Pahanlaatuisen gliooman hoidon tulevaisuuden näkymiä

(1)

UEF//eRepository

DSpace https://erepo.uef.fi

Rinnakkaistallenteet Terveystieteiden tiedekunta

2020

Pahanlaatuisen gliooman hoidon tulevaisuuden näkymiä

Olsson, Venla

Suomalainen lääkäriseura Duodecim

Tieteelliset aikakauslehtiartikkelit

https://www.duodecimlehti.fi/lehti/2020/10/duo15603

https://erepo.uef.fi/handle/123456789/26863

Downloaded from University of Eastern Finland's eRepository

(2)

AIVOKASVAIMET KATSAUS

TEEMA

Venla Olsson, Minna Niittykoski, Hanna Stedt, Heli Virsunen ja Seppo Ylä-Herttuala

Pahanlaatuisen gliooman hoidon tulevaisuuden näkymiä

Pahanlaatuiset glioomat ovat yleisimpiä primaareja aivokasvaimia, joiden hoito koostuu leikkauksen, sädehoidon ja solunsalpaajahoitojen sekä oireenmukaisen hoidon yhdistelmästä. Glioblastooma on näistä kasvaimista huonoennusteisin, eikä siihen ole toistaiseksi parantavaa hoitoa. Molekyylimarkkerien rooli hoidon suunnittelussa on viime vuosina noussut keskeiseksi, minkä lisäksi niillä on ennusteellista merkitystä. Uusien hoitomuotojen tarve on suuri. Erilaiset solu-, geeni- ja viroterapiat sekä vasta-ainehoidot ovat aktiivisen tutkimuksen kohteina. Elimistön oman immuunipuolustuksen hyödyntäminen syöpäsoluja vastaan on muiden syöpien tapaan keskeinen lähestymistapa. Aktiivisella tutkimus- ja kehitystyöllä on tulevaisuudessa toiveissa saada uusia, yhä useampien potilaiden ennustetta parantavia hoitoja kliiniseen käyttöön.

G

lioomien hoito on monien erikoisalojen yhteistyötä. Vaikka kehittyneen diag- nostiikan ja uusien hoitomahdollisuuk- sien vuoksi potilaiden ennuste on parantunut, parantavaa hoitoa ei edelleenkään usein ole.

Malignien glioomien nykyhoito koostuu pää- osin leikkauksesta, solunsalpaaja- ja sädehoi- doista, oireenmukaisesta hoidosta sekä näiden hoitomuotojen yhdistelmistä. Solunsalpaaja- ja sädehoidoilla sekä glukokortikoideilla on im- munosupressiivisia vaikutuksia, jotka on syytä huomioida uusien hoitomuotojen kehittämi- sessä ja perinteisten hoitojen yhdistämisessä niihin. Erityisesti immunologisia hoitoja kohtaan on paljon odotuksia.

Glioomahoitojen nykytila ja tulevaisuus

Tulevaisuudessa glioomien yksilöllinen hoito tulee lisääntymään. Vuodesta 2016 alkaen molekyylimarkkerit ovat ohjanneet hoidon valin- taa yhdessä gliooman erilaistumisasteen kanssa. Glioomien patologiaa, molekyylipatologiaa ja nykyisin kliinisessä käytössä olevia standar- dihoitoratkaisuja käsitellään tämän numeron muissa artikkeleissa (Tynninen ym. ja Minn

ym.). Tässä artikkelissa käsitellään harvem- min käytössä olevia hoitomuotoja kuten TTF (tumor treating fields), joka ei ole Suomessa julkisen erikoissairaanhoidon puolella vakiin- tunutta hoitoa, sekä erilaisia kehitteillä olevia tai kliinisissä kokeissa testattuja uusia terapia- muotoja.

TTF on matalan intensiteetin sähkökenttiin perustuva hoitomenetelmä, joka on hyväksytty supratentoriaalisten glioblastoomien hoitoon.

Prekliinisissä kokeissa 100–300 kHz sähkö- kenttien on osoitettu häiritsevän solunjakautu- mista ja siten kasvua aminohappojen sähköis- ten varausten kautta (1). Satunnaistetussa kolmannen vaiheen tutkimuksessa TTF yhdessä temotsolomidiylläpitohoidon kanssa pidensi aikaa taudin etenemiseen sekä kokonaiselinaikaa verrattuna pelkkään temotsolomidiylläpi- tohoitoon. Potilaat olivat aiemmin käyneet läpi kirurgisen hoidon ja sädehoidon temotsolomidin kanssa (2). Koska tutkimus ei ollut sokkou- tettu, muun muassa lumevaikutuksen osuutta tuloksiin on kuitenkin vaikea arvioida.

Boorineutronikaappaushoidossa (BNCT) potilaaseen injektoidaan kantaja-aineen kera Boori-10-isotooppia, joka hakeutuu kasvain- kudokseen. Ulkoisesta säteilylähteestä annettu

(3)

1243

neutronisäteily hajottaa boorin ja saa aikaan lyhyen kantaman suurienergiaista säteilyä, joka tuhoaa kasvainsoluja paikallisesti. Kyseistä hoitoa käytettiin aivokasvaimiin 2000-luvun vaih- teessa (3). Helsingin ja Uudenmaan sairaan- hoitopiiri käynnistää kliinisen tutkimushoidon uudestaan pään ja kaulan alueen syöpäpoti- laille, joiden syöpä on uusiutunut paikallisesti leikkauksen ja sädehoidon jälkeen. Jatkossa on harkinnassa kokeilla hoitoa myös muihin sovel- tuviin kasvaimiin, kuten glioblastoomiin (4).

Lääkeaineen kuljettaminen kasvainsoluun vasta-aineeseen sitoutuneena

Depatuksitsumabi-mafodotiini, Depatux-M (ABT-414) on vasta-aine-lääkekonjugaatti, joka koostuu epidermaalista kasvutekijäresep- toria (EGFR) sitovasta vasta-aineosasta, syto- toksisesta solun mikrotubuluksiin vaikuttavasta monometyyliauristatiini F -osasta sekä näitä yhdistävästä linkkeriosasta. EGFR:n monis- tumalla on glioblastoomissa keskeinen rooli, minkä vuoksi hoidolle asetettiin suuria toiveita.

Hiljattaisessa kolmannen vaiheen tutkimuksen välianalyysissä ei kyseisellä hoidolla yhdessä temotsolomidin ja sädehoidon kanssa kuitenkaan saavutettu tavoitteeksi asetettua elinai- kaetua, minkä vuoksi tutkimus keskeytettiin (5). Kokonaiselinaikojen mediaanit olivat 18,9 Depatux-M- ja 18,7 kuukautta verrokkiryhmäs- sä (6).

Geeniterapia viruksen ja aihiolääkkeen yhdistelmällä

Geeniterapiassa hoitogeeni siirretään potilaaseen geeninkuljettimen eli vektorin avulla.

Tunnetuin geeniterapian sovellus glioomien hoidossa perustuu adenovirusvälitteisen Her- pes simplex -viruksen tymidiinikinaasientsyy- miin (Ad-HSV-TK, tunnetaan myös nimellä Cerepro), joka aktivoi aihiolääke gansikloviirin (GCV) sytotoksiseen muotoon. Kasvaimen resektio-ontelon seinämiin injektoitu geenite- rapiahoito tuhoaa jäljelle jääneet kasvainsolut paikallisesti, koska aihiolääke prosessoidaan soluille toksiseksi metaboliatuotteeksi. Meka-

nismi on hyvin siedetty ja tehokas, sillä solujen tuhoutuminen riippuu solusyklistä ja kohdistuu vain jakautuviin syöpäsoluihin, jolloin kasvainta ympäröivät terveet solut säästyvät vaurioilta. Toisen ja kolmannen vaiheen tut- kimusten perusteella korkea-annoksinen geeniterapia paransi potilaiden ennustetta, ja hoidon yhteydessä havaittu immuunijärjestelmän aktivoituminen tehosti hoitovastetta (^{KUVA 1}) (7,8). Toisen vaiheen tutkimukseen rekrytoitiin anaplastista astrosytoomaa ja glioblastoomaa sairastavia potilaita, jotka leikattiin ja he saivat myös sädehoitoa, mikäli kyseessä oli juuri diagnosoitu gliooma (7). Verrokkiryhmä ei saanut leikkauksen jälkeistä geenihoitoa aihio- lääkkeineen. Elossaolon mediaaniaika lisääntyi 38 viikosta 62 viikkoon geeniterapian ansiosta.

Kolmannen vaiheen monikeskustutki- muksessa rekrytoitiin juuri diagnosoituja glioblastoomapotilaita (8). Heitä hoidettiin leikkauk sella ja sädehoidolla sekä useimmissa tutkimukseen osallistuneissa keskuksissa temotsolomidilla. Leikkauksen yhteydessä annettu geeniterapia kykeni pidentämään aikaa kuolemaan tai aikaa uuteen hoitotapahtumaan (ensisijainen päätetapahtuma; mediaanit ver- rokkiryhmässä 268 päivää ja geenihoitoryh- mässä 308 päivää). Geenihoito oli erityisesti tehokas niillä potilailla, joiden kasvaimessa ei ollut MGMT-metylaatioita ja joilla temotsolomidin teho oli huono (^{KUVA 1 B}) (8). MGMT- geenin metylaatio voisi siten toimia biomarkke- rina valittaessa potilaita geenihoitoon (9). Tu- lokset ovat parhaillaan Euroopan lääkeviraston (EMA) arvioitavina.

Onkolyyttinen viroterapia hyödyntäen lisääntymiskykyisiä viruksia

Edellä mainitun kaltaiset itsemurhageeniterapiassa käytetyt virukset eivät kykene jakautumaan ja monistumaan kohdekudoksessa toisin kuin onkolyyttisessä viroterapiassa käytetyt virukset. Kun viruksen infektoima syöpäsolu kuollessaan vapauttaa sisältämänsä virukset ympäristöönsä, ne voivat infektoida uusia syöpäsoluja. Tehokkuuden ja turvallisuuden lisäämiseksi virusten perimää tyypillisesti

Pahanlaatuisen gliooman hoidon tulevaisuuden näkymiä

(4)

TEEMA: AIVOKASVAIMET

muokataan poistamalla tiettyjä virusten ja- kautumisessa tarvittavia geenejä tai lisäämällä niihin kudosspesifinen säätelyalue, joka rajoit- taa jakaantumisen syöpäsoluihin. Esimerkiksi ONYX-015 (tunnetaan myös nimellä dl1520) viruksesta on poistettu E1B-55k ja E3 -geenit.

Tämän adenoviruksen toimintamekanismi on kuitenkin monisyisempi kuin yksinomaan p53-mutaatio, jonka ajateltiin olevan edellytys syöpäsoluissa jakautumiselle. ONYX-015 oli hyvin siedetty ensimmäisen vaiheen kokeessa, johon osallistui lähinnä anaplastista astrosytoomaa tai glioblastoomaa sairastavia potilaita (10). ONYX-015:ta ei tutkittu ensimmäisestä vaiheesta eteenpäin glioo mapotilailla, koska selvää kasvaimen kasvua ehkäisevää vaikutusta ei havaittu taudin etenemisen suhteen.

DNX-2401 (Delta24-RGD, tasadenotureevi) replikoituu osittaisen E1A-deleetionsa vuoksi syöpäsoluissa, joissa retinoblastoomaviestin- välitys toimii puutteellisesti. Viruksen sitoutu- mista edistämään siihen on lisätty Arg-Gly-Asp (RGD) -peptidi, joka mahdollistaa adenoviruksen käyttämään tiettyjä syöpäsoluissa runsaasti ilmentyviä integriinejä reseptoreinaan. Kliini- seen ensimmäisen vaiheen tutkimukseen rekrytoitiin uusiutunutta pahanlaatuista glioomaa

sairastavia potilaita. DNX-2401 -hoito pienensi kasvainta 72 %:lla (18/25) potilaista. Heistä 20 % (5/25) eli pidempään kuin kolme vuotta, ja näistä kolmella saavutettiin täydellinen vaste.

Vaikutusten ajateltiin johtuvan sekä viruksen onkolyyttisistä, suorista vaikutuksista että im- muunivälitteisen vasteen aktivoitumisesta (11).

Muita kliinisissä tutkimuksissa testattuja jakautumaan kykeneviä viruksia edustavat esimerkiksi HSV G207, Reolysin, PVSRIPO ja Toca 511. HSV G207 on ehdollisesti jakau- tuva Herpes simplex -virus, joka ei aiheuttanut vakavia haittavaikutuksia tai ollut toksinen uusiutunutta pahanlaatuista glioomaa sairastavilla potilailla. Geneettisesti muokatun viruksen oma ribonukleotidireduktaasientsyymi ei toimi, mutta se kykenee jakautumaan nopeas- ti jakautuvissa soluissa (12). Myös Reolysin osoittautui hyvin siedetyksi ja turvalliseksi uusiutunutta pahanlaatuista glioomaa sairastavilla potilailla. Tämän villityypin reoviruksen vaikutus kohdistuu syöpäsoluihin, joissa Ras- viestinvälitys on epänormaalia (13). PVSRIPO on vaimennettu polio-rinoviruskimeeri, joka ei ollut neurovirulentti kasvaimeen annosteltuna.

Se lisäsi eloonjäämistä uusiutunutta glioblastoomaa sairastavilla potilailla (mediaani 12,5 1,00

0,75 0,50 0,25 0,00

Selviytyminen (%) Selviytyminen (%)

0 25 50 75 100 125 150 175

Aika (viikkoa) Hoitoryhmä Satunnaistettu kontrolliryhmä

Hoitoryhmä Kontrolliryhmä

0 200 400 600 800 1 000 1 200 1 400

Aika (päiviä) 100

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

A B

KUVA 1. Adenovirus-tymidiinikinaasi-gansikloviiri (Ad-HSV-TK/GCV) -geeniterapian vaikutus glioblastoomapotilailla kahdessa satunnaistetussa, kontrolloidussa tutkimuksessa. Ensisijainen päätetapahtuma (selviytyminen, jolla tarkoitetaan kuolemaa tai aikaa uuteen hoitotapahtumaan, viikkoina/päivinä). A) Toisen vaiheen tutkimus (36 potilasta) (7). B) Kolmannen vaiheen tutkimus (250 potilasta), josta kuvassa MGMT-metyloimattomien potilaiden alaryhmä (124 potilasta) (8). Verrokkiryhmän saama standardihoito sisälsi leikkauksen ja lisäksi sädehoi- don, mikäli kysessä oli juuri diagnosoitu gliooma (7, 8) sekä mahdollisen kemoterapian temotsolomidilla (8).

(5)

1245

kuukautta), kun vertailtiin saman keskuksen aiempiin potilaisiin, joita ei ollut hoidettu ky- seisellä viruksella (mediaani 11,3 kuukautta).

Verrokkipotilaiden hoitoon oli sisältynyt stan- dardihoitomuotoja kuten leikkaus ja bevasitsumabi. PVSRIPO tunnistaa reseptorinsa CD155:n, jonka ilmentyminen on runsasta kiinteissä kasvaimissa (14). Toca 511 on niin ikään kiinnostava lisääntymään kykenevä ret- rovirusvektori, joka tappaa kohdesolut. Siinä aihiolääke 5-fluorosytosiini muutetaan paikallisesti aktiiviseksi kemoterapeuttiseksi lääkkeek- si, 5-fluorourasiiliksi, Toca 511 -virusvektorin sytosiinideaminaasin avulla (15). Kolmannen vaiheen kokeissa Toca511 -hoito ei kuitenkaan lisännyt kokonaiselinaikaa uusiutunutta pahanlaatuista glioomaa sairastavilla potilailla verrattuna tavanomaista hoitoa saaneisiin potilaisiin (lomustiini, temotsolomidi tai bevasitsumabi) (16). Geeniterapiasta oli kuitenkin elinaika-

etua, mikäli gliooma uusiutui vielä toisen ker- ran ja erityisesti, jos potilailla oli IDH1-mutaatio tai he sairastivat anaplastista astrosytoomaa.

Viruspohjaisten hoitomuotojen kehittämi- nen ja kliininen testaaminen jatkuvat aktii- visena muun muassa erilaisina yhdistelminä (^TAULUKKO) (17). Alustavien tulosten mukaan DNX-2401-pembrolitsumabiyhdistelmähoitoa saaneista 48:sta potilaasta suurimmalla osalla havaittiin kestävä täydellinen tai osittainen vaste, ja kokonaiselossaoloajan mediaani oli 12,3 kuukautta (18).

Kasvainta vastaan herätettyyn immuunivasteeseen perustuvat lähestymistavat

Immuunivasteen tietoinen hyödyntäminen on lisännyt osuuttaan syöpätutkimuksissa. Immu- noterapiassa potilaan immuunijärjestelmä ak-

TAULUKKO. Ajankohtaisia kliinisiä pahanlaatuisten glioomien hoitokokeita (17).

Potilasryhmä Faasi Hoito Kokeen tunniste (tila)

Juuri diagnosoitu pahanlaatui-

nen gliooma tai glioblastooma 1 Ad-hCMV-TK (sytotoksinen adenovirus) + valasykloviiri (itsemurhageeniterapiassa käytettävä aihiolääke) + Ad-hCMV-Flt3L (immuunivälitteinen geeniterapia) + temotsolomidi + sädehoito

NCT0811992 (aktiivinen, ei rekrytoida)

Juuri diagnosoitu pahanlaatui-

nen gliooma 1 Ad-TK + valasykloviiri + temotsolomidi

+ sädehoito + nivolumabi (PD1 -vasta-aine) NCT03576612 (rekrytoidaan) Uusiutunut anaplastinen astro-

sytooma/glioblastooma/

gliosarkooma

1 M032-HSV-1

(onkolyyttinen Herpes simplex -virus 1, jossa IL-12)

NCT02062827 (rekrytoidaan)

Uusiutunut glioblastooma/

gliosarkooma 2 DNX-2401 (onkolyyttinen adenovirus)

+ pembrolitsumabi (PD1 -vasta-aine) NCT02798406 (aktiivinen, ei rekrytoida)

Juuri diagnosoitu glioblastooma 1 CAR T-EGFRvIII + pembrolitsumabi NCT03726515 (rekrytoidaan) Gliooma 1+2 CAR T – TCR (useita antigeenikohteita)

+ syklofosfamidi/fludarabiini NCT03638206 (rekrytoidaan) Uusiutunut glioblastooma 2 CAR T –TCR + syklofosfamidi + fludarabiini

+ aldesleukiini (synteettinen IL-2) NCT03412877 (rekrytoidaan) Juuri diagnosoitu/uusiutunut

glioblastooma 1 Dendriittisolurokote + temotsolomidi

+ sädehoito/dendriittisolurokote NCT02010606 (aktiivinen, ei rekrytoida)

Juuri diagnosoitu glioblastooma 2 Dendriittisolurokote + temotsolomidi + sädehoito NCT03395587 (rekrytoidaan) Uusiutunut glioblastooma 3 Nivolumabi/bevasitsumabi (VEGF-A-vasta-aine)/

nivolumabi + ipilimumabi (CTLA-4-vasta-aine) NCT02017717 (aktiivinen, ei rekrytoida)

Glioblastooma 3 Nivolumabi + temotsolomidi/nivolumabi

+ sädehoito NCT02617589 (rekrytoidaan)

Juuri diagnosoitu glioblastooma 3 Nivolumabi/lumelääke + temotsolomidi + sädehoito

NCT02667587 (rekrytoidaan) Ad, adenovirus; CAR T, kimeeristä antigeenireseptoria ilmentävä T-solu; CTLA, sytotoksiseen T-lymfosyyttiin liittyvä proteiini;

EGFRvIII, epidermaalisen kasvutekijäreseptorin variantti III; HSV, Herpes simplex -virus; PD1, ohjelmoitu solukuolema 1; TCR, T-solureseptori; TK, tymidiinikinaasi; VEGF-A, verisuonen endoteelin kasvutekijä A.

(6)

tivoidaan taisteluun kasvainta vastaan, ja siten sen teho riippuukin yksilön immuunipuolustuksen solujen aktiivisuudesta. CAR (kimeerinen antigeenireseptori) T-soluterapia on im- munologista täsmähoitoa, jossa potilaan omat T-solut on muokattu geneettisesti kimeerisellä antigeenireseptorilla tunnistamaan ja tappa- maan syöpäsoluja. Lähestymistavan etuna on se, että näin voidaan ohittaa normaalisti vaadit- tava antigeenin esittely T-solulle, jonka tiede- tään toimivan puutteellisesti glioblastoomissa.

Suomessa CAR-T-hoidolla on toistaiseksi hoidettu muutamia lymfooma- ja leukemiapotilai- ta, joiden tauti on uusiutunut tavanomaisten hoitojen jälkeen. Hoidon käyttöä rajoittavat kuitenkin kallis hinta ja potilaalle hoidosta ai- heutuvat haittavaikutukset. Vaikka CAR-T-soluterapia kaikkine haasteineen on vasta kehityk- sen alussa kiinteiden kasvainten hoidossa, en-

simmäiset kliiniset tutkimukset osoittavat sen tarjoavan mahdollisuuden tehokkaaseen hoitoon (19). CAR-T-hoidon kehitys on kohdis- tunut viime aikoina erityisesti glioblastoomaan assosioitujen antigeenien, kuten EGFRvIII:n (variantti III) ja IL-13Rα2:n (interleukiini-13- reseptorialayksikkö-α2), tutkimuksiin (^{KUVA 2}) (24). EGFRvIII on EGFR:n mutatoitunut muoto, joka parantaa glioomasolujen jakautu- mista, verisuonten uudismuodostusta ja inva- siivisuutta (20, 21). IL-13Rα2 vuorostaan ei ilmenny lainkaan terveissä kudoksissa, mutta se yli-ilmentyy miltei kaikissa glioblastoomissa (22). IL13Rα2-kohdennetulla CAR-T-solute- rapialla on saavutettu glioblastoomapotilailla kasvaimen kasvua hidastavia hoitovasteita (vä- hentynyt IL13Rα2-ilmentyminen ja lisäänty- nyt nekroottisen alueen tilavuus) ilman merkit- täviä haittavaikutuksia (23).

KUVA 2. Glioblastooman (GBM) immunoterapian mahdollisuuksia. Mukailtu lähteestä 24. Rokotehoitoihin, immuuniaktivaation vapauttajiin ja CAR-T-soluterapiaan perustuvia hoitomuotoja kehitetään ja tutkitaan aktiivisesti. Rokotehoito voi perustua dendriittisoluvälitteiseen GBM-assosioitujen peptidien, antigeenien tai epi- tooppien esittelyyn adaptiivisen immuunipuolustuksen T-soluille MHC (major histocompatibility complex) II:n ja T-solureseptorin (TCR) välisen signaloinnin kautta tai CD80- tai CD86-CD28-välisen vuorovaikutuksen kautta. Ak- tivoiduttuaan antigeenia esittelevän solun vuoksi sytotoksinen T-lymfosyytti tunnistaa vieraan antigeenin koh- desolunsa pinnalla ja tuhoaa GBM-assosioituja antigeeneja sisältävät kasvainsolut. Kasvainsolut voivat välttää tuhoutumisen yli-ilmentämällä immuunivasteen tarkastuspisteen ligandia, kuten PD-L1 (programmed cell death ligand 1), joka voi sitoutua sytotoksisen T-lymfosyytin pinnalla olevaan vaihtoehtoiseen reseptoriin, kuten PD-1 (programmed cell death 1). Immuuniaktivaation vapauttajien toiminta perustuu niiden kykyyn estää tällaisten T-soluaktivaation jarrumolekyyleiden, kuten PD-1:n ja CTLA-4:n (sytotoksiseen T-lymfosyyttiin liittyvä proteiini 4) toimintaa. IL-13Rα2 (interleukiini-13 reseptorialayksikkö-α2) ja EGFRvIII (epidermaalisen kasvutekijäreseptorin variantti III) ovat kasvainsolun pinnalla esiintyviä reseptoreita, joita tutkitaan muun muassa CAR- (kimeerinen antigeenireseptori) T-soluterapian kohteina.

Dendriitti- solu

Peptidi- rokote tai tuumori- lysaatti Rokotehoito

Sytotoksinen T-lymfosyytti

Immuunivasteen tarkastuspisteen estäjät

CAR-T -soluterapia

EGFRvIII IL-13Rα2 Glioblastoomasolu

Anti- IL13Rα2 CAR-T solu

Anti- EGFRvIII CAR-T solu CD80/ CD28

CD86

MHC II

TCR

CTLA-4

PD-1 Anti-PD-1

vasta-aine Anti-CTLA-4

vasta-aine

PD-L1 MHC I

Anti-PD-L1 vasta-aine Antigeenin

esittely Syto- toksinen

assosioituGBM- antigeeni TEEMA: AIVOKASVAIMET

(7)

1247

Rokotehoitoja pidetään lupaavana vaihto- ehtona glioblastooman hoidon kehityksessä (^{KUVA 2})(24). Lähestymistapoina on käytet- ty muun muassa rokotteita, jotka kohdistuvat EGFRvIII:nteen, IDH1-R132H-mutaatioon tai erilaisiin glioomaan assosioitujen antigeenien yhdistelmiin. Pisimmälle edenneissä kokeissa monet rokotteet ovat osoittautuneet biologi- sesti aktiivisiksi, mutta niiden kliininen teho on jäänyt toistaiseksi puutteelliseksi (24). Hoi- dot on usein räätälöity yksilökohtaisesti, joten laajempien potilasmäärien rokotushoito tulee olemaan vaativaa. Esimerkkinä mainittakoon tietyt dendriittisolupohjaiset rokotteet, joiden edellytys on potilaalta itseltään kerätty tuumo- rilysaatti (24).

Immuuniaktivaation vapauttajat ovat mo- nissa syövissä muuttaneet hoitokäytäntöjä viime vuosina. Niiden tiedetään toimivan parhai- ten suuren mutaatiotaakan syövissä niin, että ne estävät T-soluaktivaation jarrumolekyylejä kuten CTLA-4 (sytotoksiseen T-lymfosyyttiin liittyvä proteiini 4) ja PD-1 (programmed cell death 1) ja siten saavat aikaan elimistön puo- lustusvasteen syöpäsoluja kohtaan (^{KUVA 2}) (24). Glioblastoomat ovat tyypillisesti pienen mutaatiotaakan syöpiä, joskin uusiutuneissa taudeissa mutaatiotaakka lisääntyy aiempien hoitojen myötä. Prekliinisissä hiirikokeissa on saatu lupaavia tuloksia immuno-onkologisilla hoidoilla, mutta tuloksia on tulkittava varoen huomioiden ortotooppisten solulinjamallien suurempi mutaatiotaakka. Harkittaessa yhdis- telmähoitoja gliooman nykyhoitojen kanssa, on syytä huomioida solunsalpaaja- ja sädehoi- don immunosupressiivinen vaikutus. Toisaalta myös kasvainympäristöstä tavattavien solujen, kuten mikrogliasolujen ja makrofagien, sekä nekroosin itsessään tiedetään olevan immu- nosupressiivisia. Glioomia onkin tavallisesti pidetty immunologisesti ”kylminä” kasvaimina (24). Yksittäisiä hoidollisesti menestyksekkäi- tä potilastapauksia immuno-onkologisilla hoidoilla on raportoitu lähinnä suuren mutaatiotaakan glioblastoomissa (25). PD-L1-ligandin ilmentymistason merkitys hoitovasteen kan- nalta on osittain epäselvää – samoin analytiikan luotettavuus – eli haasteet ovat samankaltaisia kuin muissakin syövissä. Tutkimuksissa pisim-

mällä on PD-1-vasta-aine nivolumabi, jota tutkitaan muun muassa temotsolomidin lisänä ja sen korvikkeena sädehoidon rinnalla (24,26) (^TAULUKKO)(17). Alustavien tulosten mukaan ainakaan nivolumabimonoterapia ei lisännyt uusiutunutta glioblastoomaa sairastavien potilaiden kokonaiselossaoloaikaa verrattuna be- vasitsumabiin (mediaanit 9,8 ja 10 kuukautta, vastaavasti) (27).

Lopuksi

Pahanlaatuiset aivokasvaimet ovat edelleen suuri haaste lääketieteelle. Parantavaa hoitoa ei toistaiseksi ole olemassa, mutta kehitteillä olevat uudet geeni-, solu-, viro- ja immunotera- piaan perustuvat hoitomuodot joko yksinään tai erilaisina yhdistelminä sekä biomarkkerei- hin perustuvat hoitovalinnat voivat tulevaisuudessa merkittävästi kohentaa hoitotuloksia ja parantaa potilaiden ennustetta.

■

VENLA OLSSON, FM, nuorempi tutkija

MINNA NIITTYKOSKI, FT, dosentti, projektitutkija SEPPO YLÄ-HERTTUALA, LT, akatemiaprofessori A.I. Virtanen -instituutti, Itä-Suomen yliopisto

HANNA STEDT, LT, FM, syöpätautien erikoistuva lääkäri HELI VIRSUNEN, syöpätautien ja sädehoidon erikoislääkäri

Syöpäkeskus, KYS

Ydinasiat

8 Molekyylimarkkerit ovat keskeisiä glioomien hoidon valinnassa sekä ennusteen arvioinnissa.

8 Glioblastooma on huonoennusteinen syöpä, johon ei toistaiseksi ole saatavilla parantavaa hoitoa, joten intensiivistä tut- kimustyötä tarvitaan hoitotulosten paran- tamiseksi.

8 Immunologisia hoitoja kehitetään ja tutkitaan aktiivisesti glioomien hoidossa.

8 Kliinisissä kokeissa testataan muun muassa virus- ja solupohjaisia lähestymistapoja sekä vasta-aineita yksinään ja yhdistelmi- nä muiden hoitomuotojen kanssa.

(8)

KIRJALLISUUTTA

SUMMARY

Future prospects for treatment of malign glioma

Malignant gliomas are the most common primary brain tumors. The current treatment consists of a combination of surgery, radiotherapy, chemotherapy and palliative treatment approaches. The role of molecular markers in the treatment planning and estimating of the prognosis has become increasingly important. Glioblastoma, the most lethal of these tumors, has still no cure. The need of new treatments is therefore urgent. New therapies under investigation focus on cell and gene therapy, oncolytic virotherapy as well as antibody drug approaches utilizing immune response. We hope that active research and development will bring new treatments into everyday clinical practice that improve the prognosis of patients.

SIDONNAISUUDET Venla Olsson: Ei sidonnaisuuksia Minna Niittykoski: Ei sidonnaisuuksia

Hanna Stedt: Luentopalkkio/asiantuntijapalkkio (Roche), korvaukset koulutus- ja kongressikuluista (Bristol-Myers Squibb, Pfizer, Roche) Heli Virsunen: Korvaukset koulutus- ja kongressikuluista (Novartis) Seppo Ylä-Herttuala: Apuraha (Suomen Akatemia, Sigrid Juseliuksen Säätiö, European Research Council (ERC)), luentopalkkio/asiantuntijapalkkio (Astra Zeneca), muut sidonnaisuudet (FKD Therapies Oy (konsultointi geeniterapian alalla))

TEEMAN ERIKOISTOIMITTAJAT Hanna Mäenpää ja Aki Laakso VASTUUTOIMITTAJA Maija Tarkkanen 1. Hottinger AF, Pacheco P, Stupp R.

Tumor treating fields: a novel treatment modality and its use in brain tumors.

Neuro Oncol 2016;18:1338–49.

2. Stupp R, Taillibert S, Kanner A, ym. Effect of tumor-treating fields plus maintenance temozolomide vs maintenance temozolomide alone on survival in patients with glioblastoma: a randomized clinical trial.

JAMA 2017;318:2306–16.

3. Joensuu H, Kankaanranta L, Seppälä T, ym. Boron neutron capture therapy of brain tumors: clinical trials at the finnish facility using boronophenylalanine. J Neuro oncol 2003;62:123–34.

4. Vaalavirta L, Joensuu H. Boorineutronisä- dehoito saapuu sairaalaan. Duodecim 2019;135:619–20.

5. Update on Depatuxizumab Mafodotin (Depatux-M), an investigational medicine for newly diagnosed glioblastoma, an aggressive form of brain cancer.

AbbVie Press Release, julkaistu verkossa 17.5.2019. https://news.abbvie.com/

news/press-releases/abbvie-provides- update-on-depatuxizumab-mafodotin- depatux-m-an-investigational-medicine- for-newly-diagnosed-glioblastoma-an- aggressive-form-brain-cancer.htm.

6. Lassman AB, Pugh SL, Wang TJC, ym.

A randomized, double-blind, placebo controlled phase 3 trial of depatuxizumab mafodotin (ABT-414) in epidermal growth factor receptor (EGFR) amplified (amp) newly diagnosed glioblastoma (nGBM).

Annual meeting of the Society for Neuro- Oncology, 20. - 24.10.2019 Phoenix, Arizona. https://www.rtog.org/LinkClick.

aspx?fileticket=Bo2vWPTptBs%3D&tab id=72.

7. Immonen A, Vapalahti M, Tyynelä K, ym.

AdvHSV-tk gene therapy with intravenous ganciclovir improves survival in human malignant glioma: a randomised, controlled study. Mol Ther 2004;10:967–72.

8. Westphal M, Ylä-Herttuala S, Martin J, ym. Adenovirus-mediated gene therapy with sitimagene ceradenovec followed by

intravenous ganciclovir for patients with operable high-grade glioma (ASPECT):

a randomised, open-label, phase 3 trial.

Lancet Oncol 2013;14:823–33.

9. Samaranayake HD, Olsson V, Kurkipuro JT, ym. Up-regulation of mismatch repair pathway by suicide gene therapy: imp- lications on the use of temozolomide treatment in malignant glioma. J Cancer Sci Ther, julkaistu verkossa 16.9.2018.

DOI:10.4172/1948-5956.1000547.

10. Chiocca EA, Abbed KM, Tatter S, ym. A phase I open-label, dose-escalation, mul- ti-institutional trial of injection with an E1B-attenuated adenovirus, ONYX-015, into the peritumoral region of recurrent malignant gliomas, in the adjuvant set- ting. Mol Ther 2004;10:958–66.

11. Lang FF, Conrad C, Gomez-Manzano C, ym. Phase I study of DNX-2401 (Delta- 24-RGD) oncolytic adenovirus: replication and immunotherapeutic effects in recurrent malignant glioma. J Clin Oncol 2018;

36:1419–27.

12. Markert JM, Medlock MD, Rabkin SD, ym.

Conditionally replicating herpes simplex virus mutant, G207 for the treatment of malignant glioma: results of a phase I trial. Gene Ther 2000;7:867–74.

13. Forsyth P, Roldán G, George D, ym. A phase I trial of intratumoral administration of reovirus in patients with histologically confirmed recurrent malignant gliomas.

Mol Ther 2008;16:627–32.

14. Desjardins A, Gromeier M, Herndon JE 2nd, ym. Recurrent glioblastoma treated with recombinant poliovirus. N Engl J Med 2018;379:150–61.

15. Cloughesy TF, Landolfi J, Vogelbaum MA, ym. Durable complete responses in some recurrent high-grade glioma patients treated with Toca 511 + Toca FC. Neuro Oncol 2018;20:1383–92.

16. Toca 5 phase 3 trial results presented at the Society for Neuro-Oncology annual meeting. Togagen Press Release, julkaistu verkossa 22.10.2019. https://ir.tocagen.

com/news-releases/news-release-details/

toca-5-phase-3-trial-results-presented- society-neuro-oncology.

17. Clinical Trials. www.clinicaltrials.gov.

18. DNAtrix presents positive results from the phase 2 CAPTIVE/KEYNOTE-192 study of DNX-2401 in combination with pembroli- zumab for glioblastoma at the 2019 SNO annual meeting. DNAtrix Therapeutics 2019 press release. https://www.dnatrix.

com/view.cfm/123/2019-press-release.

19. Bagley SJ, Desai AS, Linette GP, ym. CAR T-cell therapy for glioblastoma: recent clinical advances and future challenges.

Neuro Oncol 2018; 20:1429–38.

20. Nadeem Abbas M, Kausar S, Wang F, ym.

Advances in targeting the epidermal growth factor receptor pathway by synthetic products and its regulation by epigenetic modulators as a therapy for glioblastoma. Cells 2019;8:350.

21. Yang J, Yan J, Liu B. Targeting EGFRvIII for glioblastoma multiforme. Cancer Lett 2017;403:224–30.

22. Debinski W, Gibo DM, Hulet SW, ym. Re- ceptor for interleukin 13 is a marker and therapeutic target for human high-grade gliomas. Clin Cancer Res 1999;5:985–90.

23. Brown CE, Badie B, Barish ME, ym. Bioa- ctivity and safety of IL13Ra2-redirected chimeric antigen receptor CD8þ T cells in patients with recurrent glioblastoma. Clin Cancer Res 2015;21:4062–72.

24. Lim M, Xia Y, Bettegowda C, ym. Current state of immunotherapy for glioblastoma.

Nat Rev Clin Oncol 2018;15:422–42.

25. Bouffet E, Larouche V, Campbell BB, ym. Immune checkpoint inhibition for hypermutant glioblastoma multiforme re- sulting from germline biallelic mismatch repair deficiency. J Clin Oncol 2016;

34:2206–11.

26. Tan A, Heimberger A, Khasraw M. Immu- ne checkpoint inhibitors in gliomas. Curr Oncol Rep 2017;19:1–11.

27. Renfrow JJ, Weller M, Strowd RE. Meeting update—World Federation of Neuro-On- cology Societies (WFNOS) meeting 2017.

Neuro Oncol 2017;19:1457–9.

TEEMA: AIVOKASVAIMET