Maatila-altistuksen aikaansaamat immuunivasteet

Ennen syntymää tai varhaisessa lapsuudessa tapahtuvan maatila-altistuksen aikaansaaman suo-javaikutuksen tarkkoja immunologisia mekanismeja ei vielä tunneta tarkasti (Schaub et al.

2009). Kuitenkin maatilaympäristölle tyypillisen laajan mikrobialtistuksen aikaansaaman im-muunivasteen tiedetään suojaavan allergisten sairauksien ja astman kehittymiseltä. Suojavai-kutuksen syntymiseen osallistuu yhteistyössä sekä synnynnäinen että hankittu immuniteetti.

Tutkimusta synnynnäisen immuniteetin roolista maatila-altistuksen suojavaikutuksen syntymi-sessä vauhditti hypoteesi siitä, että synnynnäinen immuniteetti toimii korkean mikrobialtistuk-sen aikaansaaman signaalin välittäjänä hankitulle immuunijärjestelmälle. (Von Mutius ja Ver-celli 2010.) Tätä teoriaa tukee tutkimus, jossa saatiin selville, että maatiloilla kasvaneiden lasten perifeeriset verisolut ilmensivät enemmän CD14- ja TLR2-reseptoreita kuin muualla kasvanei-den lasten perifeeriset verisolut (Lauener et al. 2002). Lisää näyttöä saatiin tutkimuksesta, jossa tutkittiin äidin raskaudenaikaista maatila-altistusta ja sen vaikutusta lapsen allergioiden kehit-tymiseen. Tutkimuksessa huomattiin, että myöhemmin näillä lapsilla verisolut ilmensivät enemmän CD14- ja TLR2-reseptoreita kuin vertailuryhmän (ilman maatila-altistusta) lapsilla.

Lisäksi huomattiin, että myös TLR4-reseptoreiden määrä oli noussut vertailuryhmään nähden.

Samassa tutkimuksessa löydettiin myös annos-vaste-suhde eläinlajien määrän, joille äiti ras-kaudenaikanaan oli altistunut ja TLR2, TLR4 sekä CD14 mRNA reseptoreiden runsauden kou-luikäisten lasten perifeerisissä verisoluissa välillä. (Ege et al. 2006.) Vastasyntyneillä mitatut alhaiset interferoni-γ-tasot (IFNγ) ovat yhdistetty kohonneelle riskille sairastua allergisiin sai-rauksiin myöhemmässä elämässä. Ensimmäisen elinvuoden aikana mitatut alhaiset IFNγ-tasot ennustavatkin vahvasti hengitystieahtaumien kohonnutta riskiä myöhemmässä lapsuudessa. Äi-din raskaudenaikainen maatila-altistus nostaa lapsen IFNγ-tasoja, joka osaltaan vähentää lap-sella riskiä sairastua allergisiin sairauksiin myöhemmässä elämässä. (Vuillermin et al. 2009, Stern et al. 2007, Wright 2004.) Maanviljelijöiden lasten verisoluja tutkimalla on saatu lisäksi selville, että kyseisten lasten T-auttajasolut ovat yleisesti anergisempia (reagoimattomia) kuin vertailuryhmän (vanhemmat eivät olleet eläneet maatilalla) lasten T-auttajasolut. Tämä saattaa johtua aktivoituneen synnynnäisen immuniteetin erittämistä regulatorisista sytokiineista. (Frei et al. 2014.) Myös maatilaympäristöllä on vaikutusta immuunivasteen kehittymiseen: tutkimuk-sessa (Stein et al. 2016) huomattiin, että perinteisellä maatilalla (tutkimuktutkimuk-sessa amish-maatila) synnynnäisen immuniteetin aktivoituminen on voimakkaampaa kuin nykyaikaisia maanviljely-tekniikoita käyttävillä maatiloilla. Nämä tutkimukset yhdessä viittaavat siihen, että ennen syn-tymää tai/ja ensimmäisten elinvuosien aikana tapahtuva altistuminen perinteisillä maatiloilla tyypillisesti esiintyvälle laajalle mikrobialtistukselle johtaa synnynnäisen immuniteetin aktivoi-tumiseen reseptorisääntelyn kautta (Stein et al. 2016, Frei et al. 2014, Von Mutius ja Vercelli 2010).

Maatila-altistuksen immunoregulatoriset vaikutukset eivät rajoitu vain synnynnäiseen immuni-teettiin. Myös hankitulla immuniteetilla on maatila-altistuksen suojavaikutuksen synnyssä kes-keinen rooli. Tutkimuksessa (Stern et al. 2007) arvioitiin niin sanotussa ALEX-tutkimuksessa mukana olleiden kouluikäisten lasten IgG ja IgE vasteita yleisimpiin hengitettäviin allergeenei-hin (ruoho, kissan karvat ja pölypunkit). Tutkimuksessa altistuminen kissoille ja ruoholle ei vaikuttanut IgG2 ja IgG3 vasta-aine isotyyppien esiintyvyyteen, mutta esti tehokkaasti IgG1, IgG4 ja IgGE vasta-aineiden (auttaja-T-solutyyppi 2 painoitteinen immuunivaste) tuotannon.

Pölypunkkialtistuksessa puolestaan IgE vasta-aineiden osuus oli maatiloilla kasvaneilla lapsilla hieman, mutta kuitenkin merkitsevästi noussut verrattuna vertailuryhmän altistumiseen kis-soille ja ruoholle. (Stern et al. 2007.) Tutkimuksessa havaittujen immuunivasteiden tarkkoja immunologisia mekanismeja ei tunneta tarkasti, mutta tuloksista voidaan vahvistaa päätelmän siitä, että maatila-altistuksen aikaansaama suojavaikutus on spesifinen tietyille allergeeneille.

Immunoglobuliinilöydökset puolestaan osoittavat, että eri allergeenit synnyttävät erilaisia im-muunivastesignaaleja. Nämä signaalit taas ovat vuorovaikutuksessa kukin omalla tavallaan maatilaympäristössä suojavaikutusta synnyttävien yhdisteiden kanssa muodostaen monimut-kaisen immuunivasteiden verkoston. (Von Mutius ja Vercelli 2010.)

Kouluikäisillä maatilalla kasvaneilla lapsilla tehtyjen tutkimusten lisäksi immunologisia ana-lyysejä on suoritettu myös vastasyntyneillä lapsilla, jotta voitaisiin arvioida ennen syntymää tapahtuvan maatila-altistuksen merkitystä erityisesti astman kehittymisen kannalta (Von Mu-tius ja Vercelli 2010). Pasture-tutkimuksessa (Pfefferle et al. 2008) tutkittiin vastasyntyneiden napanuoraveren IgE vasta-aineiden pitoisuuksia allergeenialtistuksen jälkeen. Kohonneiden IgE vasta-aineiden pitoisuus napanuoraveressä arvellaan olevan yhteydessä ennen syntymää tapahtuneelle allergeenialtistumiselle. Täyttä tarkkuutta ei kuitenkaan ole pystytty osoittamaan, johtuvatko napanuoraverestä mitatut IgE vasta-ainepitoisuudet raskaudenaikaisesta tilapäisestä äidin verenkierron mukana tapahtuvasta vasta-aineiden siirtymisestä, synnytyksessä tapahtu-vasta tapahtu-vasta-ainekontaminaatiosta vai todellisesta sikiön allergeenialtistumisesta. Tutkimuksen tuloksissa huomattiin, että tietyille allergeeneille spesifiset IgE-vasteet napanuoraveressä olivat korkeampia niillä vastasyntyneillä, joiden äidit eivät olleet altistuneet maatilaeläimille ja eläi-mien rehulle. (Pfefferle et al. 2008.) Huomattavaa oli myös se, että napanuoraveren mononuk-leaaristen solujen erittämä interferoni-γ (IFNγ) ja TNF-sytokiinien (sytokiinien joukko, jotka aiheuttavat solukuolemaa eli apoptoosia) tasot olivat huomattavasti korkeammat vastasynty-neillä, joiden äidit olivat eläneet maatilaympäristössä. Th 2-solujen erittämien sytokiinien IL-5 ja IL-10 ja Th 1-solujen erittämän sytokiinin IL-12 tasoihin vastasyntyneiden napanuoraveressä

maatila-altistus ei vaikuttanut. Äidin raskaudenaikainen altistuminen maatilan eläimille ja pro-sessoimattomasta maidosta valmistetun voin kulutus huomattiin lisäävän vastasyntyneen IFN γ ja TNF tuotantoa. (Pfefferle et al. 2008.) Tulokset viittaavat siihen, että äidin raskaudenaikainen maatila-altistus vaikuttaa vahvasti jälkeläisten sytokiinituotantokapasiteettiin syntymässä (Pfefferle et al. 2010 ja Pfefferle et al. 2008).

Viimeaikaisissa syntymäkohorttien immunologisissa analyyseissä on noussut esiin hypoteesi siitä, että regulatoristen T-solujen aktivoituminen voi liittyä raskaudenaikanaan maatila-altisneiden äitien lapsilla ilmenevän allergiasuojavaikutuksen syntymiseen. Hypoteesia tukevia tu-loksia saatiin äidin maatila-altistuksen ja vastasyntyneiden lasten immuunimekanismeja käsit-televässä tutkimuksessa. (Schaub et al. 2009.) Tutkimuksessa saatiin selville, että maatila-altis-tuneiden (tutkimuksessa erityisesti talli) äitien vastasyntyneiden lasten napanuoraveren CD4+CD25-Treg-solut olivat sekä runsaslukuisampia että tehokkaampia vaimentamaan T-so-lujen lisääntymisen. Huomattavinta oli kuitenkin se, että äidin altistuminen eri maatilaeläinla-jeille nosti regulatoristen T-solujen markkerina toimivan glukokortikoidin aiheuttaman TNF reseptorin (GITR-reseptori) ilmentymistä ja IFNγ:n eritystä napanuoraverisoluissa. (Schaub et al. 2009.) Saman tutkimusryhmän myöhemmin julkaisemassa tutkimuksessa regulatoristen T-solujen lisääntyminen selitti osittain sen, että maatilamaitoa juovilla lapsilla esiintyi vähemmän astmaa (Lluis et. al 2014).

Dendriittisolujen roolia maatilaympäristön aikaansaaman allergia- ja astmasuojavaikutuksen synnyssä ei tiedetä vielä tarkasti. Tutkimuksissa on kuitenkin havaittu dendriittisolujen luku-määriä vertailemalla eroavaisuuksia maatilalla kasvaneiden lasten ja ei-maatilaympäristössä kasvaneiden lasten välillä. Lipopolysakkaridilla (LPS) stimuloiduilla PBMC-soluilla havaittiin prosentuaalisesti vähemmän mDC-soluja, jos lapsi oli kasvanut maatilaympäristössä. Täten maatilaympäristölle tyypillisille allergeeneille altistuminen voi aiheuttaa erilaisia immunomo-dulaarisia vaikutuksia dendriittisolujen määrän muuttuessa. (Kääriö et al. 2015.) Tutkimuksessa (Martikainen et al. 2015) havaittiin samankaltaisia tuloksia: mDC-solujen osuus oli pienempi maatilalla asuvilla lapsilla kuin muualla kasvaneilla lapsilla.

Vaikka edellä käsitellyt tutkimukset eroavat tutkimusasetelmiltaan ja tuloksiltaan, pystytään niistä kuitenkin löytämään myös yhtäläisyyksiä. Altistumisen ajoituksella on erityisen tärkeä rooli maatilaympäristön aikaansaaman suojavaikutuksen syntymisessä: raskaudenaikana ja var-haisessa lapsuudessa tapahtuva maatila-altistus on erityisen tehokas muovaamaan immuunijär-jestelmän toimintaa. Lisäksi äidin raskaudenaikainen kontakti maatilalla kasvatettaviin eläinla-jeihin on positiivisesti yhteydessä regulatoristen T-solujen aktivoitumiseen ja IFNγ tuotantoon

syntymässä sekä synnynnäisen immuniteetin reseptorien ilmentymiseen lapsuudessa. (Von Mutius ja Vercelli 2010.)

Kuva 4. Yksinkertaistettu malli maatila-altistuksen immunobiologisista vaikutuksista. Äidin raskaudenaikainen altistus maatilatöissä erilaisille maatilalla kasvatetuille eläimille yhdistet-tynä prosessoimattoman maidon kulutukselle johtaa immuunijärjestelmän mukautumiseen vah-vaan mikrobiologiseen ja mahdollisesti ksenogeeniseen paineeseen. Tämä yhteisaltistuminen, joka tapahtuu ratkaisevassa vaiheessa immuunivasteiden kehittymisen kannalta, lisää vastasyn-tyneen reglatoristen T-solujen ja interferoni-γ:n (IFNγ) tuotantoa. Tämä parantaa hankitun im-muniteetin immuunivasteita (tiettyjen reseptoreiden lisääntyneen ilmentymisen kautta) ja vai-mentaa Th2-tappaja-T-solutyyppiriippuvaista allergista tulehdusta aikaisessa lapsuudessa. Al-tistuminen eläimille ja prosessoimattomalle maidolle varhaisessa lapsuudessa vahvistaa raskau-denaikaisen altistumisen aiheuttamaa suojavaikutusta. IFNγ suurentunut tuotanto syntymässä vahvistaa immuunivasteita astman kehittymisen riskiä lisääviä virusinfektioita vastaan (Von Mutius ja Vercelli 2010, muokattu).