Rasvasolut ovat aineenvaihdunnallisesti aktiivisia soluja, jotka tarvitsevat suuria määriä ATP:ta glukoosi- ja rasva-aineenvaihdunnan säätelyyn (Keuper ym. 2014). Tästä syystä rasvasolun normaaliin toimintaan vaaditaan hyvin aktiivisia mitokondrioita. Mitokondriat säätelevät rasvasoluissa insuliiniherkkyyttä, lipiditasapainoa, hapenottokykyä, lämmöntuotantoa,
rasvasolujen erilaistumista ja valkoisen rasvakudoksen muuntumista beigeksi. Mitokondrioiden toiminnan häiriintyminen puolestaan aiheuttaa myös aineenvaihdunnan häiriintymistä, kuten insuliiniresistenssiä, tyypin 2 diabetesta ja lihavuutta.
Rasvattoman kudoksen, kuten luustolihasten, mitokondrioilla on tärkeä rooli energiatasapainon säätelyssä (Johannsen ja Ravussin 2009, Lee ym. 2019). Nykyään tiedetään, että myös
rasvasolujen mitokondrioilla saattaa olla merkittävä rooli koko kehon energiatasapainon, insuliiniherkkyyden ja glukoosiaineenvaihdunnan säätelyssä sekä rasvakudoksen ja
lihaskudoksen välisessä vuoropuhelussa (Keuper ym. 2014, Lee, ym. 2019, Vernochet ym. 2014).
Tutkimuksissa on myös saatu viitteitä siitä, että rasvasolujen mitokondriota tarvitaan insuliinin soluviestinnän kautta tapahtuvaan glukoosin käytön säätelyyn (Gao ym. 2010, Keuper ym. 2014, Ryu ym. 2013, Sutherland ym. 2008, Wang ym. 2013).
Valkoisessa rasvakudoksessa irtikytkijäproteiini UCP1:n ilmentyminen on matala, ja
mitokondrioita on vähemmän kuin rasvattomassa kudoksessa tai ruskeassa rasvakudoksessa (Kraunsøe ym. 2010). Beigessä rasvakudoksessa puolestaan on ruskean rasvakudoksen tapaan runsaasti UCP1 ilmentäviä mitokondrioita, joiden avulla brite-rasvasolut tuottavat lämpöä tietyissä olosuhteissa, kuten kylmäaltistuksessa, ja kuluttavat siten valkoista rasvakudosta enemmän energiaa. Vatsaontelon sisäinen rasvakudos on bioenergisesti aktiivisempi ja herkempi mitokondrioiden substraattien tarjonnalle kuin ihonalainen rasvakudos. Lisäksi vatsaontelon sisäisessä rasvakudoksessa oksidatiivisen fosforylaation (aineenvaihdunnallinen reitti, jossa elektroninsiirtoketjun avulla muodostuu ATP:ta) suhteellinen aktiivisuus on
huomattavasti suurempi verrattuna ihonalaiseen rasvakudokseen. Vatsaontelon sisäisessä rasvakudoksessa on myös ihonalaiseen rasvakudokseen verrattuna kaksinkertaisesti enemmän mitokondrioita milligrammaa kudosta kohden.
2.5.1 Mitokondrioiden toiminnan häiriintyminen
Rasvasoluissa mitokondrioiden toiminnan häiriintymisellä on vahva korrelaatio aineenvaihdunnallisiin sairauksiin, kuten lihavuuteen, insuliiniresistenssiin ja tyypin 2 diabetekseen (Keuper ym. 2014, Wada ja Nakatsuka 2016). Pitoisuuksista ja olosuhteista riippuen ROS:lla voi olla rasvasoluissa hyödyllisiä tai haitallisia vaikutuksia (Keuper ym. 2014).
Kohtuullisilla pitoisuuksilla ROS:lla on tärkeä rooli insuliinin soluviestinnässä (Wang ym. 2010), ruskean ja beigen rasvakudoksen lämmöntuotannossa (Chouchani ym. 2017) sekä mahdollisesti insuliiniherkkyyttä tehostava vaikutus (Loh ym. 2009). Sen sijaan mitokondrioiden korkeat ROS-pitoisuudet voivat olla osallisena insuliiniresistenssin kehittymiseen ja eri aineenvaihdunnallisiin sairauksiin, kuten tyypin 2 diabetekseen (Keuper ym. 2014). Liiallinen intrasellulaarinen ROS-pitoisuus häiritsee rasvasolun toimintaa, johtaen heikentyneeseen glukoosinsietoon ja insuliiniresistenssiin (Wang ym. 2013). Se myös häiritsee rasvasolujen mitokondrioiden
toimintaa, jolloin myös rasvasolujen lämmöntuotanto ja adipogeneesi häiriintyvät (Chouchani ym. 2017).
Mitokondrioiden rakenteellinen uusiutuminen niiden välisen dynamiikan, esim. fuusion ja jakaantumisen, kautta on tärkeää mitokondrioiden normaalin toiminnan (Wai ja Langer 2016, Westermann 2010) ja terveen mitokondrioiden populaation säilyttämisen kannalta (Keuper ym.
2014). Mitokondrioiden fuusio tehostaa ATP:n tuotantoa ja jakaantuminen mm. vähentää ROS:n tuotantoa. Mitokondrioiden uusiutuminen on dynaamista ja reagoi herkästi
aineenvaihdunnallisille signaaleille. Tasapaino fuusion ja jakaantumisen välillä voi kallistua jompaankumpaan suuntaan riippuen aineenvaihdunnallisissa tarpeissa ja ravintoaineiden saatavuudessa tapahtuvista muutoksista (Liesa ja Shirihai 2013). Mitokondrioiden uusiutumisen häiriintyminen on yhteydessä aineenvaihdunnallisten sairauksien, kuten lihavuuden ja tyypin 2 diabeteksen kehittymiseen (Wada ja Nakatsuka 2016). Tämä johtuu mitokondrioiden normaalin toiminnan häiriintymisestä, joka aiheuttaa mm. liiallista ROS:n tuotantoa ja ATP:n tuotannon heikentymistä (Bhatti ym. 2017, Blake ja Trounce 2014,).
Mitokondrioiden biogeneesillä, eli uudismuodostuksella, ja mitokondrioiden hajoamisella säädellään solun mitokondrioiden määrää sekä poistetaan toimintahäiriöisiä mitokondrioita
(Keuper ym. 2014). Esim. oksidatiivinen stressi voi vahingoittaa mitokondrioita ja adipogeneesin seurauksena niiden määrä voi kerääntyä liialliseksi (Ashrafi ja Schwarz 2013). Mitokondrioiden hajoaminen tapahtuu autofagosytoosin, eli vahingoittuneiden tai turhien soluelimien
kierrättämisen tai poistamisen, avulla (Kim ym. 2007). Aineenvaihdunnallisissa häiriöissä, esim.
insuliiniresistenssissä, tulehduksessa tai oksidatiivisessa stressissä, lisääntynyt autofagosytoosi on normaali vastareaktio, jonka avulla poistetaan vahingoittuneita mitokondrioita (Keuper ym.
2014). Kliinisissä tutkimuksissa on havaittu, että lihavuudessa ja diabeteksessa autofagosytoosi lisääntyy rasvakudoksessa (Kovsan ym. 2011). Lihavilla tutkittavilla havaitaan myös suurempaa toimintahäiriöisten mitokondrioiden kertymistä kuin hoikilla tutkittavilla (Chattopadhyay ym.
2015, Kraunsøe ym. 2010). Ilmiö voi mahdollisesti viitata siihen, että ylimääräinen rasvakudos tai lihavuus aiheuttaa mitokondrioiden autofagosytoosia.
2.5.2 Lihavuus ja mitokondrioiden toiminta
Rasvakudoksen mitokondrioiden määrä on pienempi kuin luustolihaksissa, jonka vuoksi rasvakudoksen oksidatiivisen mittausten toteuttaminen on haastavampaa ja tutkimustietoa rasvasolujen mitokondrioiden oksidatiivisesta fosforylaatiosta on kertynyt vähemmän (Kraunsøe ym. 2010). On kuitenkin yhä enemmän viitteitä siitä, että ylimääräisen rasvakudoksen
kertyminen aiheuttaa muutoksia rasvakudoksen mitokondrioiden toiminnassa. BMI korreloi negatiivisesti suurista ja pienistä rasvasoluista eristettyjen mitokondrioiden maksimaalisen oksidatiivisen fosforylaation kanssa (Yin ym. 2014). Yin ym. (2014) havaitsivat, että lihavien tutkittavien rasvakudoksen hapenkulutus ja sitraattisyntaasin aktiivisuus olivat pienentyneet verrattuna ei-lihaviin tutkittaviin. Ero ei selittynyt rasvasolujen kokojen erolla. Myös Fischer ym.
(2015) tutkimuksessa BMI:n suuretessa keskivartalon ihonalaisesta rasvakudoksesta eristettyjen mitokondrioiden oksidatiivisen fosforylaation tehokkuus laski.
Lihavuudessa ihonalaisen rasvakudoksen mitokondrioiden biogeneesi, oksidatiivisten aineenvaihdunta reitit ja mitokondrioiden oksidatiivisen fosforylaation proteiinien säätely
vaimentuu (Heinonen ym. 2015). Ilmiö on yhteydessä aineenvaihdunnan häiriöihin, kuten lievään insuliiniresistenssiin ja matala-asteiseen tulehdukseen, jo ennen kliinistä lihavuutta ja siihen liittyvien aineenvaihdunnallisten sairauksien puhkeamista. Lihavuus näyttäisi siis olevan
yhteydessä ihonalaisen rasvakudoksen mitokondrioiden oksidatiivisen aktiivisuuden vaimentumiseen. Mitokondrioihin liittyvät geenit saattavat olla epigeneettisesti säädeltyjä, jolloin lihavuuteen liittyvien sairauksien kehittyminen voitaisiin mahdollisesti pysäyttää tehostamalla mitokondrioiden aktiivisuutta ihonalaisessa rasvakudoksessa.
Uusissa tutkimuksissa valkoisten rasvasolujen mitokondrioiden toiminta on osoitettu myös välttämättömäksi rasvasolujen adiponektiinin tuotannolle (Woo ym. 2019). Adiponektiinin pitoisuudet ovat käänteisesti yhteydessä insuliiniresistenssiin ja lihavuuden asteeseen (Gunawardana 2014). Adiponektiinilla on monia edullisia vaikutuksia elimistön
aineenvaihduntaan, kuten tulehdusta ja ateroskleroosia ehkäisevä vaikutus sekä
insuliiniherkkyyttä tehostava vaikutus (Gunawardana 2014, Harwood 2012). Tämä vuoksi Woo ym. (2019) esittivät uuden hypoteesin, jonka mukaan rasvasolujen mitokondrioiden
toimintähäiriö olisi syynä rasvakudoksen matala-asteiselle tulehtumiselle lihavuudessa.
Vatsaontelon sisäisen rasvakudoksen mitokondrioiden toimintaa on vielä haastavampaa tutkia kuin ihonalaisen rasvakudoksen, koska biopsian ottamiseen vaaditaan leikkaus (Ngo ym. 2019).
Tämän vuoksi vatsaontelon sisäisen rasvakudoksen tutkiminen on luontevaa toteuttaa lihavuusleikkauksen yhteydessä. Painonpudotuksen vaikutusta tutkittaessa näytteiden otto joudutaan vielä toistamaan, jolloin leikkaus joudutaan toteuttamaan toiseen kertaan. Dahlman ym. (2006) tutkimuksessa havaittiin tyypin 2 diabetesta sairastavilla lihavilla naisilla useiden mitokondrioiden elektroninsiirtoketjun geenien ilmentymisen vähenemä erityisesti vatsaontelon sisäisessä rasvakudoksessa. Havainto ilmeni nimenomaan tyypin 2 diabeteksessä, eikä ollut yhteydessä lihavuuteen. Myös ihonalaisessa rasvakudoksessa havaittiin sama ilmiö, mutta huomattavasti lievempänä. Chattopadhyay ym. (2011) tutkimuksessa puolestaan ihonalaisen rasvakudoksen mitokondrioiden oksidatiivisen tehon lasku oli samankaltainen lihavilla sekä lihavilla tyypin 2 diabetesta sairastavilla tutkittavilla. Ero on mahdollisesti yhteydessä
vatsaontelon sisäisen rasvakudoksen ja ihonalaisen rasvakudoksen eroihin (toiminnallinen vs.
transkriptionaalinen) (Boudina ja Graham 2014).
Vaikeassa lihavuudessa (BMI > 50 kg/m2) vatsaontelon sisäisen rasvakudoksen irtikytkijäproteiini UCP1:n ilmentyminen suureni merkitsevästi ja ennusti itsenäisenä tekijänä
perusaineenvaihduntaa (Bettini ym. 2019). Lisäksi mitokondrion kompleksi II:sen aktiivisuus on pienentynyt vatsaontelon sisäisessä rasvakudoksessa ihonalaiseen rasvakudokseen verrattuna lihavuudessa ja diabeteksessa (Ngo ym. 2019). Vatsaontelon sisäisessä rasvakudoksessa
kompleksi II:n OPTM:n (cysteine oxidative posttranslational modifications) määrä oli suurentunut vatsaontelon sisäisessä rasvakudoksessa. Lihavuusleikkauksen avulla pudotettu paino pienensi OPTM:n määrää ja palautti kompleksi II:n aktiivisuuden vain vatsaontelon sisäisessä
rasvakudoksessa vaikeassa lihavuudessa. Mitokondrion kompleksi II on mahdollisesti uudenlainen ja vielä tuntematon vatsaontelon sisäiseen rasvakudokseen liittyvän
insuliiniresistenssin säätelijä. Koska kompleksi II:n aktiivisuus parani painonpudotuksen myötä, se saattaa olla osallisena lihavuusleikkaukseen liittettyihin positiivisiin aineenvaihdunnan muutoksiin.
Ei-farmakologisista tai -geneettisistä keinoista liikunta ja energiansaannin rajoitus (ilman vajaaravitsemusta) vaikuttavat lupaavilta keinoilta aineenvaihdunnallisten sairauksien ennaltaehkäisyyn (Keuper ym. 2014, Omodei ja Fontana 2011). Liikunta ja energiansaannin rajoitus lisäävät mitokondrioiden määrää ja siten parantavat aineenvaihduntaa koko kehossa.
Liikunta parantaa insuliiniherkkyyttä diabeteksessa tehostamalla luustolihasten mitokontrioiden biogeneesiä, hengitysketjua ja määrää (Toledo ym. 2007). Myös energiansaannin rajoitus
näyttäisi lisäävän mitokondrioiden biogeneesiä, hapen käyttöä ja ATP:n tuotantoa (Civitarese ym.
2007). Hiirillä energiansaannin rajoituksen on osoitettu hillitsevän hyperglykemiaa luustolihasten tehostuneen glukoosin soluun oton kautta (Wang ym. 2016).