Hypoxia-inducible Factor-1 in Heart Transplantation

!

# $#$

!#$$

# " #$

!#$ )$ $#$

#'+$(&'*$'(%

(&'*

6 )%&*',

&#''#&& !'(&$!..

&#%) !#"&,'&&#)%.&"'% "((#"#&(#&,.

"*&'(,# '"" '""*&'(,"(& #'%(

'"." "

"

"((,""..

&#%) !#"&,'&&#)%.&"'% "((#"#&(#&,.

"*&'(,# '"" '""*&'(,"(& #'%(

'"." "

*+,

&#''#&&% ""..

(,'&"(&

"*&'(,#)&) )&)." "

"

#"(")# ..

'&"(&#&#("# #,

"*&'(,#)&) )&)." "

')''+(

&#''#&#&/'(.. . &(&"'% "( "'(()(

"*&'(,# &(

&(."

;9:0;860540;5;:0:1%%&2 ;9:0;860540;5;;0812

'"6457

#'&"!

$""%

0

# /(&&".-) ',,,-0!#

%3/121,/.-,201

'%&&*&

+(+ !" &(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((+, +(,"!(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((+, +(- " !"!(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((+, +(." " !"!(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((+- +(/ "!" " !""((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((+- +(0#"!((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((+- +(1#"# "!((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((+/

,(+$#"# "((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((+0 ,(, !"")!!"!) #!# &((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((+1 ,(-"#"&(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((+3 ,(."!((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((,+

,(/ "# !!((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((,, ,(0 "# !!((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((,- ,(1" !!(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((,.

,(2"$"#!# !!(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((,1 ,(3 (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((,2 ,(+*&) $!# !! !((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((,3 ,(++#" "((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((-*

,(+, "((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((-+

-(+" #""%&(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((-- -(,!!,!!(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((-.

-(- &%)#" !(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((-.

-(."$ #" )+(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((-/

-(/ ! ""$"& )+(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((-1 -(0 )+ "" "((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((-2 -(1 )+& "!(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((-2 -(2 )+')"((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((-3 -(3 )+# & !) #!# &((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((.*

-(+* )+"#"&(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((.+

-(++ )+"$#"&((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((., .(+ )+! " !""((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((.- .(, )+ "" !""(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((..

/(+!"((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((./

/(, "((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((.0 /(-" &(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((.0

',% )*&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&.-

', $

$$ ")*&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&..

',%

)*&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&./

!)*&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&.0

'!$%',

)*&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&.1 $'! '#

!$$$)*&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&.1 !$$$!

)*&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&.2

^'(' )*&&&&&&&&&&&&&&&&&&/+

*+* * **&%+&##&. %(,# + &%*)))+& %++/+0+ )

&$%%,$)#*4

)%%2,,$ %%20)!#2)*2#" %*.2 # (( % 2

)%2&*" %%20"%% 2$*+)'$5 )%+ #+*&

()$&#& # ()&% + &% % & &%&)* -)*,* ) ( %+* % )+

) ##&)+*5$)%*(#%+5=;<>)3<>7>84@;;6<;5

)%%20)!#2*"- 2,,$ %%2)*2&%*&%2#6 )++,#2 0"%% 2$*+)'$ 5 + -+ &% & 0(&/ 6 %, # +&)6<%=&%+)&#*+ $$,%&),#+&)0()&()+ *&$0#&$&%&0+

##*,) %,+)!+ &% %$ ) ##&)+*578

)%% 20"%% 2 )*2 !,*&# 2 ,,$ %% 2 # +#& 2 $*+)'$ 5 ) &$0&0+6+)+ 6< % +)(0 % +*

) &$0&0+(&(+&* *%) ##&)+-*,#&(+0 %+)+5 )+,%)%*(#%+5=;<;(3=C7C84<;?B6@@5

8 %* &/1$ *(!* &%

16 % &'& * %16

%* %1'()%* %##

(/#/(&(&%('*&(%+#(*(%)#&*&(

%&) %1731*( '&)'*

0* &'( %

(&% %/() ( ##&(*,)+#&'*/

( &$/&/*

/*&$#&, (+) # %+( % % *&(

/#&)'&( % /*&*&. ##

("&+*

$1))& *$&#+#('**(%

%( * ##

#/1*/'/'()%) * , */

15 /'&. 1 %+ #*&(15 15 $&./%)15

#) %" % ,() */%*(# &)' *#

1 1 %*((&%

%+ #% *( &. )/%*) )$ '(&% * &% %

%*(%* &%#& */&( (*%+%(%)'#%** &%

$/&'%&#*$&* #

$) $ *&&%( #'($ # */*(%) * &%'&() 1 %+#(*&(1

'&)*&% * &% % '&)*' ##(/,%+#

'(&#/#1/(&./#) '&#/$&('&%+#(##

'**(%1(&% * &%('*&(

&% ''#2 %+%

( ($&* )$ '(&% * &% % (* ,&./%)' )

*(&# $+)

1 *(%)&($ %(&-**&(1 *&##1# "('*&(

1 *+$&(%(&) )*&(1

*($ %#&./( &%+#&* /#*(%)()% "%## % 1 *(%)'#%** &%1))& * )$ 1('(+) &% %!+(/

)*(+(*

! !! ! !!#! * ! ! )!*! "## '$ *! "## !#&

"!! " " !! )&

"&!! "!!' #!' *

" '" & ## !!! *!

"##!! )!! )

!! &%*"!*-+*-, ! !"!

! !"$%&+.,! )*-"! !!

!#"! !!! "##"" ! '!"&"

&%)*- " $!"!*+ *,'!" !!!$

! ! (&% !"!&)!#!&*-

!!&! !!&!.* !# ""!*-. *-

! !! #!"&"$)

" "! $!!!*-!$& !#!"! ' *" "&' "! ! ! !)

"!!!!$&! *

" "&'$ !! ! !*!&! "## !!) "!!!*!$& !

!&&! #!!#!"!! "##)&&!*!!! *-"

&&!! !#!!# "!&

!!)

"! ! %! !"&!!!*- #!

! )""!*-! "&!!""

"&!!" !!!)"!!!

'

,,++++ !!' ,, #'

#"#%#"%

' !#!'! '#(%

"-++((

#)'-+,-&'-+,.*'

#"((,!- #"'(, # '"#!$

(,"#

"' (, !# ! #'

45

$4<93# "%')"'"$$&"#$)$"+

"#$#$ "#$.)$!%""$$ "$$"# $$

'$)$ "")#%"$!%#+) $" "#"&$

$+" %")) ##+$$"#$##$/'"$ -4<94,%')$-4<990-4<9: "#$ "" ""$"#$

%.$.%"$$"# $$$"$%%"# $ '+

%$"/""4<9:0-

" " %" $ ") )"# '# %$ "$- 4<;4 $

$"%$)# " /0+$&$" ""$+

#$) "& $ %$ $" "$ $"# $$

$"# $$)#/"$-4<:9,"$$-4<;50- ')#

&"443333"$$"# $$#&"#$"+$%&%#

"($)7333/%$-53460-

"$$"# $$#$#$$&$" )".#$"$##- "") $# ""$ $"# $$" .#") $) /86-;?0 # ") $) /6:-4?0- $" $# % %$

$"$##/6-3?0+&&%""$##/5-9?0+".$"# $$

/5-9?0+&"$)#%###/3-<?0/$$-53450- !

$"$"$""#%$"#'"")#$"$/ $-4<;:0-

!%$ $%$*$#%$""##$")""

$$$/$$'""#533;0-'&"+) 73?/"4<.

95?0""#" $#""#/"$-53350- "$

#! )!

" 35 !23 + )1/01' 1/02,) %!)! !+4/)1;, +17)7;,&# +60)2;, ! !#% !+12)6;,+ )1/00' )1/01,)$ %6/;

)" ! !+2;,

% +3;,#%) %!#

+08;,+! )1/02,)

43%

1/%) $ %2(0)!

5/%)"

% " ! !+14;,% +34;, !"! !%+35;,) ! & !

! %! +26;,

+! )1/02,)

"

)% +61;,& %+5/;,& +15;,&

!%+15;, *

%)%%4& " 81;&

77;&27;41;& "%+! )1/02,)

"!"" !"" * %02

%)0*%&4*%0/*%!"" )74;&64;44;&

"%)!"" " %""

! " *%!""# +!0,) * % * !"")

.0 "" )247* (

"")317*(")%/-./*%

% !! " #(+*) !

)'((&$$$!%$#

%$!#&&)'()&

"#)("$(*#

(") /*)%/-./*% !"/-7 ""% "

" %

" )* )%%% & " " ) !*'

&"'* %.-7"#

%

"

% ( "

)%/-..*%

$!"

%)(%'* $ ")( *

$ (!

!(! !%

$$

%(++))''*&" !#

$! " "

)'('"

+( # $ % " "

#

#

%

& #*(()'#

"

" # "

! & *()*'#

7<

7?::"$"'"#&"$$#$"# $#"$$"$#

"" $#$#%"&&,#$)'""*#"2'"

7?::3.7?;6#,"""%"$#%#$$$) )$#$$$

%"# #$"%# #%"" $","$" '"

#$"$$$'% $#"$#$)'"$'$#

"$"')%2$.7?;9-%"$7?;?3.7?<6#,%"$

'"#"$"*"$"'",$%$$#1

# "'##$#.

"&&7?<?'"$#" " #$$) )$#

"!%"$'##"$&$%##&$##) )$#

'%$"$$$2"$#"7?=63.%#,' " 2$" 3 '# $"%. 7?=; "$) %

$"%$$1 "#$23 " #$$$ "# '%#%##"#%)$"#21#$%$3"$ 2 "$) %7?=;3.)#$")'##$#&'')

#' $$ $ # 2$" "$#3" ") !%#$ )

$&$& $$"1"$" $"#2#3,'"# $&%$")

$ $1##$%" $$"#2')7?>?3.7??8') #*$$$$%#)#$'#&&$#$"$)#"$

$%#1#"1$%##2')7??83. $) "$$

!%#$#"%#'".)%%'"##&%&$,

$%$#1$"+) #$##)$%

"# #+ ) $"# ## $ $#$ " $ $$ "

$+)$"# $#""$2$*"86673+

)')/#"$")#"*$")%"$.'&", 7??: %#$ ) $*" ( ')/# 0 $$" "$

)$'.5.%'$%$(#))')#+$!*)$#'.$#('+'(*(8)'""7 (($)"$!*!'%))'#(2 (9,'!)$()"*!)''!(($ )'$'#8(!$'#$#7(!93''')$!!*!'4#'5#(*())) (*4#'5,$*!!($!))""*#')$#8)/#'<BB?93#)'()#!.1 ("!' 4#*'. .%$)((5,(%'$%$(,#!)' ##$!!*(

($,#%'$(%)+!#!)'!)#!)$'$"##)(*%'$- ("*)(8#)$-#)9$#*) #'$# ')$#+#)(#'%#)($ +''#!)'#(%!#)(8#)!3<BB?93

*(1#*'.8(9)+)()&*(#)""*#(.()"++$!*)$#'.7

$#('+'"!#7#$(3$!!7! '%)$'(8(9',!.-%'((

').%! """!#(37)+)$#!()$)'#(!$)$#$)'#('%)$#

)$'#*!')$'7 %%879,)+'$*($,#()'")(#!*#

.)$ #6"$ # )'#('%)$#1 *%'*!)$# $ $()"*!)$'. "$!*!(1

##"#)$#)#%'$((#6%'(#))$#1#')$#$')+$-.#

(%(891$'*#$!!.)$ #%'$!8')$##/)$+=;;>93

$"#)$# $ ) (!7#$#(! "$! ,) ) #'6#*'. .%$)(( (

"#,!'$#!)+,($$#)"%$''.""*#$!$()(#($#(' )#$#!%),.$')#))$#$""*#'(%$#(8#=;<<2 *()!3

=;<>93#(*""'.1'%#)(#((#'6#*'.#'$#/()!!$#)#(

#)(!()$)+)$##")*')$#$ (1%'"#$#+!!(1# ()'*)$# $ ) !!$') )'$* !!7") # #)$.7")

"#("(3

*'#$'#$#)$##)'#(%!#))$#1)'))'#(%!#)(-%$()$

+'$*()')(3')*!!.+'.)#)#)!)())*($)$#$'1)

*($'#)#$'#%'$*'"#)1("7'%'*($##*'.1#*) ')$# $#)'*) )$ ) #*'. $ ') )'#(%!#) 8 *( ) !3 =;<>93 .%$)'"$))'#(%!#)()%'")#&*)$$*#)'))!)'$*(

)($#+)!("8!/'#$*)'<BAA93")$!("(

8?

)$!'!*)$")$!''().,'(,'"("()'"#)!3'($

)!1978941'"(""-$*'$'$'#%'$*'"#)%')*!'!-#

#$#2')2)#$#$'.*'#"%!#))$#.#)'))'#(%!#))$#*'#

'()$')$#$)!$$!$,*'#)'#(%!#))$#2(($)("2'%'*($#

#*'-3241 ("))"2!#$$!#,'"("#)%$((!

#*'-$)'))'#(%!#)(+##*':1

$#$'')'()(0 384)(394 -% $ ) 3:4

'#)3:.

;4

'('+)$##*'-0 ("

2 *')$#38.<2874 2 "%')*'388.894 38:.8;4

'('+)$#($!*)$#(38<4

238=4

2 $'!$,38>4 -%'*)')$#38?4

*)')$#38@4 '$#')$#384

()0 " (,'$+#,1$!"$%"!"$%"$ # $$"#!$

0 " $", "+)! $",%1 $"%$$ $$"#!$$ /## $#/

"!"%# %")$$#$#$"# "$)#%$ . +$&$"%")!"$" !),+

)$ &"%#,+"$& ()#!#,+/## $ %"!$$"#.

"#-³$$. 4234+⁴%#$. 4235+⁵! #$ #$. 4232+⁶$# $. 4235+

7$$.3;;9+⁸$.4227+⁹""$.4232+^:!*%3;;6+^;$ .4222+³²%## $.4232+³³"$.422:+³⁴"# $.4234+³⁵ $.3;;9+

36"$. 4226+³⁷" "$. 4224+³⁸%%$. 4233+³⁹" " 4229+

3:$*$.3;;3+^3;&"$$$.4234.

2.%')'$"!((!("2'%'*($##*'-.(*#&*$')'#(%!#))$#.

(("*%$'%'*($#$-%$)'"#!!$#)((*3( $,( )!1 9777/!2,-)!1977;412(##!"")$'-')$#))($"%'($

"*!)%! ("*!)#$*( (( $ +#)(1 #)')$#( $*' "$# ) '*!)#!!(.($!*!")$'($#!"")$#.#),'"#$#$)!!

#%'#-"!!!())+##*'#%'"--%$)'"# ("3'#'#*(8@@;/#'))!1977@41

&")%+''$(&!'! '(%!%'&12 +')')

!"!"(& "(&)"!!%-'"'"!#'''' "

&*&'"!'%(''"'%"!'"!!&(&$(!'

%'"!"!"%'1('/59992/'(%'"!"&%+''

!'%!'"!"%-!)! +'" '(%'"!1('('

'/5999.'''/64552/&''%&&"'*'0 #%" !!'+

')'6!7/('')&(%! +"%0 !51%&!

'/64552/

* %"$%!#% % % )%#!% '%#

+

, %)% %%

'%"$%#' -&. #

/ !'' !"%!

#&$ #$(#" ($#!

"!/"%" %)'((/

'(%'"!#%"&&!(&#%"&&!!#%&!'!"&"%"%!

!'!& ! & "! &(%- !('"! " "&' ('"%+ "(&- ! %'"!'"'&"!%++ #""%!&'"#% !)!'!0&#&

1(%721!%(!'! !59982/

87

!

$

#

"

()&($#$)&#&!!$&((&#'%!#(($#2 #%$

#&$#'$"!#'$"

#($"

""- ##877;"

)(&$%!'!'$&(##(#%(*"")#(-2&$)''(*(

'$##)(&$%!'2 (*(#)(&$%!'%&$)"$ #'0%&$"$(

"()&($#0"$((&(3(*(!!'33%##(!-#&(("($(

!!$&( %&#-"2 #(&'(#!-0 #)(&$%! (*(- # #&'

#(&$%&(*,%&''$#$#)(&$%!'$#"$!)!'%&((&($#

&#(&'(#$"-$&!$%'-'%"#4!-(!2877:1$$(!2 877<52

)&# 3 !'$ "&$%' & ##(!-(*( * '2 &$%'

%&'#(#(#'($#*#%&"!!'2#&!!-0(-%&$"$(#!""($#0 )("-!'$((&'$!)($#$#!""($#4-)&#(!2877952

&3#%&(&#'%!#(#)&-#3$(!!$&()!"#(#((*($#

$##(!!$"")#(-0+$&"'("$!)!&!# (+#(#)&-#

%(*"")#(-2

$ $#$$"#!$$ $#$'$ "

"!$#$ "$"$ "$$$ %"#! # / "#"42230-"#!$$ $#/ $#0"&$ " "$#- "#$ !$$) !(/ 0$#"

$" " $# $ . $# " $" "

$#- " $#"!"#$ $"! ) "!!" $#$$"

!" ##$ !$ !#!"#$$" & $#. -%"+ "

(!+$ " %!#$." # !" $#$$

$$$ "#! #$ $"#!$$ /$-37760-

% #$"#%% )$$/0- !"## $

)! ) "! ##+###- ## %#

"(!"##) #$%$#-)!""$) %#

)$ !#%"!!$#/"$-37650- $"#$+$ ##

%#")(!"##)#+' )$ #!" $#+!" ##$

$ !!$#+!"#$$$" & $ ## %/"$- 37650-

#$$'$ $# %$#%!$ & " %#"$ +'$

#% %$! . $# ) & !" "#! #- "

"")'# ")# &"# $#!'$'$#"$#

'""$$'#!#/37560-

%$ $&#$! ) "!#'$$" #+$"#%#!"$)

$' &%# $" #- "."!$ $ "$

$"#!$$ #""%# $$#$$#"$) "#- !$$)#+ '&"+ !$$ "!" &"$

"$#%"&&+$$"$ '# "#$ "$ ""$

/ ##$-3772,!*%3775,*"$-4233,#$-42340-

66

"% "# $&+$"$%"# ##%!%"

$"# $$- "$ % "# # "#%$# " "##/"$&$)

$'$#$#$""$%1

"%**644<,$-64572-8^@#"# $##;^@ #"# $##-'/%$%)(%#&##"$&

%"$"$%"# #- $

"#$"%$%"$$$%&"#$"$+

$ $$"&##")"&1 "$-5<<42- $" $$"&$

%&"#$"$1%"921 "$-5<<42-

"$%"# ##$$$"$##% $54

?$$" " "" "$"+'"#"$#$&$) 5.544444#1 #5<::,%$-64452-%#+$"$

%"# #%#&"%# )"# ###"

$$""&""$& $%$"$1$"$- 64442-$";^@#")#"$$$"$

$#)"*$"$$+'"#$

$# #"!%"$#"$$")1$-64572- $$#( "##""&/"$#0$ ##"

%)$#0$$'$$$"# $- #$"$$%

) "#$$$#%""$%"# #1"#$-64462-

%& %&# $

"!

!!

##)'('#

()##

&!

(0)&$

#!

# "#

( .,,/)& ! #'###(&.,,/%

&.,,0)&$!

$ # ('&-221%&.,,2)&

!#'(0)&

#"&$

$#"

(*

!!%$&%#

(''*&#

# "

! "

#!

" #"

&$%'"

!""

" " " ! " !

# $

!$!% +&

%#('')&#

Humoral effects:

Complement Antibody-dependent cytotoxicity Regulatory effects:

Suppression of T cell activation

Delayed-type hypersensitivity:

Vascular permeability Recruitment of leukocytes Cell death

Proinflammatory cytokines Direct cytotoxic effects:

Cytolysis Apoptosis

Proinflammatory cytokines

CD4+CD25+

Foxp3+ T cell Treg CD4+ T cell

Th1

Macrophages NK cell

“missing self”

CD8+ T cell Tc1

B cell CD4+ T cell

Th2 CD8+ T cell

Tc2

Eosinophil

CD4+ T cell Th17 Effector mechanisms

CD11b+GR-1+

MDSC

Eosinophilia

Pro- and anti-inflammatory cytokines

Proinflammatory cytokines

The effector mechanisms involved during allograft rejection. Treg, regulatory T cells; MDSC, myeloid-derived suppressor cell. Modified from Nykänen 2007.

$#! %#$%$%! %#% !#%.$#%'% %

$ !$/!#%#!&%/%'% #"%!#5.$

"#%"% %'!" %!!%&% #! #%! 0#%. 5338- %.533;1.

% /$"*%!%!) :^<$0$1!"!$ "!#% %%!##

&# !#%#%! .$*'%!%(!$&$%$,%4 5,!%

!(%#!#%#%! 0&%.4;;3-$%.53341.

4$ %&#*%! $ %##! / /7,/8,/43, /46#!#50!

%.4;;81. /49"#!& :^<$'$! #"!#%0&## $!"

53431. ! !#/#'"$$ #&!*%$, !%& "!% %*#" %

$0'$/#%"%(*1,##$"! $!#%%'%! ! $%#!&

%$$ 0$ #53461. %'% $%*%!%!) "#!/

"!"%!%%$*#$ "#!# $,# +*$,$#* ,#%& ,# **$ ,

.% %& !!$* "$%( %$ %%#%

:>

""0)(.)%".)#%"*"()'')&%&)%(($))')""4%)"2 :88;52

)%'""(+%"+'%#)'%$%*(""()'#84()"29AA>52

"&'""4 5#".&'%*(+'")%'&$%).&(0$$,&$%).&(

'$'($".(%+'2$"##)%'. #"* $.)%!$( $ ) '$))%$ % ()$) &$%).& $ )( $)')%$( ' %#&"-2

#&%')$)&$%).&(*'$""%##*$'(&%$(' 90 :0 9?$ '2

$%)'#&%')$))%''#()".3).&.&'($()+).4 5'(&%$(2 ()"(("' )%$&),.))(#).""%$)$3(&<^B

"&'""(4 952'($)*'&'%3$"##)%'.#%"*"('3$39:0 ,($")'%*)($")'$(*'$)+)%'%)'$('&)%$94950 3)$<4/%)"2:88;52

:'(&%$(*(*"".$)(($ 2 :($)*'#%"*"(3<

4$$"+""9AA?52 :#)(*#%'"'(&%$(.)+)$ ""()%

(')$)%())*($ *'.$&'%#%)')""%')' )%$4''.)

"2:8991%(,)"2:89952*#%'"'(&%$(*"#$)($$)%.3

#)' )%$45))())'#&%')$))%''#2$)%$)%)

$)%(0 ""("(%)( (0&'%+%()#*")%'.($"(+ <80$ '%$/%#&"#$)%)""(4''%"":88<1'"$)%$)"2:88@52

+"%&#$)%) 9?&$%).&($&$$)%3($"$2$)*' .)%!$(%' 9?&$%).&'39?$39?4',")"2:88;1 ''$)%$

)"2:88=5239?&'%*)%$"()%''*)#$)%$*)'%&"()%)""%')2 )'$('&)%$)%'))($(&$("%'39?&'%*)%$()')$%33 '")%'&$'&)%')4+$%+)"2:88>52)+).%)('+$.

3>$34))"")"2:88>1$$)"2:88>1"%$)"2:88>523>

"(% )(##%'.""+"%&#$)4%#$)"2:88=52"3>(

#(%#(!$' ;A+!$%"#)1)("*!)#$*(!.%'+#)()+!$%"#)$

'(451$#)$)'#1'+()+!$%"#)$ '(4

'$%(")$)*)#'$#')$#1#'#"%$')#)

($*'$"$ #(#'$,))$'(45,5;#5@'"%$')#)%'$5

#!"")$'..)$ #(#"'$%''*)"#)6)#()!4<::A74

*''#) +($# $ )$' "#("( # (% %#$).%( (

$#('!$+'("%!)$#$'!).4#!#!()*)$##!"")$'.!!(

$)#%'$*'#$".)$ #$"#)$#(4*(1)(%!*(!))#'!).

)$' "#("( # (% %#$).% '%'(#) # -)'" $

"*!)"#($#!$#)#**"6)/#'#"!<:;;74

%'"'. '&*'"#) $' !! )+)$# ( #"#) ,)

"$!*!(6(#!;74!!(!($'&*'($#(#!1)$()"*!)$#4<B

"$!*!$#)(*'$!!(#()$)A"$!*!6B:#B@7$#

6*' )!4;CC<74 '.#""*#$!$!(.#%(($'"4#!(;#<

)+))'(*(&*#)%),.(3)!*"5!#*'#%),.1)5

")$#)+)%'$)# #(%),.1#)5%),.6$'!)!4

;CA@2#)!4<::>74(!()$*%'*!)$#$)!!'$,))$'5<

#)#).5<'%)$'5#6<?76$$#$)$<:;<745<#

$)'%'$%'$!')+.)$ #(1)##*)$'##%''#($#6(#!=71

%'$"$)!!.!%'$'(($###))!$#!%'$!')$#$!!$')+!!(4

""*#$(*%%'((+")$#((#)!!.)')($()!!)+)$#6*'B74 (#))!#*'#%),.#!!(1#!!5.!#)$'()')

%*'#(.#)(())(((#)!$'!!%'$!')$#4"#)$'(#))

#)'.)$($!#/.""))(#+$!+#)!!.!'*!)$#1#)*(

%'$!')$#6!!($##**;CC=2%)*'/ )!4<::>2"##)!4<::C74

&(

&(

*.

, (-

$!

&( &(

%

)

#!"

#!"

)

*+

&

& #!"! #

"&!&# " ,)&!!)"#&)$$%&&*%)&2%3)%" (*(#"0.

"("1$%&"(" / ."(1(,!#,( #) "2(#" (%(&" )6.8.9.

55.59.88. 1. &&*,"&."'6!%#1 #) "3/.-(#$%"/.

, #&$#%"/.& +!/. -)!/.*%# !)&/. )##%(#%$(#%/ .

!#%&(##!$( (,#!$ +/.!,#$"# (!#( /1.") %(#%#(*(

&/7.!#"# #" !)%#!#"7/.&%# !)&/.(%# !)&/. %$(#%/!.

!!! "(%(#%$!,"0#%#!"" ( 06448

%))'!

&$%%!

($+&& &) $&! $'&! - &%&)!*&$%

!&%%+&"" &$$&! 1%!!$ 64562/

( !"$&! &$ %" &&! &!$ % & '&& !

&$ %" &&! /

(!" &!&!$ $#'$%' &! &$ "$"$&!$ / &$&!$ % %'$'$ &&'$&! "$!%%! %+ &$!' &&!!$ & %/$"$&!$ $$%&!%'""$%%! !

%0$&( % & "$"$+/ '&" %&$&% &! %&%

!"$&! &$ %" &&! &!$ ( ( &- %'%%'+*'&

*"$ & &$ %" &&! 1 $ 64552/ !)($- &+ $ $'+

" &! &%&$ ! &! -&!$ &$ %" &- &$&!!$%

&!!$&(&!$%1 &/64552/

+!0$(%'""$%%!$%12$&$! !'%"!"'&! &&

"!%%%%%' !%'""$%%(&(&+/ !&+"+&+*"$%%$&$%&%!

+! "$'$%!$% %' % $!"%- $& %- $ '!+&% &

$ &%&%!(!" &1 &/64452/

%(&&+&!%'""$%% % &! '"!"&!%% $&

%'%&%1$! &&/5887.'%&&/64472/%'""$%%("$!"$&%!

%$&+'&"!'$"&)+%%'% ' &$!*

%+ &&% 12-$ %05 1$052-0!*+ % 5 1052-!*%

162- 01$!( $64482/

"!& &+"!$& &$!! &$ %" &&! &!$ %$ /

*"$ & +&$ %" &&! !0%&'&! !*" %&

"!!-)&!%'""$%%! !&(&+ &!$ (&"&)+

1'%&&/64472/ *"$ &$&&$ %" &&! !0%&'&! ! )&! !$0%"&$ %'%! '%&$ %" &&! &!$ (%1$

96

& 0 867630 *#!%"! " & $#!& #"" + ( + !%&$&"!"%&+&"!%!$")&&"$%0")($.%%"#+

! #"$&!&$"!&' "$&"$!.!%'&$#+ +#$%#"%&

#&!&%&"!$%$%" !!%2&08677/"&0867830

' "$1%%"& $"#% 2%3 $ $& &" ! ( !

*#$%%"!#$"%!#$"#$&%" "!2!&"(!&0866>30

+#$'&$&"!"'$%)&! !'&%"$"'$%&$&$!%#!&&"!!%

'%+#$"$ "!"$1%# !&"%0$"#$&( ""$"'#

&! ! + #"+& $"%%1 &! ( +#$'& $&"!

*&$ +$$2 !&,&07>>730

'&$&"!("#%)&!+%! !%&% "%&" "!+'$!&$%&

9&"< "!&%&$&$!%#!&&"!2&)$&&0866;/&&0867830%

! $"#% $ !+ $%#"!% "$ '& $&"!0 !'* "

!'&$"#%%'%&%!&$!&(#$"%%2!"% !'$+.!&"+

&$&"!"$!&"!3"$& "%&%($"$ "'&$&"!0

%!!" % !$%!+ (!& 2"!&" $+ & 0 867730 !

*#$ !&%&&!% !+"$" '!""'!%#$""!$&

"$&%'$((2$!&07>>=/%")%&0866730!"%%%%

"!&#"%&%"" # !&:"!&#$+!"&' ! $"#%

!%&#$%!!" +"$"#%%."$&+%'!&"!.!&

#$%!""!"$1%# !&"%2$&0 7>>>30 %%"&%)&

($%$"(%'$"'&" %!$'"$&%'$((&$#&$$&

&$!%#!&&"!2($&&&0867830

!!& '!%!!(%%""!&$'&%&"&("# !&"'&

$&"!0!!$!&$!%#!&&"!.$#!&%)&$&!&$",+"'%:

%!1!'"&#"+ "$#% %23&&'!&:1 & '!$%#"!%%

(%%'&$&"!%2'"'*&0866;30 $!!%(! !

#" !" "!- "+2003.+"!$""!# !#"!%

" " " !" "! %" " ('#! 4 +

" !"')"" 4 !' $

" !""- "+2006.+

"!"'"!"," !# $$-""+2012.+"

!!"! ' " $!# "+

"! !!$ #," " " "

'' !!-' 2001.+"" )++)! " ( '#!)" ) !!$# %" " "% )

%!"" "-##!"+2000*' 2001.+

! " #" " !"," !" ""' ' " ' ! "

" !""+ !" !'"! "# )"

& !) '"!-% "+1888.+

$""##"$!!"!" "

"""! !" $#! "!+ !!!$ ""

$!# $$+ $!37;!$' !" " !""

"!" " "-""+2012.+

"!! " !#"" ) % ' #,

" - " + 2005.+ # " !#!"! "" "

# !!!" "%'-!"2000.+ "$

" #" "" "'!"""!!

"! '# !")#"!$ !"#!"""" ,'!

" !#!""""1"'!!!"-!"+2008.+

"!!#"!""")" !"' " " '+'!"!!"!' "#""

!!"' "&" # " &)!$!# !"

#!!+ "" !!,",# ' )"%" " ')

;:

%')*!'!.)#$)!*"1(#*'1(('#)%'+$*(()$#(3(

$#)'*)()$)#!"")$'."!*$)#)"1,'(*!)(##!)')$##

%'$!')$#$("$$)"*(!!!(#)$"%#.#!!(#"'$%(3 .-'))#!"")$#.%'$*##!"")$'..)$ #(1'$,) )$'(#. %$(#-)'!!*!'")'-3 !!$)(#( *%###)"!

%'$!')$##) ##5.#$':8892"*((#(:88?63

%'"$'!%*'%$($)(%'$((()$'%')#*'+(*!',!!3$,+'1#

! $&*)$#)'$!"#("(1)%'$((#!)( 1,

"#)#()#!"")$'.(3''.$)(+#)((()!!%$$'!.

*#'()$$3

')#$#$'')'()((*($!1()$'.$.%')#($#1#

"(")5⁴'%#)#^A$#$'6(($),))+!$%"#)$3

*')'"$'1/)$%'#56#"#)##)'%.#'(()'( $ # $"%'($# )$ ".$%#$!) "$)! 56 # )'$!"*( 56

"#)##)'%.3"!$#$'(#'%#)(+!$,'##$ 5)! )!3:89:63!)$*))'"#)!)$!!$')(")"$#

!!$') (*'++! ( #$,!1 ) ( #$) %'$#$() '( )$' $' ) +!$%"#)$5)! )!3:89:63!#'$''!)$#$-)#%'$(

$!!$')("#(*(&*#)+!$%"#)$ (1$,+'1# ($,##"*!)%!()*($#-%'"#)!5 #))!39@@>2#)!3:8882

# )!3:88=2#'')!3:8982.'!)!3:89863

$*!)"))'%*)$%)$#)$'$#')$#-()(3 *($)*(

#)*'$)+(*!$%)!($#(1$#+#)$#!'+(*!'/)$#)'%(' (*$%)"!5"*((#(:88?63 '((+())#)'%. ''!(($

$!()'$!!+!(%$)#)!!.'()'#()+!$%"#)$5 $(,)!3 9@@=2$)#)!3:89963$,+'1())#(')+$#!.,#"#()' '!.)')'#(%!#))$#1$'()!(5# )!3:88;63#)$'($

)"""!#)')$'%".#5"6(*(('$!"*(#+'$!"*(+

%'$+#!.)+#%'+#)#*)')$#(#"))#5(#)!3 :88;2 $)!3:88<63

""#!)%*7.9! *#$!,&# %!"#!%#!+!! ,#7

%!&&% #%/$%!$"#.#$!7%%'!&%! !

7$$$ %!#!!*2"" 6=;93.7$#'$$%

%#! "%!# %%!! ##$"#%!#* %%%'**$

, % "##* &# #*. %# "#!$$ $ %#

%!&#$ %%!! #!$.#*$!"$%%

$*$%$''!'%! % %7!!$%$$(% $ %$$&$.

"#%"#$$&#!7$76.7%%!##$"! $%!""#!)%*76@!%

%!$"#"#$$&#%$'. %$"*$!!! %#%! 2 !#!)!#

"*$!)3 & $'#$#!69.:@ %'!!%& $%!6.6A5.9@

%$&"##! !%$ .!#!) #%#!!$68.7@ ' !&$

!!:.8@2##&%.75663. !$%%$$&$'$$%!71=@!7,

*"!)$ $$$% 7@!72#%!&%%.755<3. *"!)##$%!

*!7 *!# !#%$$&, *"!)##$%! *!7

#%#!!.*"!)$%#$%%!$%!(# #!%!$%%$

$$%' #*"#!&%! % #!%!$.

% !7!!$%$$$"!#% %!#$&#''. *"!)& $

"%' $$ %% ! '# %! *"!) %# $#"%! #$"! $. $

#$"! $$#&%**"!)0 &%!#062 063%%$$%##&%!#

!&#"%%! %!*"!)2 +75553.%&$ %!#%!#*!#

+%%! $!" $ $%%&%! $%!%$!'#*! 06%#

%%! ! *"!) #$"! $ % %& #*%#!"!%

2 +%.6==6- 6==:- +6==:3.

"#!# "%(*$)%#*! $#',$!!!&$'$!

$!'# 2"%! 0%

%755=3

67

%%!5% % $!"*/ +!! 70"$!++$!*+%%

1 2! %&!&*& 50!*!'&$&0" &0!*+ %%'"$+

&&$#'$%5-⁵⁼-50!*!'&$&- %!$&%!0%'%&$&% 1++$' 53362/ %+$!*+& 04%&$'&!$+%'' &!&&$ %$"&!

&!$ 04/

%! %& &! %!$5%%&+!($&!%"$! &$&! -

&'%5%$&& &!$!$ ,+&&(&+ "$!(%!"&5% % ' &! %&&!'$(1"%& &/53342/!&-&$%& &' %( %!($/

%$ !&&! +!'$% %!$%!5'&'&! %/ $% 5%!

%&! $%!$&(!*+ %"%12/$+$&(

!*+ 0! & &$'$ !'% %' % %'"$!* ! %- +$!

"$!*%- +$!*+$%/ &!)$"+%!!(%-&%%%

&$'$% !'%"$!!& "&(' &! %/ !)($- $%

! &$&! %!%!! &$'&&!&''&! ! 04 1!'

!&&$53442/

%+) $%&!&''&! ! 04%

' $/ $!! & %&'% & && $ "$!'

"$&'$++&&!! $!"*%'' &+&!$!- &&

+$&+ & %+!*, 0!' ⁵⁼ 1&/5339. &/ 53392/ !)($-&%%$%&$&! +&!!$&+"!*14/8<2-% !*!%%

!%'%&$&152!$ %&!%&,&! ! 041 ,53442/

$ %$"&! &!$ 04%%% &!$ !$(!" &-"+%!!+-

%%"&! %%/&%&$!$&$ %0& 0 &$ %$"&!

&!$ && ! %%&% ! ! & '!'%+ *"$%% 0 1%! !) %

6'))"( "&) (#&- 4;

'))"(5!"."";CC<0";CC?0""!".;CC?62#(

'))"('#"("' ,4 ##$4 ,5 6"&44!56#!"'((

(((&#!&.(#""4""5"( 2;CC@62"(#"(# 4

;/ 4!-!&.+('("('##&!' 4<" 4= 5!( 2;CCA0 !!( 2;CCA0 #"'( 2;CCA0"( 2;CCA0)( 2;CCB62"( (&()&(-&&&&' 4;/ 4<#& 4=/&'$(* -2

4;" 4<& #' -& ("'&'""('%)"#!# #-2 -*'! &#!"'(&)()&'1(4(&!" #!"/#!"/(

<4$""( &(#" #!" 56/ " ( 4 " 4(&!"

(&"'(*(#"#!"'5"65( 2;CC@0"( 2;CCA0)( 2;CCA0 )"( 2;CCB0!( 2;CCC07#)&( 2;CCC62

4;')%)(#)' -,$&''/+&'(,$&''#"# 4<'!#& 4(-$

'$5 '( 2<:::62-(*('("()(#*& $$"'(#"'2 '! &(- # ( " ' ( ")(#" ##!!#" (&( "'/ +

*& (-"(#"(&)('(#(&("'$(-# 4;" 4<5 )(

2<::A62 4=&'&#! 4;" 4<'(')$$&'''-$#,4") 4

!((&"'&$(#" &'$#"'5 &( 2<::;62

(*(-# 4;'$&!& -#"(&# (&#)$#'(4(&"' (#" !#(#"'/

)($#'(4(&"'&$(#" &) (#" '##)&'/' 4;!!-' "-

!&#"!4'( ."$&#("'5)( 2<::B62

4;$&#("'!" -&""#&!#,/"(''( (-(&!"'( (&"'&$(#" (*(-# 4;(("&''' '#!!#&-$#,5((

2<:;<65)&C62$&!&-'($#&&(#"'-&#,- (#"##"#&

#(#((+##"'&*$&# "&')'5>:<3?@>#&)!" 4;6"

5*"( 2<::;0# ( 2<::;0''#"( 2<::;62

;=

$! +$!*+&! !)%$& !&2! !(! ""2 '

&'!'$%'""$%%!$"$!& 4" 5&! 294&0:888502! !

" !$%%!"*4!"$% " .! .! .' 2:.

$ 2!* 95. ) "!+'#'& &% 29 4! & 0 9???5. '%#' &+.

"!+'#'& & 29 %$+&:="$!&%!4*)&09???50

!&$:2" & &($'&!$! 29%&$&!$ &

4 2950&% %"$ ++$!*+% ,+4! &!&%*& :2

!*!'&$&2" &2!*+ %%'"$+5&&+$!*+&%%"$ +>8;

)& & 0 +$!*+&! "$( &%& &$&! ! 29)&!&!$

";8812 "$!& 45.)%"!$& &!$&$ %$"&! &(&+

4! &0:88950 %!&$ &(:2" &!$3 " &"&)+%

$'& 29( %$4$+&0:88</$$&0:89:50

.*, /0.

1*.

'+

'+

'+

!

+'-

^,2 ,

'+

%%$%

%%$%!

!

# -**'

$

($& )*(

+$(

!%

%!' '$$!

!% !%

'$$!

$#,.!'('+!'*"(!'(##!

!"$"##!"$#"($ $#(#(*$##(#!#"!#

,..(!'(#"#"!!"$##"#,#%#0--,+

('*,. ""#!#*""#"&#0--,*!#"##$$"*

"&#,..,.'##"#!"!#(#+!

)# "/--1-

")! ( $ # /5#!#)" ()$ ##$*-

$* /5$"#$%%#$" "*#'$ /5 (%";1-

"# $ $ $%%## $ %$ %$"$$"#"!$ 0

$- 5;;:1-$$%%#+$ /5 ( /5) $"#"!$ $ """%$#

%" %# $ "#$$"##") "%$"#"!$ $&$)-% $ "#

% /!" $01.!744+$"#"!$ $"")$ "/6+

#$" /"!$ "$&$ "$$$ $ 0")$-5;;8, $ -5;;:,""" $-64441- $" $ "#$6# " !)"%&$#

061-6#$ /1$ )! (/"#! #$01

0% $-64551-

=A

$#(()($$'>455=4$#(#(*((&*##!.+'!!# #

(&*#(6"#/)!3;BB?2#')!3<::>73),(!)'($,#))!! (

#)$ 6"#/##;BB<2")!3;BB@2!"")!3;BB@2 $#()!3;BB@2#)!3;BB@2*)!3;BBA73 ()5)#

'$##)%'$"$)'($ 5'(%$#(+#(1#)'"."*!)%! (#

)#1,##().%$-#*)$#$)#3

5;'*!)()-%'(($#$$+'<::#(6#!$)!3<::>73(!)$#

$#(+'('$"!!)$!!1#),$!)'#('%)$"$ 5;(()"))$

$+';:::#(6"#/<::@73(#('+%)+*#)$#((*(

!!*!'")$!("1#$#((1+!$%"#)##!"")$#6"#/<:;<73

5;"()'#('#*"#')1,!+'.!))! 5;%'$)#(

)'#(!) # #$'"$- ') )((* 6#' ) !3 ;BB?2 ! ( ) !3 <:::73

*'%'(#!.1 5;"#)$#)$)%'$)#,(#'(#("#

#')".$'*"#*"##')6)!3<:::2")!3<::<73 )'

".$'! #')$# 5; %'$)# )'#(!)$# #'(( ()!. # ().(

*%'*!)3 5;%'$)#!$!/()$'$".$.)(##$)!!!!($ ("$'#')'(6'()!3<::>2!#$"%#)!3<::?73

#'$#)(1)'#(!) 5;%'$)#(!'.))##$'"$-1,!.%$-

#'(( ) *"*!)$# $ 5; %'$)# '")!!.3 ) !$!/( #)$

'$".$.)(1+(*!'("$$)"*(!!!(##$)!!!!(6)'$ )!3

<::;73

')($#$)")$!!!."$())+$'#(#)$.1#*((+'$*(

*!(#'$'(%')$#$'#'.$"$()((3%''!($*'($#'.

*'#&*)<+!!).')).(6!.)!3;B@<73

! "& &! +"!* %'%& ' $! &)!"!$& & &! &$&! %

%'& !'%+0 $'&! ! &!! $ $%"$&! $% ;3 " &"$!'&! 1 3:%%% &!$%'$(('$ &%&$ %&!

$!$!&! $!&!%.% 3:$'&%&&$ %$"&! ! %

$&&! &('!%'&,&! 5% & 1;99@61 &! . 3:

$'&% %&&$%&!! $$%"$&! . &$$ &&$!

%. "$( &"$!'&! 5!& $;99?61

+"!* ' &! . &!$+!'%'+!

+"!*1 &! +"!* !"!% &)! (!'&! $+ & %&$%%

$%"! %%13% %% &&!$! &!$+$%"! %.) 3:%

&%&$$'&!$!+"!*"&&! 5 ,;999/ + &1;99>61

$$'&! % &) . &'%&+'%'+ ""$ &!&$

5!! &1:AA=/'%&1;99@61

&(&+!&3%$%&$ +& &!$+ "$!& .&&(&+!

)%$'& %%5 6. + 5$ $ ;99>61 %

!%&+ $"$%% + 3:3& "!%"!$+&! . &

$&! %$ $% 3: 5' %&1;99>/;99?61'%.

+"!*&% &($'&! %)&$) '&! &! &&(&+

! 33"&)+ % 1 !)($. 3 & % $+

!) $'&% 3:%'%& $#'$ &!3&(&+( !$

&(% 3:&$ %$"&! 5'%&1;99@61

&!&$.&34"&)+"$%& 3:"&)++ &%

3: (% % ) % & '&! ! 3: (% '$

&!$+%&'!$2 +"!*1*%& !&% &$"+ %&

3:&"&(' &! %"$&'$+'$ +"!* &! 5$'

&1;9:;61 '$&$!$.&%"!%%&& &$" !3 3:

0-

! % ! %$

%$* & (/-..+(

! !! !

!%( # #! * !/--1+(%$ $ "

"! !" %!/ !

*/--0+( %).* !/--1' &/-..+(

! ). " ! )!!%* !/--1+(

! ). #%# !*

" "! %)

!!%$ */+(

!

@>6@@+ +-*.!.$ 8!-,$5><<?9 ⁼ 4)'),'+!+ 8!,$5><<?9 ⁼ 4)'),'+!+ 8!,$5><<D9

8&&!><=?9

* &$%%,!'& 8$* ,,$5><=?9

^> ! 8 ',$5><=<9

7= 4!&$%%,!'& 8#!$!,$5><<A9 -&,!'& 8'0&,*,$5><==9

^? !4 7= 4!&$%%,!'& 8,*"&,$5><<C9

'$> 7=4 7= 8!,$5><<@9

'$> ! 8$!!,$5><=>9

$'+4$-,7@ 8&'**,$5><<A9

+'$-*& % 8) $,$5><<D9

>+! ! 8,*"&,$5><<B9

>+! > 8#$,$5><<D9

>+!^@ !)'&,!& +-*.!.$ 8,*"&,$5><<D9

^A 4&!'&+!+ 8 0-,$5><<>9

$+%!^B 7= 4&!'&+!+ 81!!#,$5><==9

&'⁷ C<44! 8,,$5><<A9

$-,=4$-,7@

^D $-,7=4=4&7>4 8 0.*!&&,$5><=<9

*&'%-$$!&

^E ,0$ '$!& -*.!.$4&!'&+!+8#!&-%,$5><<A9

^=< 37,&!&4'+4

)BA4&$7> 4)'),'+!+ 8$-*!,$5><==9

⁼⁼ )'),'+!+ 8 ($+ *,$5><==9

(" !#)(!&&#)!(!#) ("'&!

!#)( "##)(#&%&&. &!%&"#!/)(

"!!%)(#!"*¹ 1^9+,#!'&$"(²#(³# 2

"(⁴"+#(⁵ ,1+16(⁶ 4+ ,1 "#"#

$"(⁷2+ ,1+162+ ,1+,(⁷ , 4,2& ! $". , 4, 2#+#/(⁸#&#!"!"./-% !"""!#," (¹⁰ 1^,+, '&$"(¹¹ 2^,+,'&$"*

"

7=!+++&,!$'*%0$'!7$$%!,!&$%%,!'&5&'#'/&' 7=!&

*&-$'0,+&%'&'0,+6%*') +$+,'!%)!*$0'$0,!,!.!,0&

:8

&(&$(!' ('& ! %'"!. "'',.!)&)!&&. #",'"&&.! '%!2% %'0866930! %"#&.'"&&" 17''!('&

' !('"! ! %&#"!& '" '% &' ('"!0 & #%& 1

#%"('"!!'%!2,&&"!!(+'0866;30 &".'#",'

#'," %"#&(%!,#"+& 171#!!'2!!'0866=30!

!('%"#&. 171 '!'"!"#"#'"&&#%""!&'%&(%))!,#"+

2!(%'08668/ &,'0866;30(%'% "%.!""*!" 17

!!%'& #%&'&' ('"!2!'&'0866>30

! ,#"+ "! %%"* '"#"' &' & !'! 1, !

%!''&'')' 17#'*,2!''08669/%!'0866:30

&#'),. 17'& %"#%!''"!.!&#"'!',!)")!

%"##"%-'"!2'0866<30%"##"%',&'!"(%&

(%!%&"('"!"! '"!.!)' 17)&)! &(%

%" %"#&&"'%" !*"(!&2'0866=/"&&%!

*%&866>30

17&"!(!&#') (!',2'")&,!(&)866;30!&

')'"!!"&' ('"!&!&% !&(!%,#"+.! 171

!,!'!&&&' ('"!2'(%'0866;/( !!'0866;30 (%'% "%. 171!':^@!>^@&#%"%'!#%"(1 "%)"%"(&,'!*',#&0(&.'(%%!'#% &(&'&'' 17&

%#%&&"%"%')',!,#"+'&&!!'%!& (!"&(##%&&!'"%

&2(&)'0866<30(%'% "%.!%&#%"('"!" 17&'&'

#!"',#%" 7'" 8!''!('&+#% !''%"&%"&&2!1

"&!'0866?30 17&"#%" "'&"'! 7=%!''"!2!1

"&!'0866>/!'0867730

$"" 05!%""$!&$!%#!&&"!%($&'+'!!")!/ % #+%

!!"$ "'%$"!&$!%#!&&"!-!%"!!'$+&"&(&"!"& 0

5 #&)+/ % ! $ #$%!& '$! $! &- +#"&$

#$%$(&"!-% 0$#$'%"!-!$&"!/'%- 05 %!!&$'!

&$&"$'$&$%&'%/

05 (%$%!!&+$!($"!"$!+%!" #$%"!

&"(!"!"$!+%/ (%"#$"$"&0,")!%&$ !"

05-"")% $#&&$! 1!&/ 64472/#$'&"!" 05

'$! 0 ! $+ &$ &$!%#!&&"! % %" ! "%$( ! !

*#$ !& # !+ &$!%#!&&"! " 1$" & / 64472/

'!"%&" #&&$!" 05%&%$" '$"!&""$&*'$!

&("# !&"*#$ !&$"!"$&!#$"#&+121 &/

64492/ !!$!&$!%#!&&"!-'&$&"!!$%%"&)&

' '&"!" 05#$"&!-)#$ $+"$&+%'!&"!%!"&/&&$

!!#$"*+"'!&%"$!$%$!6&!%"!%%&''$)"$"

"$$%"$#&"!!%1"%!$$&/644:.&/644;2/*#$%%"!

" 05%%"&%)&$!"!"$!+%!"!$% & -)

&%!"%!!&&"!&!+&$!%#!&#$"!"%% 1 &/ 644;2/

$!$&&/$#"$&$!&+&&&(&"!"& #&)+!*#$ !&

!+&$!%#!&&"!+#$&$&!&"!"$)&!&"$#$(!&%!+

"$&!'$+!#$""!%&"$&%'$((/+%'%%&&&!

&%'&" &&"!"% !'$+-!"& "'&"!" '!""

&"$%1$!$&&/644<2/

$!" , #$"%#&( ! &$ !(%&&! & & " %

#$"!&"!! 1 - 2"($"!0 "'!&&

'$! 05 #$"&!' '&%-!&%%%"&)&")$#"#&"%%-

..

$' )&-++0*&#

! '',

"$!

)&-+,,*&

$ " ! ! ', &

" " ', '$

% ',''"

', ( " )" & -++.*&

$% $', " "

$$ ! $ "/'

$"' &"!% "

)&-++0*&

1 2##$%!#"$!$! ! 0%*!#

$ #"#&$! "#!#%!#%! $ $&%. &$%(!

"$$!"#! %! .#$%"$! !&#$#!$'#$! $&"%!8

!&#$, !& %$!#%%'%! !! $,"!$"!#*%! /%'%! ! )$% +*$,!##"%&# !'#/%# $!%! !$&$% $.$! "$

!&#$%( 790<7, '!'$ %# $#"%! %# $%! . ! #$

#!"#!%%! $% *!# #%! 1&##* % . 6>=;- !

!( *75582.!&# $$ * 06%,&%

!! &$' $'*%$&# 1%.7558-755=-%.755=- %.75662.

)"# %$"#%%# $" %%! !, "#' %*!#

$%& "#$#' 0 #* "!$"%$ %# #% %# $" %%!

1 *!#%.6>>=2.#*, ! !##%"#$#'%! %#%

1#%.6>>;2. %$ !%(!#%*%% !## #$%#&%# %

!$$% %!*!# 1#$%.75552.! %#%

#"!#%$$!)$%1#%.75572.

1# 2##$%!%# $ %$!$% % '$&#,(! #$"#!%%! #!%$!# . %$"!% %

*!#"#!%%! $ $!( 1!%.6>>;2. )"# %"

#%%# $" %%! !,!&#:0 *$!!(#$#$0 %#!#%!%!"#%%# $" %%! #!# ! !#$1! $% % !'% .755:2. %#$% *,$## "#!%!!!&""#$ %* #$

% '$ ! #&% "#! %!#* *%! $ ( % %% &% %

*!# &#* "!"%!$$ "% %$ & #! # $&##* (%

#!"&! #**"$$1#%%.75682.