahtumaan liit-tyvää riskiä. Maksimoimalla osittaisuskottavuusfunktio (3.20) saadaan regressioker-toimilleβ muodostettua suurimman uskottavuuden estimaatit (maximum likelihood estimate, MLE) ˆβMLE. Käytännössä tämä toteutetaan maksimoimalla ln(L(β))
las-kennallisen tehokkuuden vuoksi [122]. Osittaisuskottavuuden maksimointi suoritetaan yleensä iteratiivisesti lähtien alkuarvauksesta ja ratkaisemalla differentiaaliyhtälöryh-mä
∂ln(L(β))
∂βi = 0, i= 1,2, ...k, (3.22)
missä k on kovariaattien lukumäärä [117, 122].
Yleensä regressiokertoimien ja riskitiheyksien sijaan ollaan kiinnostuneita kahden tai useamman ryhmän elinaikojen eroavuuksista ja näihin vaikuttavista tekijöistä. Täl-löin yleisimmin käytetty ryhmiä kuvaava estimaatti on ryhmien eroavuuksia kuvaava riskitiheyssuhde HR (hazard ratio), joka on määritelty
HR = λ(t;xi)
λ(t;x∗), (3.23)
missäx∗ on havaintoyksikön, johon riskitiheyttä verrataan, kovariaattien arvot [122].
Sijoittamalla tähän suhteellisten riskitiheyksien malli (3.12) ja supistamalla perusris-kitiheydet, saadaan
HR= exp(βTxi)
exp(βTx∗) = exp(βT(xi−x∗)). (3.24) Edelleen käyttämällä vertailussa havaintoyksikköä tai ryhmää, joille kaikkien kova-riaattien arvot ovat suuruudeltaan 0, eli x∗ ≡ 0, voidaan riskitiheyssuhde kirjoittaa vielä yksinkertaisempaan muotoon
HR = exp(βTxi). (3.25)
Tämä on yleisesti ottaen tilanne tutkittaessa esimerkiksi jostain sairaudesta johtuvaa kuolleisuutta ja vertailuryhmänä käytetään potilaita, joilla ei ole kyseistä sairautta.
Näin ollen maksimoimalla osittaisuskottavuusfunktio, saadaan estimaatit regressio-kertoimille, joiden avulla puolestaan saadaan tutkittavan tapahtuman esiintymiseen liittyvää riskitiheyssuhdetta estimoitua yhtälöllä
HRˆ = exp( ˆβTMLExi). (3.26)
Riskitiheyssuhteiden ja regressiokertoimien luottamusväliä voidaan arvioida regres-siokertoimien keskivirheiden se( ˆβMLE) avulla. Esimerkiksi yleisesti käytettyä 95%:n luottamusväliä CI95 voidaan estimoida yhtälöllä
CI95= ˆβMLE±z0,025 se( ˆβMLE), (3.27) missä z0,025 = z0,975 = 1,96 on standardinormaalijakauman kvantiili [118]. Toisin sanoen z0,025 ja z0,975 kvantiilit ovat pisteitä, joissa standardinormaalijakaumaa nou-dattavalle satunnaismuuttujalle X ∼ N(0; 1) on voimassa P(X < z0,025) = 0,025, P(X < z0,975) = 0,975 ja P(z0,025 < X < z0,975) = 0,95. Vastaavasti mikä tahan-sa muu (100−α) prosentin luottamusväli saadaan standardinormaalijakauman zα/2 kvantiilin avulla. Luottamusvälin estimointi voidaan suorittaa vastaavasti myös ris-kitiheyssuhteelle. Luottamusvälin avulla voidaan kuvata myös tilastollista merkitse-vyyttä; mikäli regressiokertoimen 95%:n luottamusvälille ei kuulu arvoa 0 tai riskisuh-teen 95%:n luottamusvälille arvoa 1, niin regressiokertoimien ja riskisuhteiden arvot poikkeavat tilastollisesti merkittävästi arvoista 0 ja 1 [118]. Tämä toisaalta kuvaa si-tä, että mallissa käytetyillä selittävillä muuttujilla on yhteys tutkittavan tapahtuman ilmentymistodennäköisyyteen.
Luku 4
Tutkielman tavoitteet
Obstruktiivisen uniapnean vaikeusasteen arviointi perustuu apnea-hypopneaindeksin raja-arvoihin [3]. Nykyisin käytettyjen raja-arvojen (5, 15 ja 30 h−1) perusteella poti-laat jaetaan neljään luokkaan: ei uniapneaa, lievä, keskivaikea ja vaikea uniapnea [3].
Raja-arvot ovat perustana myös uniapnean diagnosoinnissa ja niiden avulla määrite-tään potilaan hoidon tarve. Käytetyt raja-arvot on kuitenkin valittu lähinnä sattu-manvaraisesti, eikä niiden tueksi ole esitetty riittäviä tieteellisiä ja kliinisiä perusteita [14]. Tästä johtuen nämä raja-arvot eivät välttämättä erottele riittävän hyvin poti-laita, joilla on kohonnut riski altistua vakaville terveyshaitoille, kuten ennenaikaiselle kuolemalle. Nykyinen luokittelu ei välttämättä ole optimaalinen eikä kuvasta taudin todellista vakavuutta. Tästä syystä tämän tutkielman päätavoitteina on
I tutkia uniapneapotilaiden ennenaikaisen kuoleman riskiä,
II optimoida vaikeusasteluokittelun raja-arvot perustuen luokkien ennenaikaisen kuoleman riskiin siten, että luokittelu kuvastaa parhaalla mahdollisella tavalla taudin todellista vakavuutta.
Luku 5
Menetelmät
Tässä työssä käytettiin 1989:n potilaan seuranta-aineistoa. Potilaille oli suoritettu uniapneaepäilyn vuoksi yöpolygrafiarekisteröinti Kuopion yliopistollisessa sairaalassa vuosien 1992–2003 aikana. Yöpolygrafiarekisteröinnit suoritettiin kannettavalla lait-teella, joka rekisteröi neljää kanavaa: ilmavirtausta termistorilla, rintakehän ja pal-lean hengitysliikkeitä pietsosähköisellä sensorilla, happikyllästeisyyttä pulssioksimet-rilla ja nukkuma-asentoa painovoimaan perustuvalla elohopea-antupulssioksimet-rilla [104, 124].
Potilaiden tiedot kerättiin Kuopion yliopistollisen sairaalan potilastietokannasta ja kuolinsyyt saatiin Tilastokeskuksesta helmikuussa 2018. Potilastietokannasta haet-tiin potilaiden painoindeksi, sukupuoli, ikä sekä tieto tupakoinnista. Tietokannasta puuttui merkintä 77:n potilaan painoindeksistä ja 174:ltä puuttui tieto tupakonnista, joten heidät jätettiin tutkimuksen ulkopuolelle. Tutkimukseen sisällytettyjen 1783:n potilaan keskimääräinen seuranta-aika oli 18,3 vuotta. Pohjois-Savon sairaanhoito-piirin tutkimuseettinen toimikunta antoi puoltavan lausunnon tutkimuksen suorit-tamiselle (päätösten numerot 127/2004 ja 24/2013). Tässä työssä käytetyt yöpoly-grafiarekisteröinnit analysoitiin uudelleen vuosien 2012 ja 2015 välillä [125]. Apnean määritelmänä analysoinnissa käytettiin yli kymmenen sekunnin täydellistä hengitys-katkosta, jonka aikana termistorin mittaama hengitysilmavirtauksen amplitudi pu-tosi vähintään 90% lähtötasosta. Hypopneaksi määritettiin yli kymmenen sekuntia kestänyt osittainen hengityskatkos, jonka aikana termistorin mittaama hengitysilma-virtauksen amplitudi putosi vähintään 30% lähtötasosta aiheuttaen vähintään neljän prosentin happikyllästeisyyslaskun (AASM 2007 sääntö 4A) [18].
Potilaat luokiteltiin uudelleen uniapnean vaikeusasteluokkiin simuloimalla useita eri raja-arvoja nykyisten 5, 15 ja 30 h−1 raja-arvojen lisäksi. Simuloinnissa raja-arvoja muutettiin 1 h−1:n porrastuksella lievän uniapnean minimistä (1 h−1), vaikean uniap-nean raja-arvon maksimiin (80 h−1) ja kaikki mahdolliset 79079 kokonaislukuyhdis-telmää käytiin läpi. Ennenaikaisen kuoleman riskin ja uniapnean vaikeusasteluokan välisen yhteyden arviointiin käytettiin Coxin suhteellisten riskitiheyksien mallia. Mal-lia mukautettiin potilaiden iällä, painoindeksillä, sukupuolella ja tupakoinnilla (tupa-koi, lopettanut tai ei koskaan tupakoinut). Riskisuhteet, tilastolliset merkitsevyydet ja luottamusvälit laskettiin jokaista raja-arvojen yhdistelmää vastaten jokaiselle vai-keusasteluokalle. Vertailuryhmänä käytettiin niiden potilaiden ryhmää, jotka eivät sairastaneet uniapneaa ja se määritettiin uudelleen jokaisella simulaatiokierroksel-la. Tilastolliset analyysit ja vaikusasteluokittelun simuloinnit toteutettiin käyttäen MATLAB 2017b -ohjelmistoa (MathWorks, Natick, Massachusetts, United States).
Kaikista 79079 iteraatioista, vaikeusasteluokkien raja-arvot optimoitiin käyttäen seu-raavia kriteereitä:
1. Vaikeaa uniapneaa sairastavien ryhmässä riskitiheyssuhteen täytyy olla suu-rempi kuin muissa ryhmissä. Tällä kriteerillä diagnoosi vaikeasta uniapneasta heijastaisi suurinta ennenaikaisen kuoleman riskiä.
2. Jokaiseen vaikeusasteluokkaan (mukaan lukien uniapneaa sairastamattomat) kuuluu vähintään 15% koko populaatiosta.
3. Vaikeusasteluokkien ryhmäkoot pienenevät kohti vaikeampaa tautia, eli tällöin on voimassa ehto:
nei uniapneaa> nlievä> nkeskivaikea > nvaikea, (5.1) missä ni on i:nnen (i = ei uniapneaa, lievä, keskivaikea ja vaikea uniapnea) ryhmän koko.
4. Erot riskisuhteissa lievän ja keskivaikean sekä keskivaikean ja vaikean uniapnean
välillä ovat saman suuruisia ±0.01 virhemarginaalilla, eli
|∆HRl→k−∆HRk→v|<0.01, (5.2) missä
∆HRl→k =|HRkeskivaikea−HRlievä|, ∆HRk→v =|HRvaikea−HRkeskivaikea|
ja HRi kuvaa i:nnen (i = lievä, keskivaikea, vaikea) vaikeusasteluokan riski-tiheyssuhdetta verrattuna uniapneaa sairastamattomiin. Tällä ehdolla riskiti-heyssuhteet kasvavat lineaarisesti kohti vaikeampaa uniapneaa.
Luku 6 Tulokset
Tutkimusaineistoon kuului 1361 miestä ja 422 naista. Seuranta-aikana (keskimäärin 18.3 vuotta) tutkimukseen sisällytetyistä potilaista (n = 1783) oli kuollut 353. Po-tilaista 766 ei tupakoinut, 480 oli lopettanut tupakoinnin ja 537 tupakoi. Potilaiden AHI:n mediaani ja vaihteluväli olivat 5.7(0.0–148.7) h−1, painoindeksin 28.4(17.5–
63.3) kg/m2 ja iän 48.2(18.3–81.1) vuotta.
Ennenaikaisen kuolleisuuden riskitiheyssuhteet vaihtelivat huomattavasti eri raja-arvoyhdistelmien välillä. Eri yhdistelmiä vastaavat riskitiheyssuhteet ja uudelleenluo-kiteltujen vaikeusasteluokkien ryhmäkoot on esitetty kuvassa 6.1. Merkittävin kaik-kien vaikeusasteryhmien riskitiheyssuhteiden suuruuteen vaikuttava tekijä oli uniap-neaa sairastamattomien ja lievän uniapnealuokan erottava raja-arvo. Riskisuhteiden arvot nousivat huomattavasti kyseisen raja-arvon laskiessa nykyisestä arvosta 5 h−1 (kuva 6.1).
79079:n raja-arvoyhdistelmän joukosta löytyi kymmenen raja-arvoyhdistelmää, jotka täyttivät kaikki neljä optimointikriteeriä. Kyseiset raja-arvot, näitä vastaavat riskiti-heyssuhteet, ryhmäkoot ja tilastolliset merkitsevyydet on esitetty kuvassa 6.2. Kor-kein ennenaikaisen kuolleisuuden riskitiheyssuhde vaikeassa uniapnealuokassa saavu-tettiin raja-arvoyhdistelmällä 3, 9 ja 29 h−1. Suurimmasta vaikean uniapnealuokan riskitiheyssuhteesta ja suuresta uniapneaa sairastamattomien ryhmäkoosta johtuen tämä yhdistelmä valittiin kaikista raja-arvoista optimaalisimmaksi. Nykyisin kliini-sessä käytössä olevalla luokittelulla (5, 15 ja 30 h−1) 967 ei sairastanut uniapneaa,
505 sairasti lievää, 257 keskivaikeaa ja 260 vaikeaa uniapneaa. Optimoiduilla rajoilla (3, 9 ja 29 h−1) tehdyn luokittelun mukaan puolestaan 738 ei sairastanut uniapne-aa, 499 sairasti lievää, 483 keskivaikeaa ja 269 vaikeaa uniapneaa. Taulukossa 6.1 on esitetty nykyisillä kliinisillä raja-arvoilla sekä optimoiduilla raja-arvoilla luokiteltujen uniapnean vaikeusasteluokkien ennenaikaisen kuoleman riskitiheyssuhteet.
100 200 300 400 500 600 700
Raja-arvoyhdistelmä
100 200 300 400 500 600 700
Raja-arvoyhdistelmä
100 200 300 400 500 600 700
Raja-arvoyhdistelmä
Vaikea Keskivaikea Lievä Ei uniapneaa
Kuva 6.1: Useita eri uniapnean vaikeusasteluokittelun raja-arvojen yhdistelmiä vastaavat ennenaikaisen kuoleman riskitiheyssuhteet kaikille uniapnean vaikeusasteluokil-le. Kuvassa on esitetty vain osa (n = 700) kaikista 79079:stä yhdistelmästä sel-keyden takaamiseksi. Nykyiset kliiniset raja-arvot (5, 15 ja 30 h−1) on esitetty pystysuoralla pisteviivalla ja optimoidut raja-arvot (3, 9 ja 29 h−1) katkoviival-la.
2 4 6 8 10
Vaikea Keskivaikea Lievä Ei uniapneaa
2 4 6 8 10
Kuva 6.2: Uniapnean vaikeusasteluokittelun AHI:in perustuvat raja-arvot, jotka toteut-tivat optimaalisen raja-arvon valinnan kriteerit. Kuvissa on esitetty ehdot to-teuttavat raja-arvot, näitä vastaavat ennenaikaisen kuoleman riskitiheyssuhteet, ryhmäkoot ja tilastolliset merkitsevyydet jokaiselle uniapnean vaikeusasteluo-kalle. Ehdotettu optimaalinen raja-arvojen yhdistelmä on esitetty pystysuoralla katkoviivalla (kymmenes yhdistelmä).
Taulukko 6.1: Ennenaikaiseen kuolemaan liittyvät riskitiheyssuhteet (HR) nykyisillä klii-nisillä (5, 15 ja 30 h−1) ja optimoiduilla (3, 9 ja 29 h−1) AHI:n raja-arvoilla määritellyissä uniapnean vaikeusasteluokissa.
Nykyiset raja-arvot Optimoidut raja-arvot (5, 15, 30 h−1) (3, 9, 29 h−1) HR 95% CI p-arvo HR 95% CI p-arvo Lievä uniapnea 1,09 0,82–1,46 0,554 1,45 1,04–2,03 0,027 Keskivaikea uniapnea 1,62 1,17–2,23 0,003 1,61 1,16–2,24 0,005 Vaikea uniapnea 1,50 1,07–2,10 0,018 1,83 1,26–2,66 0,002 Ikä (riski/vuosi) 1,09 1,08–1,10 <0,001 1,09 1,08–1,10 <0,001 BMI (riski/kgm−2) 1,03 1,02–1,05 <0,001 1,03 1,02–1,05 <0,001 Tupakoitsija 2,39 1,83–3,11 <0,001 2,38 1,82–3,09 <0,001 Entinen tupakoitsija 1,13 0,86–1,48 0,37 1,13 0,86–1,49 0,364
Miessukupuoli 1,51 1,12–2,02 0,006 1,48 1,10–1,98 0,010
Riskitiheyssuhteet määritettiin Coxin suhteellisten riskitiheyksien mallilla, jota mukautettiin iällä, painoindeksillä (BMI), tupakoinnilla ja sukupuolella. 95% CI viittaa 95%:n luottamusväliin.
Luku 7 Pohdinta
Tässä tutkielmassa simuloitiin yhteensä 79079 obstruktiivisen uniapnean vaikeusas-teluokittelussa (ei uniapneaa, lievä, keskivaikea ja vaikea uniapnea) käytettyä raja-arvoyhdistelmää ja estimoitiin jokaisen yhdistelmän kykyä erotella aineistosta (n = 1783) ne potilaat, joilla on kohonnut ennenaikaisen kuoleman riski. Tulokset osoitta-vat, että nykyiset kliinisessä käytössä olevat AHI:n raja-arvot 5, 15 ja 30 h−1 eivät ole optimaaliset. AHI:n raja-arvoilla 3, 9 ja 29 h−1 saavutettiin tässä tutkimusaineis-tossa nykyisiä raja-arvoja huomattavasti parempi uniapnean vaikeusasteen arviointi.
Käyttämällä tätä raja-arvoyhdistelmää potilaiden erottelu neljään vaikeusasteluok-kaan parani huomattavasti, sillä kyseisellä raja-arvoyhdistelmällä luokitellun uniap-nean vaikeusasteen kasvaessa myös ennenaikaisen kuoleman riski kasvaa lineaarisesti.
Tulosten nojalla uniapneaa sairastamattoman ja lievän uniapnealuokan erottelevaa raja-arvoa tulisi laskea. Kaikissa vaikeusasteluokissa riskitiheyssuhteiden arvot kas-voivat huomattavasti kyseistä raja-arvoa laskettaessa. Tästä voidaan päätellä, että myös potilaat, joiden AHI:n arvo on välillä 3 ja 5 h−1, kärsivät kohonneesta ennen-aikaisen kuoleman riskistä. AHI:n raja-arvon 3 h−1 käyttäminen arvon 5 h−1 sijasta teki vertailuryhmästä kokonaisuudessaan terveemmän (pienempi ennenaikaisen kuo-leman riski), kun taas potilaita, joilla oli kohonnut ennenaikaisen kuokuo-leman riski luokiteltiin lievän uniapnean vaikeusasteluokkaan. Tämä laski ennenaikaisen kuole-man kokonaisriskiä vertailuryhmässä, mikä puolestaan nostaa kokonaisriskiä kaikissa muissa vaikeusasteluokissa. Kaikkia uniapnean vaikeusasteluokkia verrataan kaikil-la raja-arvoyhdistelmillä vastaavaan vertailuryhmään, joten luokkien
riskitiheyssuh-teiden arvot nousevat aina luokan oman kokonaisriskin kasvaessa tai vertailuryhmän kokonaisriskin vähentyessä. Näin ollen alimman raja-arvon laskeminen paransi kohon-neen ja pienen ennenaikaisen kuoleman riskin potilaiden erottelua. Pienennettäessä kyseistä raja-arvoa alle arvon 3 h−1 lievän uniapnealuokan riskitiheyssuhde pieneni, mutta huomattavaa muutosta keskivaikean tai vaikean uniapnealuokan riskitiheys-suhteissa ei havaittu. Näin ollen liian alhaisella raja-arvolla potilaita, joilla oli pieni ennenaikaisen kuoleman riski, luokiteltiin sairastavan uniapneaa. Täten tässä tutki-musaineistossa optimaalinen lievää uniapneaa sairastavien ja sairastamattomien po-tilaiden erottelu saavutettiin AHI:n raja-arvolla 3 h−1. Alimman raja-arvon laskemi-sen lisäksi, myös lievän ja keskivaikean vaikeusasteluokan erottelevaa raja-arvoa tulisi laskea. Tällöin saavutettaisiin mahdollisimman lineaarinen kasvu riskitiheyssuhteissa uniapnean vaikeusasteen kasvaessa, mikä parantaisi potilaiden vaikeusasteluokittelua.
Raja-arvojen simuloinneissa huomattiin, että riskitiheyssuhteet käyttäytyivät hyvin epästabiilisti AHI:n raja-arvoja muutettaessa, vaikka tutkimuksessa käytettiin suur-ta seuransuur-ta-aineistoa. Riskitiheyssuhteet olivat hyvin riippuvaisia simuloiduissuur-ta raja-arvoista, ja saattoivat muuttua huomattavasti myös pienellä raja-arvon muutoksella.
Tämä epästabiilisuus saattaa kuvastaa sitä, ettei apneoiden ja hypopneoiden luku-määrää kuvaava parametri (AHI) välttämättä ole ainoa tekijä, joka luku-määrää uniapnean vakavuuden. Aiemmissa tutkimuksissa on osoitettu, että potilailla, joilla on saman-kaltainen AHI, yksittäisten apneoiden ja hypopneoiden vakavuudet voivat olla hyvin erilaiset ja täten myös uniapnean fenotyyppi voi olla täysin erilainen [10, 126]. AHI kuvaa ainoastaan apneoiden ja hypopneoiden keskimääräistä esiintymistiheyttä tun-nissa, eikä ota huomioon näiden yön aikaista esiintymistiheyden vaihtelua, kestoa eikä hengityskatkosten aiheuttamia fysiologisia vaikutuksia. Tutkielman tulosten nojalla uniapnean vaikeusasteen arviointi ainoastaan AHI:n perusteella ei välttämättä kuvaa täysin taudin todellista vakavuutta, eikä täten välttämättä ole paras lähestymistapa vaikeusasteen arviointiin. Uniapnea on hyvin heterogeeninen tauti, eikä sen vaikeusas-teen arviointi onnistu ainoastaan yksinkertaisella hengityskatkosten lukumäärää ku-vaavalla parametrilla. Parempi lopputulos vaikeusasteen arvioinnissa voitaisiin saa-vuttaa ottamalla huomioon myös yksittäisen potilaan riskitekijöitä, liitännäissairauk-sia sekä taudin ominaispiirteitä. Potilaskohtainen riskipohjainen taudin vakavuuden
arviointi voisi mahdollistaa kohonneesta vakavien terveyshaittojen riskistä kärsivien potilaiden tunnistamisen sekä hoidon kohdistamisen eniten siitä hyötyville potilaille.
Tällä tutkielmalla on myös tiettyjä rajoituksia ja puutteita. Tutkimusaineistona käy-tetyt kannettavalla laitteella suoritetut yöpolygrafiarekisteröinnit eivät sisältäneet EEG-rekisteröintiä, jonka seurauksena tarkan uniajan määrittäminen oli mahdoton-ta. Tästä syystä uniaikaa arvioitiin muiden signaalien perusteella. Lisäksi hypopneoi-ta, joihin liittyi happikyllästeisyyslaskun sijaan ainoastaan unesta havahtuminen, ei voitu määrittää. Nykyisten AASM:n suositusten mukaan hypopneiden tunnistaminen tulisi tehdä nenäpaineanturin signaalin perusteella [18]. Kannettavalla laitteella suo-ritetut yöpolygrafiarekisteröinnit eivät kuitenkaan sisältäneet nenäpaineanturia, vaan termistorisignaalia käytettiin hypopneiden tunnistamiseen. Kaikki yöpolygrafiarekis-teröinnit on lisäksi analysoitu käyttäen hypopnean määritelmänä vähintään 4%:n laskua (AASM 2007 määritelmä 4A [18]) happikyllästeisyydessä sen sijaan, että oli-si käytetty AASM:n vuonna 2012 asettamaa 3%:n laskua [15]. EEG-rekisteröinnin sisältämä unipolygrafiarekisteröinti mahdollistaisi tarkan uniajan määrityksen, sekä hypopneoihin liittyvien unesta havahtumisien tunnistamisen. Näin ollen unipolygra-fiassa tunnistettujen hypopneoiden määrä todennäköisesti lisääntyisi, jonka seurauk-sena AHI:n arvo kasvaisi. Onkin osoitettu, että unipolygrafiassa määritetty AHI on keskimäärin 30% suurempi kuin yöpolygrafian avulla määritetty [127]. Lisäksi on osoi-tettu, että 3%:n happikyllästeisyyslaskun kriteerin käyttäminen hypopneoiden mää-rittämisessä lisää tunnistettujen hypopneoiden määrää huomattavasti ja kasvattaa täten myös AHI:n arvoa [16]. Näin ollen voidaan olettaa, että näille unipolygrafias-ta ja/unipolygrafias-tai AASM:n 2012 ohjeen mukaisesti määritetyille AHI:n arvoille optimaaliset raja-arvot olisivat suurempia kuin tässä tutkielmassa esitetyt 3, 9 ja 29 h−1. Onkin ehdotettu, että diagnostisten AHI:n raja-arvojen tulisi olla erilaiset riippuen käyte-tystä hypopnean määritelmästä ja rekisteröintitekniikasta [19]. Näin ollen tässä tut-kielmassa ehdotetut raja-arvot pätevät sellaisenaan ainoastaan käytettyä tutkimusai-neistoa vastaavilla diagnostisilla menetelmillä ja määritelmillä tutkittuihin potilaisiin.
Vaaditaan lisää vastaavanlaisella raja-arvojen simulaatiopohjaisella lähestymistaval-la tehtyjä tutkimuksia optimaalisten raja-arvojen määrittämiseen eri diagnostisillähestymistaval-la menetelmillä tai määritelmillä tutkittujen potilaiden vaikeusasteluokitteluun.
Luku 8
Johtopäätökset
Tässä tutkielmassa simuloitiin obstruktiivisen uniapnean vaikeusasteluokitteluun käy-tettyjä AHI:n raja-arvoja ja tutkittiin vaikeusasteluokittelun vaikutusta kullekin luo-kalle määritettyyn ennenaikaisen kuoleman riskitiheyssuhteeseen. Raja-arvot opti-moitiin siten, että vaikeusasteluokittelu vastaisi mahdollisimman hyvin ennenaikai-sen kuoleman riskin perusteella arvioitua uniapnean vakavuutta.
Tulosten perusteella nykyisten 5, 15 ja 30 h−1 raja-arvojen pohjalta tehty vaikeus-asteluokittelu kärsii monista puutteista, eikä anna tarkkaa kuvaa taudin todellisesta vakavuudesta. Nämä raja-arvot tulisi joko optimoida kaikille eri hypopneoiden ana-lysointikriteereille ja diagnostiikassa käytetyille rekisteröintitekniikoille, tai AHI:in pohjautuvaa vaikeusasteen arviointia tulisi täydentää perusteellisemmalla arvioinnil-la potiarvioinnil-laskohtaisista riskitekijöistä.
Kirjallisuutta
[1] C. V. Senaratna, J. L. Perret, C. Lodge, A. Lowe, B. E. Campbell, M. C.
Matheson, G. S. Hamilton, ja S. C. Dharmage, Prevalence of obstructive sleep apnea in the general population: A systematic review Sleep Medicine Reviews 34, 70–81 2017.
[2] J. Durán, S. Esnaola, R. Rubio, ja A. Iztueta, Obstructive sleep apnea-hypopnea and related clinical features in a population-based sample of subjects aged 30 to 70 yrAmerican Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 163, 685 2001.
[3] AASM, Sleep-related breathing disorders in adults: Recommendations for syndrome definition and measurement techniques in clinical researchSleep1999.
[4] J. M. Marin, S. J. Carrizo, E. Vicente, ja A. G. Agusti, Long-term cardio-vascular outcomes in men with obstructive sleep apnoea-hypopnoea with or without treatment with continuous positive airway pressure: an observational studyLancet 365, 1046–1053 2005.
[5] V. K. Somers, D. P. White, R. Amin, W. T. Abraham, F. Costa, A. Culebras, S. Daniels, J. S. Floras, C. E. Hunt, L. J. Olson, T. G. Pickering, R. Russell, M. Woo, ja T. Young, Sleep apnea and cardiovascular disease: an american heart association/american college of cardiology foundation scientific statement from the american heart association council for high blood pressure research profes-sional education committee, council on clinical cardiology, stroke council, and council on cardiovascular nursingJournal of the American College of Cardiology 52, 686 2008.
[6] T. Young, P. E. Peppard, ja D. J. Gottlieb, Epidemiology of obstructive sleep apnea: A population health perspective American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 165, 1217–1239 2002.
[7] N. M. Punjabi, B. S. Caffo, J. L. Goodwin, D. J. Gottlieb, A. B. Newman, G. T.
O’Connor, D. M. Rapoport, S. Redline, H. E. Resnick, J. A. Robbins, E. Shahar, M. L. Unruh, ja J. M. Samet, Sleep-disordered breathing and mortality: a prospective cohort study PLoS medicine 6, e1000132 2009.
[8] T. Young, L. Finn, P. E. Peppard, M. Szklo-Coxe, D. Austin, F. J. Nieto, R. Stubbs, ja K. M. Hla, Sleep disordered breathing and mortality: eighteen-year follow-up of the Wisconsin sleep cohortSleep 31, 1071 2008.
[9] S. P. Patil, H. Schneider, A. R. Schwartz, ja P. L. Smith, Adult obstructive sleep apnea: pathophysiology and diagnosis Chest 132,325 2007.
[10] A. Kulkas, P. Tiihonen, P. Julkunen, E. Mervaala, ja J. Töyräs, Novel parame-ters indicate significant differences in severity of obstructive sleep apnea with patients having similar apnea-hypopnea indexMedical & Biological Engineering
& Computing 51,697–708 2013.
[11] A. Otero, P. Felix, J. Presedo, ja C. Zamarron, An evaluation of indexes as support tools in the diagnosis of sleep apneaAnnals of Biomedical Engineering 40, 1825–1834 2012.
[12] N. M. Punjabi, Counterpoint: Is the apnea-hypopnea index the best way to quantify the severity of sleep-disordered breathing? NoChest149, 16–19 2016.
[13] E. Shahar, Apnea-hypopnea index: time to wake upNature and science of sleep 6,51–56 2014.
[14] T. Penzel, C. Schöbel, ja I. Fietze, Revise respiratory event criteria or revise severity thresholds for sleep apnea definition?Journal of Clinical Sleep Medicine 11, 1357–1359 2015.
[15] R. B. Berry, R. Budhiraja, D. J. Gottlieb, D. Gozal, C. Iber, V. K. Kapur, C. L. Marcus, R. Mehra, S. Parthasarathy, S. F. Quan, S. Redline, K. P. Strohl,
S. L. D. Ward, ja M. M. Tangredi, Rules for scoring respiratory events in sleep:
Update of the 2007 AASM manual for the scoring of sleep and associated events Journal of Clinical Sleep Medicine 2012.
[16] B. Duce, J. Milosavljevic, ja C. Hukins, The 2012 AASM respiratory event criteria increase the incidence of hypopneas in an adult sleep center population Journal of Clinical Sleep Medicine 11, 1425–1431 2015.
[17] S. Myllymaa, K. Myllymaa, S. Kupari, A. Kulkas, T. Leppänen, P. Tiihonen, E. Mervaala, J. Seppä, H. Tuomilehto, ja J. Töyräs, Effect of different oxygen desaturation threshold levels on hypopnea scoring and classification of severity of sleep apnea Sleep and Breathing19, 947–954 2015.
[18] C. Iber, S. Ancoli-Israel, A. Chesson, ja S. F. Quan, The AASM Manual for the Scoring of Sleep and Associated Events: Rules, Terminology, and Technical Specifications, 1st ed. Westchester, IL: American Academy of Sleep Medicine, 2007.
[19] D. M. Rapoport, Point: Is the apnea-hypopnea index the best way to quantify the severity of sleep-disordered breathing? Yes Chest149, 14–16 2016.
[20] T. Salmi, O. Polo, ja P. E. Brander, Unenaikaisten hengityshäiriöiden tutki-minen, kirjassa A. Sovijärvi, E. Länsimies, S. Savolainen, V. Turjanmaa, ja E.
Vanninen,Kliininen fysiologia ja isotooppilääketiede, Duodecim, Helsinki, 2003.
[21] A. S. Jordan, D. G. McSharry, ja A. Malhotra, Adult obstructive sleep apnoea Lancet 383,736–747 2014.
[22] A. BaHammam, A. Obeidat, K. Barataman, S. Bahammam, A. Olaish, ja M. Sharif, A comparison between the AASM 2012 and 2007 definitions for detecting hypopneaSleep and Breathing 18, 767–773 2014.
[23] T. Young, P. E. Peppard, ja S. Taheri, Excess weight and sleep-disordered breathing Journal of Applied Physiology 99,1592–1599 2005.
[24] P. E. Peppard, T. Young, M. Palta, J. Dempsey, ja J. Skatrud, Longitudinal study of moderate weight change and sleep-disordered breathingJournal of the American Medical Association284, 3015–3021 2000.
[25] World Health Organization, Obesity: preventing and managing the global epi-demic World Health Organization, 2000.
[26] P. Zaninotto, J. Head, E. Stamatakis, H. Wardle, ja J. Mindell, Trends in obesity among adults in England from 1993 to 2004 by age and social class and projections of prevalence to 2012 Journal of Epidemiology and Community Health 63, 140–146 2009.
[27] T. Young, M. Palta, J. Dempsey, J. Skatrud, S. Weber, ja S. Badr, The occur-rence of sleep-disordered breathing among middle-aged adultsThe New England Journal of Medicine 328,1230–1235 1993.
[28] S. Tufik, R. Santos-Silva, J. A. Taddei, ja L. R. A. Bittencourt, Obstructive sleep apnea syndrome in the Sao Paulo epidemiologic sleep studySleep Medicine 11, 441–446 2010.
[29] E. V. Reddy, T. Kadhiravan, H. K. Mishra, V. Sreenivas, K. K. Handa, S. Sinha, ja S. K. Sharma, Prevalence and risk factors of obstructive sleep apnea among middle-aged urban Indians: a community-based study Sleep Medicine10, 913–
918 2009.
[30] R. C. Heinzer, M. L. Stanchina, A. Malhotra, R. B. Fogel, S. R. Patel, A. S.
Jordan, K. Schory, ja D. P. White, Lung volume and continuous positive airway pressure requirements in obstructive sleep apnea American Journal of Respira-tory and Critical Care Medicine 172, 114–117 2005.
[31] Hengitysliitto (viitattu 17.8.2018) https://www.hengitysliitto.fi/fi/
hengityssairaudet/uniapnea, 2018.
[32] E. O. Bixler, A. N. Vgontzas, H. M. Lin, T. T. Have, J. Rein, A. Vela-Bueno, ja A. Kales, Prevalence of sleep-disordered breathing in women: effects of gen-der American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine163, 608–613 2001.
[33] T. Young, L. Finn, D. Austin, ja A. Peterson, Menopausal status and sleep-disordered breathing in the Wisconsin Sleep Cohort Study American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 167, 1181–1185 2003.
[34] T. Young, L. Evans, L. Finn, ja M. Palta, Estimation of the clinically diagnosed proportion of sleep apnea syndrome in middle-aged men and women Sleep20, 705–706 1997.
[35] T. Gislason, B. Benediktsdóttir, J. K. Björnsson, G. Kjartansson, M. Kjeld, ja H. Kristbjarnarson, Snoring, hypertension, and the sleep apnea syndrome. an epidemiologic survey of middle-aged women Chest103, 1147 1993.
[36] F. J. Nieto, T. B. Young, B. K. Lind, E. Shahar, J. M. Samet, S. Redline, R. B. D’Agostino, A. B. Newman, M. D. Lebowitz, ja T. G. Pickering, As-sociation of sleep-disordered breathing, sleep apnea, and hypertension in a lar-ge community-based study. Sleep Heart Health Study Journal of the American Medical Association 283, 1829 2000.
[37] D. J. Gottlieb, S. Redline, F. J. Nieto, C. M. Baldwin, A. B. Newman, H. E.
Resnick, ja N. M. Punjabi, Association of usual sleep duration with hyperten-sion: the Sleep Heart Health Study Sleep29, 1009–1014 2006.
[38] T. D. Bradley ja J. S. Floras, Obstructive sleep apnoea and its cardiovascular
[38] T. D. Bradley ja J. S. Floras, Obstructive sleep apnoea and its cardiovascular