ALZHEIMERIN TAUDIN LIKVORIBIOMARKKERIT IDIOPAATTISEN NPH:N
EROTUSDIAGNOSTIIKASSA
Eva Kempas Tutkielma
Lääketieteen koulutusohjelma Itä-Suomen yliopisto
Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos/ Neurokirurgia Huhtikuu 2020
ITÄ-SUOMEN YLIOPISTO, Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos
Lääketieteen koulutusohjelma
KEMPAS, EVA: Alzheimerin taudin likvoribiomarkkerit idiopaattisen NPH:n erotusdiagnostiikassa
Opinnäytetutkielma, 35 sivua
Tutkielman ohjaajat: professori Ville Leinonen, professori Anne Koivisto, LT Sanna-Kaisa Herukka
Huhtikuu 2020
Avainsanat: normaalipaineinen hydrokefalia, likvoribiomarkkeri, Alzheimerin tauti Tiivistelmä
Normaalipaineinen hydrokefalia eli NPH on iäkkäillä esiintyvä oireyhtymä. NPH:n klassiseen oiretriadiin kuuluvat kävelyvaikeudet, virtsankarkailu sekä etenevä muistin ja tiedonkäsittelyn heikentyminen. NPH voidaan jakaa idiopaattiseen sekä sekundaariseen tautimuotoon. Idiopaattisessa normaalipaineisessa hydrokefaluksessa (iNPH) selvää syytä taudin syntymiselle ei löydetä. iNPH:n erotusdiagnostiikka muista etenevistä
muistisairauksista on haastavaa, sillä oireisto on näissä kaikissa hyvin samankaltainen sekä monesti samalla potilaalla voi olla useita sairauksia yhtä aikaa.
Tutkimuksen tavoitteena oli tutkia likvoribiomarkkereiden käytettävyyttä etenevien muistisairauksien, etenkin Alzheimerin taudin, sekä iNPH:n erotusdiagnostiikassa.
Tutkimiamme biomarkkereita olivat Aβ-42, tau-proteiini, fosforyloitunut tau-proteiini sekä α-synukleiini.
Selvitimme 111 sunttaamattoman iNPH-epäilypotilaan kliinisen taudinkulun sekä
uudelleenarvioimme heidän kliiniset diagnoosinsa. Lisäksi mittasimme heidän likvoristaan Aβ42-, tau-, fosforyloitunut tau- sekä α-synukleiinipitoisuudet ja vertasimme näiden korrelaatiota kliinisiin taudinkuviin. Vertailuryhmänä toimi 197 suntin saanutta potilasta, joilta myös mitattiin edellä mainitut likvoribiomarkkerit ja joita verrattiin potilaiden kliinisiin taudinkuviin.
Likvoribiomarkkereiden pitoisuuksissa ei havaittu selvää merkittävää eroa eri
tautiryhmien välillä paitsi, että iNPH-potilailla oli korkeampi Aβ-42-pitoisuus ja matalampi tau-pitoisuus verrattuna potilaisiin, joilla oli jokin muu neurodegeneratiivinen
muistisairaus. Alzheimerin tauti oli yleinen komorbiditeetti iNPH-potilailla ja näillä
potilailla oli useammin pääoireena muistivaikeus, kuin niillä potilailla, joilla oli diagnoosina pelkkä iNPH.
Tutkimuksemme mukaan likvorimerkkiaineet eivät siis ole toistaiseksi käyttökelpoisia rutiininomaisesti mitattuna neurodegeneratiivisten sairausten ja iNPH:n
erotusdiagnostiikassa tai komorbiditeettien diagnosoinnissa.
UNIVERSITY OF EASTERN FINLAND, Faculty of Health Sciences School of Medicine
Medicine
KEMPAS, EVA: Alzheimer's diseases cerebrospinal fluid biomarkers in differential diagnostics of idiopathic normal pressure hydrocephalus
Thesis, 35 pages
Tutors: Professor Ville Leinonen, professor Anne Koivisto, MD Sanna-Kaisa Herukka April 2020
Keywords: normal pressure hydrocephalus, biomarker, Alzheimer's disease
Abstract
Normal pressure hydrocephalus is a syndrome that has three main symptoms: urinary incontinence, impaired gait and cognitive deterioration. The syndrome normally occurs in the elderly and its prevalence increases along aging. The only effective treatment for idiopathic normal pressure hydrocephalus (iNPH) is a shunt surgery. Not all patients benefit from operation and it is important to evaluate that case-specifically. Differential diagnostics between iNPH and other dementias is challenging, due to similar symptoms and comorbidities
The aim of this study was to investigate the usability of cerebrospinal fluid biomarkers in differential diagnostics of idiopathic normal pressure hydrocephalus. Biomarkers used were Aβ-42, tau-protein, fosforylated tau-protein and alpha-synuclein.
One-hundred eleven-shunted NPH-patients’ symptoms and clinical diagnoses were reviewed. In addition, biomarker concentrations from the cerebrospinal fluid samples were quantified and compared to the diagnoses of the corresponding patients. As a comparison material there were 197 shunted NPH-patients. Their symptoms and diagnoses were re-evaluated and their biomarker concentrations quantified.
There was no significant difference in biomarker concentrations between patients in different disease groups except that in iNPH patients, the concentration of Aβ-42 was higher and the concentration of tau was lower when compared to patients with another neurodegenerative disease. Alzheimer’s disease was a common comorbidity among NPH patients and these patients more often had memory problems as their main symptom when compared to those whose only diagnose was NPH.
Thus, for now, cerebrospinal biomarkers are not fit to use as routine measurement in differential diagnostics of neurodegenerative diseases and iNPH or in the evaluation of comorbidities.
SISÄLLYS LYHENTEET
1 KIRJALLISUUSKATSAUS 1.1 Johdanto
1.2 Normaalipainoinen hydrokefalia 1.3 Alzheimerin tauti
1.4 Biomarkkerit 2 TAVOITTEET
3 AINEISTO JA MENETELMÄT 3.1 Aineisto
3.2 Likvoribiomarkkerit 3.3 Tilastolliset analyysit 3.4 Etiikka
4 TULOKSET 5 POHDINTA 6 YHTEENVETO 7 LÄHTEET
VUOKAAVIO JA TAULUKOT
LYHENTEET
iNPH idiopaattinen normaalipaineinen hydrokefalia sNPH sekundaarinen normaalipaineinen hydrokefalia AT Alzheimerin tauti
VCI aivoverenkiertosairauden muistisairaus VaD vaskulaaridementia
LBD Lewyn kappale-tauti
FTD frontotemporaalinen dementia MCI lievä kognitiivinen heikentyminen PD Parkinsonin tauti
Aβ beeta-amyloidipeptidi
Aβ42 beeta-amyloidin 42 aminohaposta muodostuva isoproteiini p-tau fosforyloitunut tau
kok-tau tau-proteiinin kokonaismäärä α-syn alfasynukleiini
1 KIRJALLISUUSKATSAUS
1.1 JOHDANTO
Suomen väestö ikääntyy ja onkin arvioitu, että vuonna 2040 yli 65 vuotta täyttäneitä olisi koko Suomen väestöstä 26,2 %. Tämä tarkoittaa henkilömääränä 1 755 200 ihmistä.
Etenevät muistisairaudet ovat yleisempiä vanhemmissa ikäluokissa, joten väestön ikääntyessä muistisairaiden määrä tulee kasvamaan huomattavasti (Viramo ja Sulkava 2015). Tämä aiheuttaa suuren haasteen Suomen terveydenhuoltojärjestelmälle niin taloudellisesti kuin kansanterveydellisestikin. Tällöin sairauksien varhaisen toteamisen sekä oikein diagnosoimisen merkitys korostuu (Martikainen ja Viramo 2015).
Taloudellisen hyödyn lisäksi on varhainen taudinmääritys muistipotilaan oikeus, sillä näin voidaan hoidettavissa olevat tekijät parhaimmillaan huomata jo ennen niiden aiheuttamia kliinisiä oireita. Tällöin voidaan hidastaa muisti- ja tiedonkäsittelyoireiden etenemistä sekä lykätä pitkäaikaishoitoa (Erkinjuntti ja Viramo 2015). Yleisin muistisairaus on Alzheimerin tauti (AT), jota sairastaa jopa 65–70 % kaikista muistisairaista. Muita
yleisimpiä muistisairauksia ovat aivoverenkiertosairauden muistisairaus, Lewyn kappale – sairaudet (Lewyn kappale – tauti, Parkinsonin tautiin liittyvä muistisairaus sekä AT:n ja Lewyn kappale – taudin sekamuodot) sekä otsa-ohimolohkorappeumat (Viramo ja
Sulkama 2015). Normaalipaineinen hydrokefalia eli NPH on iäkkäillä esiintyvä oireyhtymä, jonka aiheuttamat oireet ovat osittain samanlaiset kuin yleisimpien muistisairauksien.
Tästä syystä sen erotusdiagnostiikka on haastavaa (Leinonen ja Koivisto 2015).
1.2 NORMAALIPAINEINEN HYDROKEFALIA Taudinkuva
Normaalipaineinen hydrokefalia eli NPH on iäkkäillä esiintyvä oireyhtymä, jossa aivokammiot kasvavat, vaikka samalla kallon sisäinen paine ei juurikaan nouse. NPH:n klassisen oiretriadin, johon kuuluvat kävelyvaikeudet, virtsankarkailu sekä etenevä muistin ja tiedonkäsittelyn heikentyminen, esittelivät ensimmäisen kerran Hakim ja Adams kollegoineen vuonna 1965 (Hakim ja Adams 1965).
Kävelyvaikeus on yleisin oiretriadin oire NPH:ssa (11-95%:lla potilaista) ja se on monesti myös ainoa oire. NPH:lle tyypillinen kävely on leveäraiteista ja askel on lyhyt. Potilaat
usein kuvaavat jalkojensa ikään kuin liimautuvan lattiaan (Larsson ym. 1991, Vanneste 2000, Krauss ym. 2001, Kahlon ym. 2007). Jopa kolmella neljästä NPH-potilaasta todetaan lievä tai keskivaikea muistihäiriö. Muistihäiriön oireita ovat mm. unohtelu,
aloitekyvyttömyys sekä uuden tiedon omaksumisen vaikeus (Raftopoulos ym. 1994, Byrd 2006). Viimeiseksi ilmaantuva oiretriadin oire on yleensä virtsainkontinenssi (Meier ym.
1999). Sitä esiintyy 45-90%:lla potilaista (Raftopoulos ym. 1994, Damasceno ym. 1997).
Koivisto ym. (2016) esittävät, että täydellistä oiretriadia ei esiinny kuin noin puolella NPH- potilaista. Tämä, sekä oireiden yleisyys hankaloittavat NPH:n diagnosointia ja erottamista yleisimmistä muistisairauksista.
Etiologia
Normaalipaineinen hydrokefalia voidaan jakaa idiopaattiseen ja sekundaariseen. Puolet NPH-tapauksista ovat sekundaarisia, jolloin on mahdollista osoittaa jokin sairaudelle altistava tekijä, kuten esimerkiksi subaraknoidaalivuoto, aivoinfarkti, aivovamma tai keskushermostoleikkaus. Loput tapauksista ovat idiopaattisia (iNPH) ja tällöin selvää syytä sairaudelle ei löydetä (Meier ym. 1999, Leinonen ym. 2019).
Epidemiologia
Muistisairauksien ilmaantuvuutta kuvaavia tutkimuksia on Suomessa hyvin suppeasti, sillä niihin liittyy menetelmällisiä ongelmia. Suomessa sairastuu muistisairauksiin vuosittain jopa 14 500 ihmistä. Muistisairauksien ilmaantuvuus kasvaa selvästi iän myötä ja 85-89- vuotiaiden ryhmässä ilmaantuvuus on 50/1000. NPH:n osuutta tästä ei tiedetä (Viramo ja Sulkava 2015).
NPH:n maailmanlaajuiseksi ilmaantuvuudeksi on arvioitu noin 1-5/100 000. Insidenssin oletetaan kuitenkin olevan tulevaisuudessa kasvussa väestön ikääntymisen sekä
parantuneen diagnostiikan vuoksi (Leinonen ja Koivisto 2015). NPH:n ilmaantuvuutta on tutkittu useissa maissa. Ruotsissa ilmaantuvuudeksi arvioitiin 1-2/100 000 ja Norjassa jopa 5,5/100 000. Norjalaisessa tutkimuksessa kuitenkin arvioidaan tämän olevan vain
minimiarvio todellisesta ilmaantuvuudesta (Tisell ym. 2005, Brean ja Eide 2008).
Saksalaisessa tutkimuksessa suntattujen iNPH-potilaiden ilmaantuvuuden arvioitiin olevan
1,08/100 000 (Lemcke ym. 2016). Suomessa vastaavan luvun arvioitiin olevan 0-26/100 000. Suurin ilmaantuvuus on todettu Itä-Suomessa (Huovinen ym. 2016).
Edellä mainitussa Norjalaistutkimuksessa arvioitiin todennäköisen iNPH:n vallitsevuudeksi 21,9/100 000. Vallitsevuus kasvoi myös selvästi iän myötä (Brean ja Eide 2008). Japanissa tehdyssä tutkimuksessa saatiin NPH:n kokonaisprevalenssiksi 10,2/100 000 ja yli 60- vuotiaiden prevalenssiksi 31,4/100 000. Ruotsissa tehdyssä tutkimuksessa prevalenssi oli jopa 5,9% yli 80-vuotiaiden väestössä (Jaraj ym. 2014, Kuriyama ym. 2017).
Systemaattisessa kirjallisuuskatsauksessa saatiin iNPH:n prevalenssiksi yli 65-vuotiailla 1300/100 000 (Martin-Laez ym. 2015).
Patofysiologia
Aivo-selkäydinneste muodostuu ainakin osittain aivoissa aivokammioiden plexus choroideuksissa sekä aivo-selkäydinneste-tilan seinämissä. Uusien tutkimusten mukaan nestettä muodostuu todennäköisesti myös muilla mekanismeilla, mutta tämä on vielä toistaiseksi epäselvää ja tutkimuksen alla. Nestettä muodostuu vuorokaudessa noin 500ml. Aivo-selkäydinneste kulkee sivukammioista kolmannen aivokammion ja aivonesteviemärin kautta neljänteen aivokammioon. Täältä neste siirtyy subaraknoidaalitilaan, joka ympäröi keskushermostoa kauttaaltaan. Aivo-
selkäydinnesteen absorboituminen on tällä hetkellä myös runsaan tutkinnan kohteena ja on vielä osittain epäselvää millä mekanismeilla nestettä absorboituu. Osa nesteestä poistuu lukinkalvonjyvästen kautta laskimokiertoon. Muita tutkinnan alla olevia absorboitumisreittejä ovat muun muassa lymfasuonet sekä parasagittaalinen dura.
(Khasawneh ym. 2018, Ringstad ja Eide 2020). Jos aivo-selkäydinnesteen tuotto ja
poistuminen ovat tasapainossa, pysyy nestetilan tilavuus jatkuvasti noin 120 millilitrassa.
Patologisissa tiloissa tämä tasapaino järkkyy (Guyton ja Hall 2005). NPH:ssa ongelmana on enemmänkin aivo-selkäydinnesteen imeytymishäiriö kuin lisääntynyt tuotto. Edelleen on kuitenkin epäselvää mikä kyseisen imeytymishäiriön aiheuttaa (Verrees ja Selman 2004).
Mahdollisiksi syiksi on epäilty mm. aivoiskemiaa, hemodynamiikan häiriöitä, aivojen metaboliamuutoksia tai periventrikulaarisen parenkyymin venymistä (Vorstrup ym. 1987, Bateman 2008, Kondziella ym. 2008).
Diagnostiikka
Ensimmäiset näyttöön perustuvat diagnostiset kriteerit iNPH:lle laadittiin vuonna 2005.
Niiden mukaan iNPH jaetaan kliinisen kuvan sekä jatkotutkimusten mukaan todennäköiseen, mahdolliseen ja epätodennäköiseen. Jos potilaan oiretriadi on täydellinen, päästään pelkän kliinisen kuvan perusteella jo noin 50-prosenttiseen diagnostiseen tarkkuuteen (Relkin ym. 2005). Muita diagnostisia tutkimuksia ovat kuvantamistutkimukset sekä aivo-selkäydinnestetilan toimintaa mittaavat tutkimukset (Leinonen ym. 2019). Näiden tarkentavien tutkimusten on diagnosoinnin lisäksi myös tarkoitus arvioida sunttihoidosta hyötymisen todennäköisyyttä (Leinonen ja Koivisto 2015).
Tietokonetomografia (TT) ja magneettikuvaus (MRI) ovat hyviä kuvausmenetelmiä iNPH:n diagnostiikassa, sillä niillä voidaan todeta hydrokefalus sekä sen vaikeusaste ei-kajoavasti (Stein 2004). iNPH:n kuvantamislöydöksiä TT:ssa tai MRI:ssa ovat aivokammioiden
laajentuminen, kortikaalisten sulkusten ahtautuminen sekä aivokammioiden ääriviivojen hämärtyminen (Damasceno ym. 1997, Hebb ja Cusimano 2001, Relkin ym. 2005).
Aivokammioiden laajentumaa voidaan arvioida ns. Evansin suhteella. Siinä verrataan sivukammioiden etusarvien kohdalta aivokammioiden leveyttä kallon sisämittaan.
Suhdeluvun tulisi olla yli 0,3, jotta kyseessä olisi hydrokefalia (Evans 1942, Relkin ym.
2005).
Aivo-selkäydinnestetilan painetta voidaan mitata lannepiston kautta. Todennäköisen iNPH:n diagnostisten kriteereiden mukaan paineen tulisi olla välillä 5-18 mmHg (70-245 mmH2O) (Relkin ym. 2005). Aivopainetta voidaan mitata myös 24 tunnin
aivopainerekisteröinnillä. Diagnoositarkkuutta voidaan parantaa ottamalla samalla aivobiopsianäyte (Savolainen ym. 2002). Tap-testillä voidaan mallintaa suntin mahdollisia vaikutuksia potilaan oireistoon ja arvioida leikkauksesta hyötymistä. Tässä testissä
potilaalta lasketaan lannepiston kautta aivo-selkäydinnestettä noin 40-50 ml ja arvioidaan tämän aiheuttamaa muutosta potilaan oireissa (Damasceno ym. 1997, Krauss ja Regel 1997). NPH-diagnostiikassa voidaan käyttää myös infuusiotestiä, jossa lannepiston kautta johdetaan aivo-selkäydinnestetilaan nestettä ja seurataan samalla aivopaineen nousua
suhteessa annetun nesteen määrään. Infuusion jälkeen voidaan laskukaavan avulla määrittää aivo-selkäydinnesteen ulosvirtausnopeus (Boon ym. 1997 ja 1998).
Hoito
iNPH:n hoito on neurokirurginen leikkaus, jossa potilaan aivo-selkäydinnestettä ohjataan pois sen luonnollisesta kierrosta suntin avulla joko vapaaseen vatsaonteloon
(ventrikuloperitoneaalinen suntti) tai sydämen oikeaan eteiseen (ventrikuloatriaalinen suntti) (Bergsneider ym. 2005). Jopa 80 % leikkaukseen valituista potilaista hyötyy hoidosta, jos leikkaukseen valitut potilaat on valittu huolella. Kävelyvaikeus on
useimmiten selvimmin parantuva oire. Lisäksi virtsainkontinenssi helpottaa monilla. Jos muistivaikeudet ovat ehtineet kehittyä pitkälle, paranevat ne muita oireita heikommin (Leinonen ym. 2019). Aina leikkaukselle ei saada vastetta. Tämä voi johtua mm. muista potilaalla yhtä aikaa esiintyvistä muistisairauksista kuten AT:sta (Savolainen ym. 2002).
Erotusdiagnostiikka
NPH:n erotusdiagnostiikka muista neurodegeneratiivisista muistisairauksista on vaikeaa, sillä kaikkien näiden sairauksien insidenssi kasvaa ikääntyessä ja näiden sairauksien oireissa on paljon päällekkäisyyksiä (Chen ym. 2008, Malm ym. 2013). AT on yleisin muistisairaus, joten varsinkin tämä tulee ottaa huomioon NPH:n erotusdiagnostiikassa.
Vaikka virtsankarkailu oireena ei olekaan tyypillinen AT:lle, on se yleinen oire iäkkäillä, joten täten sitä voi esiintyä myös AT:tä sairastavilla. Lisäksi se, että sekä muistin heikkeneminen, että ventrikulomegalia ovat tyyppilöydöksiä molemmissa sairauksissa, tekee erotusdiagnostiikasta haastavaa (Malm ym. 2013). AT on lisäksi yleinen NPH:n komorbiditeetti ja nämä sairaudet voivatkin ilmetä myös yhdessä (Cabral ym. 2011, Bech- Azeddine ym. 2007). Aivobiopsiasta voidaan tutkia AT:lle tyypillisiä patologisia muutoksia ja näin tukea erotusdiagnostiikkaa (Malm ym. 2013). Biopsia pelkästään ei riitä AT-
diagnoosiin, vaan tarvitaan myös laajempi kliininen, ja usein neuropsykologinen, kartoitus diagnostiikan tarkentamiseksi. NPH-potilailta voidaan ottaa kortikaalinen aivobiopsia shuntin asentamisen tai invasiivisen kallonsisäisen paineen monitoroinnin yhteydessä (Leinonen ym. 2012). Biopsoiduista iNPH-potilaista 25-42%:lla löytyy AT:lle tyypillisiä patologisia löydöksiä (Golomb ym. 2000, Holm ym. 2003, Bech-Azeddine ym. 2007, Leinonen ym. 2012).
Aivo-selkäydinnesteen biomarkkereita voidaan myös käyttää iNPH:n ja AT:n
erotusdiagnostiikassa. Näitä biomarkkereita ovat Aβ-42, tau-proteiini ja fosforyloitunut tau-proteiini. Kyseisten aivo-selkäydinnesteen biomarkkereiden on havaittu korreloivan aivobiopsialöydöksiin (Seppälä ym. 2012). Lisäksi näillä biomarkkereilla on potentiaalia ennustaa vastetta suntille (Tarnaris ym. 2011, Patel ym. 2012). Aikaisemmissa
tutkimuksissa iNPH-potilailla Aβ-42 on ollut madaltunut, mutta tau ja fosforyloitunut tau ovat olleet normaalit (Kapaki ym. 2007, Ray ym. 2011). AT-potilailla taas yleensä
madaltuneen Aβ-42:n lisäksi tau ja fosforyloitunut tau ovat lisääntyneet (Zetterberg ym.2010). Lisäksi on osoitettu, että taun määrä aivo-selkäydinnesteessä korreloi oireiden vaikeusasteeseen (Kudo ym. 2000).
Toinen yleinen erotusdiagnostinen sairaus iNPH:ssa on aivoverenkiertosairauden
muistisairaus eli VCI (vascular cognitive impairment), joka edetessään johtaa dementiaan (VaD) (Leinonen ym. 2010). Myös VCI:ssä voi iNPH:n tavoin esiintyä kognitiivisten oireiden lisäksi kävelyvaikeuksia sekä virtsainkontinenssia (Morgan ym. 2007, Moorhouse ja
Rockwood 2008). Toki iNPH-potilailla esiintyy myös yleisenä komorbiditeettinä verenkiertoperäisiä muutoksia ja potilas voikin hyötyä sunttihoidosta
vaskulaarimuutoksista huolimatta (Tisell ym. 2011, Kojoukhova 2018).
Erotusdiagnostisena tutkimuksena käytetään MRI:ta (Relkin ym. 2005).
Muita huomioon otettavia sairauksia iNPH:n erotusdiagnostiikassa ovat mm. Parkinsonin tauti, Levyn kappale-tauti, kortikobasaalinen syndrooma, monisysteemiatrofia (MSA), frontotemporaalinen dementia, aivokasvaimet, aivoverenvuodot, spinaalistenoosi ja masennus (Malm ym. 2013, Leinonen ja Koivisto 2015).
1.3 ALZHEIMERIN TAUTI Taudinkuva
Alzheimerin tauti (AT) on yleisin eteneväluonteinen aivorappeumasairaus ja se kattaa jopa 80 % muistisairausdiagnooseista joko yksinään tai sekamuotoisena (Crous-Bou ym.
2017). Muistisairauksissa kognitiiviset toiminnot kuten muisti, kieli, persoonallisuus ja visuospatiaaliset toiminnot heikkenevät ja tämä alentaa potilaan toimintakykyä (Weller ja Budson 2018). Tyypillisin vaihein etenevässä AT:ssä hermokudos alkaa ensimmäiseksi
tuhoutua muistitoimintojen kannalta keskeisillä alueilla ohimolohkon sisäosissa. Tästä syystä ensimmäiset kliiniset oireet ovatkin usein oppimis- ja muistivaikeudet. Taudin edetessä nämä muistin ja tiedonkäsittelyn vaikeudet lisääntyvät (Warren ym. 2012).
Lisäksi AT-potilailla esiintyy usein myös neuropsykiatrisia oireita ja käytösoireita kuten apatiaa, depressiota tai agitaatiota. Näitä neuropsykiatrisia oireita voi esiintyä jo taudin alkuvaiheessa tai jopa ennen diagnoosia (Hongisto 2017). Noin 5 % yli 65-vuotiaana sairastuneista ja jopa noin kolmasosa alle 65-vuotiaina sairastuneista sairastavat epätyypillistä AT:ta (Koedam ym. 2010). Epätyypillisissä AT:n varianteissa oireet voivat alkaa myös nähdyn hahmottamisen vaikeudella (posteriorinen AT) tai kielellisin oirein sekä käytösoirein (otsalohko-oireinen AT) (Warren ym. 2012, Remes ym. 2015).
Nykypäivänä puhutaan myös prekliinisestä AT:sta, jolloin potilas on vielä täysin oireeton, mutta hänen aivoissaan on nähtävissä jo AT:lle tyypillisiä neuropatologisia muutoksia.
Tämä vaihe voi kestää jopa vuosikymmeniä (Dubois ym. 2015).
Etiologia
Yleensä AT on monitekijäinen sairaus, jonka syntyyn vaikuttavia tekijöitä on paljon. AT:n riskiä lisäävät mm. ikä, ApoEε4- alleeli, suvussa esiintyvä muistisairaus, lipiditasapainon häiriö, neuroinflammaatio, aivoverenkiertohäiriöt ja diabetes (Remes ym. 2015, Tienari ym. 2015, Scheltens ym. 2016). Vain pienellä osalla potilaista on ns. familiaalinen AT, johon liittyy kausatiivinen geenin mutaatio. Toistaiseksi tällaisia mutaatioita on
tunnistettu kolmesta geenistä: APP, PSEN1 ja PSEN2 (Goate ym. 1991, Levy-Lahad ym.
1995, Sherrington ym. 1996, Tienari ym. 2015).
Neuropatologia
AT:n tyypilliset neuropatologiset löydökset ovat soluvälitilan Aβ-42:sta muodostuvat neuriittiplakit sekä hermosolujen sisäiset hyperfosforyloituneesta tauproteiinista
muodostuneet hermosäievyyhdet (Karran ym. 2011). Taupatologian ja amyloidipatologian kulku eroavat toisistaan ja taupatologia korreloi paremmin kliiniseen kognition eli
tiedonkäsittelyn heikkenemiseen (Tienari ym. 2015). Braakin luokitus jakaa AT:n
etenemisen kuuteen osaan ja se perustuu hermosäievyyhtien patologiaan. Vaiheissa 1 ja 2 hermosäievyyhtejä on vasta transentorinaalisella ja entorinaalisella alueella ja potilas on yleensä vielä oireeton. Vaiheissa 3 ja 4 ensimmäiset muistioireet ilmenevät ja
hermosäievyyhtejä esiintyy jo hippokampuksessa. Vaiheissa 5 ja 6 hermosäievyyhdit ovat levinneet jo assosiatiiviselle aivokuorelle ja potilaan kliininen tila vastaa jo AT:ta (Braak H ja Braak E 1991,1997). Amyloidipatologian on todettu alkavan jo vuosia ennen
ensimmäisiä kliinisiä oireita. Jos aivobiopsia voitaisiin ottaa niin sanotusti
rutiinitutkimuksena tai selvittää näytteestä amyloidipatologia, voitaisiin näin todeta riski Alzheimerin tautiin ennen sen aiheuttamaa laajaa tiedonkäsittelyn heikkenemistä. Thalin luokitus perustuu Aβ:n patologiaan ja se jakaa AT:n etenemisen viiteen vaiheeseen. Sen mukaan amyloidiplakkien aiheuttamat muutokset todetaan ensin assosiatiivisella
aivokuorella (vaihe 1), josta ne leviävät entorinaalisen kuorikerroksen ja hippokampuksen (vaihe 2) kautta syvempiin rakenteisiin kuten tyvitumakkeeseen ja talamukseen (vaihe 3), aivorunkoon (vaihe 4) ja lopuksi pikkuaivoihin (vaihe 5) (Thal ym. 2002, Tienari ym. 2015).
Diagnostiikka
AT:n kliinisessä diagnosoinnissa käytetään kognitiivisen tason arvioinnissa usein apuna erilaisia tehtäväsarjoja, yleisimmin CERADia, johon sisältyy MMSE (Mini-Mental State Examination). Lisäksi sairauden vaikeusasteen arvioinnissa auttavat CDR- (Clinical
Dementia Rating) ja GDS (Global Deterioration Scale) – asteikot (Dubois ym. 2014, Remes ym. 2015). Kliinisen oirekuvan lisäksi diagnosoinnissa käytetään apuna mm. aivojen kuvantamista sekä aivo-selkäydinnestenäytettä. Tietokonetomografiassa (TT) tai magneettikuvauksessa (MK) voidaan havaita jo varhaisessa AT:ssa entorinaalisen
kuorikerroksen ohenemista ja hippokampusatrofiaa. Positroniemissiotomografiassa (PET) voidaan todentaa merkkiaineella aivojen amyloidikertymiä tai glukoosin vähentynyttä metaboliaa temporo-parietaalisilla alueilla (McKhann ym. 2011, Dubois ym. 2014). Aivo- selkäydinnesteen madaltunut Aβ42-pitoisuus sekä kohonneet tau- ja fosforyloitunut tau- pitoisuudet vahvistavat AT:n diagnoosia (Zetterberg ym. 2010). Aβ42-pitoisuuden
madaltuminen on spesifistä juuri AT:lle, sillä madaltuminen kertoo siitä, että Aβ42:sta on sitoutuneena amyloidiplakkeihin tavallista enemmän ja siten sitä pääsee aivo-
selkäydinnesteeseen vähemmän (Remes ym. 2015). Aivo-selkäydinnestenäytteen
käyttämistä diagnostiikassa rajoittaa muun muassa se, että taun määrä nousee useissa eri tautitiloissa sekä se, ettei biomarkkereille ole yhtenäisiä vertailuarvoja (Zetterberg ja Bennow ym. 2010). Näitä biomarkkereita tulisikin käyttää diagnostiikassa yhdessä eikä yksittäin, sillä näin diagnostiikan tarkkuus parantuu huomattavasti (Dubois ym. 2014).
1.4 LIKVORIBIOMARKKERIT
Beeta-amyloidipeptidi eli Aβ on solujen normaalin kalvoproteiini APP:n hajoamistuote (Kang ym. 1987, Turner ym. 2003). AT:ssa Aβ-peptidejä syntyy tavallista enemmän ja ne muodostavat enemmän plakkeja. Amyloidi-hypoteesin mukaan se olisikin perussyy AT:n synnylle (Glenner ja Wong 1984, Hardy ja Allsop 1991). Nykyisin AT:lle on kuitenkin esitetty myös useita muita patofysiologisia teorioita ja AT:n patofysiologia onkin monitekijäinen (Hongisto 2017). Aβ42-muodon on todettu olevan toksisempi kuin
Aβ40:n, sillä se muodostaa herkemmin oligomeereja (Burdick ym. 1992, Jarrett ym. 1993).
Juuri oligomeeriset Aβ-peptidit ovat hermosoluille vaarallisia, sillä ne johtavat synapsien hajoamiseen, sotkevat solun glukoosiaineenvaihdunnan ja lopulta aikaansaavat soluissa oksidatiivisen stressin. Ne myös aktivoivat apoptoosia sääteleviä reittejä ja inhiboivat apoptoosilta suojaavia reittejä, jolloin suuret Aβ42-pitoisuudet johtavat solujen
apoptoosiin (Zhang ym. 2002, Kagan ym. 2002, Bush ym. 2003, Lustbader ym. 2004). Aβ:n tuotanto edistää myös tau-proteiinin hyperfosfoylaatiota (Lewis ym. 2001, Zheng ym.
2002). Tau-proteiini toimii normaalisti solun sisällä kiinnittyen mikrotubuluksiin ja stabiloiden näin solun rakennetta (Morishima-Kawashima ja Ihara 2002). Se ilmentyy erityisesti hermosolujen aksoneissa (Binder ym. 1985). Proteiinin hyperfosforylaatio saa sen kertymään soluun ja polymerisoitumaan kaksoiskierteisiksi säikeiksi. Tällöin se myös irtoaa mikrotubuluksista (Drechsel ym. 1992). Hyperfosforyloituneesta tausta
muodostuneet kaksoiskierteiset säikeet muodostavat AT:lle ominaisia hermosäievyyhtejä (Grundke-Iqbal ym. 1986). Näin se häiritsee solun normaalia toimintaa ja osaltaan
vaikuttaa hermosolujen tuhoutumiseen.
Diffuuseja amyloidiplakkeja esiintyy merkittävästi myös ei-dementoituneilla iäkkäillä ihmisillä (Knopman ym. 2003). AT-potilaan hermostoon kertyy diffuusien plakkien lisäksi erityisesti neuriittiplakkeja, joissa tiiviin Aβ:stä muodostuneen ytimen ympärillä on rappeutuneiden hermosolujen kehä (Selkoe 2001). Neuriittiplakkien ympärillä havaitaan yleensä myös reaktiivisia astrosyyttejä sekä mikrogliasoluja (Selkoe 2001). Aβ:tä voi myös kertyä arterioleihin ja hiussuoniin. Tämä ns. amyloidiangiopatia voi aiheuttaa verisuonten tukkeutumisen ja iskeemisten vaurioiden synnyn tai verisuonen repeämisen ja
aivoverenvuodon (Verbeek ym. 2000, Tienari ym. 2015).
2 TAVOITTEET
Tavoitteena oli tarkentaa etenevien muistisairauksien, erityisesti AT:n ja iNPH:n, varhaista diagnostiikkaa arvioimalla potilaiden kliinistä taudinkulkua sekä analysoida heidän aivo- selkäydinnestenäytteitään. Tavoitteena oli siis verrata korreloiko likvoribiomarkkereiden pitoisuudet kliiniseen taudinkuvaan ja arvioida olisiko niistä hyötyä muistisairauksien erotusdiagnostiikassa.
3 AINEISTO JA MENETELMÄT
3.1 AINEISTO
Kuopion yliopistollisen sairaalan NPH-rekisteriin on kerätty tiedot KYS erityisvastuualueen potilaista, joita on tutkittu NPH epäilyn vuoksi neurokirurgian klinikassa vuodesta 1993 eteenpäin. KYS:n erityisvastuualueeseen kuuluu Keski-Suomen, Etelä-, Itä- ja Pohjois- Savon sekä Pohjois-Karjalan sairaanhoitopiirit. Potilaat on lähetetty Kuopion
yliopistolliseen sairaalaan neurologin lähetteellä, sillä potilailla on ollut NPH:n tyyppioireita sekä NPH:lle tyypillisiä löydöksiä aivojen kerroskuvauksessa. Rekisterin potilaille on tehty kliininen tutkimus, kuvantamistutkimus (joko TT tai MK) sekä 24 tunnin aivopainemittaus, jossa samalla heiltä otettiin aivobiopsia (vuoteen 2010 asti) tai likvorin dreneeraus (tap testi) vuodesta 2010. Rekisteristä löytyy myös kliiniset tiedot potilaiden alkutilanteesta ja seurannasta, lääkitykset, sairaaladiagnoosit, neuropatologiset löydökset ja menehtyneiden potilaiden kuolinsyyt kansallisista rekistereistä. Osalle rekisterin
potilaista on asennettu suntti, josta osa hyötyi ja osa ei. Osalle ei asennettu sunttia lainkaan aivopainemittauksen, likvorin dreneerauksen tai infuusiotestin perusteella.
Seuranta-aikana osalle potilaista on kehittynyt jonkinasteinen muistisairaus. Koiviston ym.
(2016) tutkimuksen mukaan potilailla, joille ei laitettu sunttia, havaittiin olevan enemmän AT:een viittavia neuropatologisia löydöksiä aivobiopsiassa, kuin suntin saaneilla potilailla.
Lisäksi heillä todettiin olevan suuri taipumus sairastua jonkin asteiseen muistisairauteen (73 % suntittomista dementoitui). Tämä herättää tarpeen jatkotutkimuksille ja NPH- rekisteriä voitaisiinkin käyttää apuna muistisairauksien varhaisen diagnostiikan parantamisessa.
Tutkimuksessa hyödynnämme Kuopion yliopistollisen sairaalan NPH-rekisteriä.
Tutkimusotoksena toimii vuodesta 2010 ilman sunttia jääneet potilaat (n=111) ja vertailuryhmänä suntin saaneet potilaat (n=197) sekä AT-biomarkkereiden osalta UEF biomarkkerilaboration kontrollit. Potilaita seurattiin vuoden 2016 loppuun 2,2 vuoden mediaaniseuranta-ajalla (vaihteluväli 0,0-9,0 vuotta).
Arvioimme uudelleen sunttaamattomien potilaiden alkutilan sekä seurantatiedot.
Tutkimme seuranta-aikana muistisairauteen sairastuneiden kliinisen taudinkulun ja uudelleen arvioimme kliiniset diagnoosit. Lisäksi potilailta on otettu aivo-
selkäydinnestenäyte, josta tutkimme AT:n merkkiaineiden eli Aβ42:n, taun ja
fosforyloituneen taun pitoisuudet. Tutkimme potilailta myös α-synukleiinipitoisuuden.
Tilastollinen työ tehtiin ristiintaulukoinnilla ja monimuuttuja-analyyseillä.
3.2 LIKVORIBIOMARKKERIT
Likvorinäytteitä oli säilytetty polypropyleeniputkissa -80 °C lämpötilassa ennen
määrityksien tekemistä. Biomarkkeripitoisuuksien määritykset tehtiin kaupallisilla ELISA- määrityspakkauksilla:
β-amyloidi: 81576 INNOTEST® β-AMYLOID(1-42), FUJIREBIO EUROPE N.V. Gent, Belgium Tau: 81572 INNOTEST® hTAU, FUJIREBIO EUROPE N.V. Gent, Belgium
Fosforyloitunut tau: 81574 INNOTEST® PHOSPHO-TAU(181P), FUJIREBIO EUROPÉ N.V. Gent, Belgium
Määritykset tehtiin joko 25 µl:sta (β-Am42 ja tau) tai 75 µl:sta (fosfo-tau) likvorinäytettä.
Kaikkien proteiinien kohdalla määrityksen periaate oli sama, vain reagenssiaineet vaihtelivat. Näytteen biomarkkeri sitoutui sen spesifiseen monoklonaaliseen vasta- aineeseen. Tämän jälkeen kuoppalevylle lisättiin biotinyloitua vasta-ainetta sekä peroksidaasilla leimattua streptavidia, joka kiinnittyi proteiini –vasta-aine kompleksiin.
Substraatin lisäämisen jälkeen näyte kehitti sinistä väriä sitä enemmän, mitä enemmän näytteessä oli kyseistä proteiinia. Reaktio pysäytettiin rikkihapolla ja sen muodostama keltainen väri mitattiin aallonpituudella 450 nm (Bio Rad model 680 microplate reader, Bio-Rad laboratories, Hercules, CA, USA)
3.3 TILASTOLLINEN ANALYYSI
Tilastolliset analyysit tehtiin IBM SPSS Statistics 22 –ohjelmalla. Jatkuvia muuttujia
vertailtiin t-testillä tai Mann-Whitney U-testillä. Luokkamuuttujia taas vertailtiin x2-testillä tai Fisherin tarkalla testillä. Tilastollisesti merkittävän rajaksi asetettiin p < 0,05.
3.4 ETIIKKA
Tutkimus on Pohjois-Savon sairaanhoitopiirin tutkimuseettisen toimikunnan hyväksymä.
Tutkimusluvan numero on 276/2016 ja se on hyväksytty 14.6.2016. Lisäksi jokaiselta potilaalta on pyydetty suostumus tutkimukseen osallistumisesta.
4 TULOKSET
Tähän tutkimukseen otettiin 308 potilasta, heistä suntattuja oli 197 ja ei-suntattuja 111.
Suntatuista potilaista 152 sai positiivisen vasteen suntille ja 45 ei saanut vastetta.
Tutkimuspotilaiden lopulliset diagnoosit eri ryhmittäin on esitetty kuvassa 1 (vuokaavio ja tutkimusaineisto).
Positiivisen sunttivasteen saaneilla 68,4 %:lla (n=104) oli diagnoosina pelkkä iNPH, 15,8
%:lla (n=24) oli NPH+AT ja lopuilla potilailla oli muita diagnoosiyhdistelmiä.
Negatiivisen sunttivasteen saaneilla 51,1 %:lla (n=23) oli diagnoosina pelkkä iNPH ja 17,8
%:lla (n=8) oli NPH+AT. 2,2 %:lla (n=1) negatiivisen sunttivasteen saaneista oli lopullisena diagnoosina pelkkä AT.
Ei-suntatuiden ryhmässä 20,7 %:lla (n=23) oli diagnoosina pelkkä iNPH, 13,5 %:lla (n=15) oli AT ja 9 %:lla (n=10) oli NPH+AT. AT:ta esiintyi muiden muistisairauksien kuin iNPH:n kanssa 7,2 %:lla (n=8).
Positiivisen sunttivasteen saaneiden potilaiden ryhmästä (n=152) kaikkiaan 17 %:lla (n=26) oli Aβ-42 < 550 pg/ml. Vastaavasti koko negatiivisen sunttivasteen saaneiden ryhmästä (n=45) 24 %:lla (n=11) oli Aβ-42 < 550 pg/ml (p=0,309). Diagnoosikohtaisesti positiivisen sunttivasteen saaneiden potilaiden ryhmässä oli Aβ-42 < 550 pg/ml iNPH- potilaista (n=104) 13 %:lla (n=13) ja kumpaakin tautia sairastavista (NPH+AT, n=24) 25
%:lla (n=6) (p=0,079). Negatiivisen sunttivasteen saaneiden potilaiden ryhmässä oli Aβ-42
< 550 pg/ml iNPH-potilaista (n=23) 22 %:lla (n=5) ja kumpaakin tautia sairastavista (NPH+AT, n=8) 25 %:lla (n=2) (p=0,362).
Vastaavasti ei-suntatuiden potilaiden ryhmässä oli Aβ-42 < 550 pg/ml AT-potilaista (n=15) 27 %:lla (n=4), iNPH-potilaista (n=23) 17 %:lla (n=4) ja kumpaakin tautia sairastavista (NPH+AT, n=10) 20 %:lla (n=2) (p=0,651). Muita tauteja sairastavien potilaiden ryhmät olivat niin pieniä, ettei niitä ollut mielekästä vertailla.
Fosforyloituneen taun ja kokonais-taun poikkeamia ei ollut mielekästä vertailla suntatuilta potilailta, sillä niissä ryhmissä pitoisuudet olivat poikkeavia ainoastaan yksittäisillä
potilailla. Ei-suntatuiden ryhmässä oli p-tau > 70 pg/ml AT-potilaista (n=15) 33 %:lla (n=5), iNPH-potilaista (n=23) 4 %:lla (n=1) ja kumpaakin tautia sairastavista (NPH+AT, n=10) 10
%:lla (n=1) (p=0,040). Ei-suntatuiden ryhmässä oli kok-tau > 400 pg/ml AT-potilaista (n=15) 40 %:lla (n=6), iNPH-potilaista (n=23) 9 %:lla (n=2) ja kumpaakin tautia sairastavista (NPH+AT, n=10) 10 %:lla (n=1) (p=0,039).
Sekä suntatuiden että ei-suntatuiden ryhmissä oli huomattavissa jonkinlainen ero eri tautiryhmien välillä pääoireen osalta. Ei-suntatuiden ryhmässä AT-potilailla (n=15) pääoireena oli 20 %:lla (n=3) kävelyvaikeus ja 53 %:lla (n=8) muistiongelma. iNPH- potilailla (n=23) pääoireena oli 78 %:lla (n=18) kävelyvaikeus ja 9 %:lla (n=2)
muistiongelma. Kumpaakin tautia sairastavilla (NPH+AT, n=10) pääoireena oli 40 %:lla (n=4) kävelyvaikeus ja 40 %:lla (n=4) muistiongelma (p=0,075).
Positiivisen sunttivasteen saaneiden ryhmässä iNPH-potilailla (n=104) pääoireena oli 64
%:lla (n=67) kävelyvaikeus ja 12 %:lla (n=12) muistiongelma. Kumpaakin tautia sairastavilla (NPH+AT, n=24) pääoireena oli 50 %:lla (n=12) kävelyvaikeus ja 42 %:lla (n=10) muistiongelma (p=0,014). Negatiivisen sunttivasteen saaneiden ryhmässä iNPH- potilailla (n=23) pääoireena oli 48 %:lla (n=11) kävelyvaikeus ja 17 %:lla (n=4)
muistiongelma. Kumpaakin tautia sairastavilla (NPH+AT, n=8) pääoireena oli 25 %:lla (n=2) kävelyvaikeus ja 63 %:lla (n=5) muistiongelma (p=0,095). Ensioireen osalta ei missään kolmesta ryhmästä ollut havaittavissa yhtä selkeää eroa kävelyvaikeuden ja
muistiongelman osalta ja lisäksi ensioireessa oli enemmän hajontaa eli useammin ensioireena oli jokin muu kuin kävelyvaikeus tai muistiongelma.
Koko potilasjoukkoa tarkasteltaessa havaittiin, että iNPH-potilailla on korkeampi Aβ-42- pitoisuus verrattuna potilaisiin, joilla oli jokin muu neurodegeneratiivinen muistisairaus (p=0,027). Lisäksi havaittiin, että heillä oli myös matalampi tau-pitoisuus muihin
verrattuna (p=0,024).
5 POHDINTA
Tutkimuksessa analysoitiin likvorin biomarkkereiden käytettävyyttä iNPH:n ja muiden etenevien muistisairauksien, erityisesti AT:n, erotusdiagnostiikassa käyttäen aineistona iNPH-potilaskohorttia. Tutkimuksessamme ei tullut selvää eroa merkkiainepitoisuuksissa iNPH-potilaiden sekä muuta etenevää muistisairautta sairastavien potilaiden välille.
Havaitsimme, että iNPH-potilailla oli korkeampi Aβ-42-pitoisuus kuin muita
muistisairauksia sairastavilla. Heillä oli myös matalammat tau- sekä fosforyloitunut tau- pitoisuudet. Tutkimuksemme mukaan likvorimerkkiaineet eivät ole kovin käyttökelpoisia rutiininomaisesti otettuna iNPH:n ja muiden muistisairauksien varhaisessa
erotusdiagnostiikassa ja komorbiditeettien tutkimisessa sekä niillä on myös vaikea ennustaa vastetta sunttihoidolle. Löydös on samankaltainen aiemmin tehtyjen tutkimusten kanssa. (Luikku ym. 2019, Graff-Radford 2014). Luikun ym. (2019)
tutkimuksessakaan ei saatu merkittäviä eroja merkkiainepitoisuuksissa eri tautiryhmien välillä. Luikun ja kollegoiden tutkimuksessa oli mukana 335 suntattua iNPH-potilaista, joiden diagnoosit arvioitiin seuranta-ajan jälkeen uudelleen. Heilläkin oli havaittavissa vain hienoisesti matalammat Aβ-42-pitoisuudet potilailla, joilla oli iNPH:n lisäksi kehittynyt Alzheimerin tauti.
NPH:n tiedetään myös itsessään vaikuttavan likvorin biomarkkeripitoisuuksiin, joka osaltaan vaikeuttaa biomarkkereiden käyttöä erotusdiagnostiikassa ja komorbiditeettien tutkimisessa. NPH aiheuttaa aivoissa jonkin tasoista paineen nousua, jonka tiedetään laskevan Aβ-42:n, taun ja fosforyloituneen taun pitoisuuksia likvorissa (Graff-Radford 2014). Suntin asettaminen taas pienentää painetta aivoissa, mikä saa aikaan sen, että Aβ- 42:ta, tau-proteiinia ja fosforyloitunutta tau-proteiinia pääsee enemmän likvoriin, jolloin pitoisuudet nousevat (Graff-Radford 2014). Tutkimuksessamme todettiin iNPH-potilaiden Aβ-42-pitoisuuden olevan korkeampi ja tau- sekä fosforyloitunut tau-pitoisuuksien olevan matalammat kuin muilla muistisairauspotilailla. Tämän löydöksemme selittää
todennäköisesti se, että potilasjoukossamme oli paljon AT-potilaita, joilla Aβ-42- pitoisuuden kuuluisikin olla matalampi ja tau-pitoisuuksien korkeampia kuin iNPH- potilailla.
Tutkimuksessamme vahvistui tieto siitä, että AT on hyvin yleinen komorbiditeetti NPH- potilailla, tutkimusjoukossamme 12,6 % -21,2 %:lla potilaista. Se oli selvästi yleisin komorbiditeetti. Sitä myös esiintyi lähes yhtä yleisesti sekä suntattujen että
sunttaamattomien ryhmissä. Samankaltainen löydös oli Luikun tutkimusryhmän (2019) tekemässä artikkelissa, jossa Alzheimerin tautiin sairastui seuranta-aikana 21 % iNPH- potilaista.
Niillä potilailla, joilla lopullinen diagnoosi oli AT tai se oli yksi potilaan lopullisista diagnooseista, oli yleisemmin pääoireena sekä ensioireena muistivaikeus verrattuna muihin potilasryhmiin. Vertailu oli luotettavaa lähinnä iNPH-ryhmään, sillä muiden diagnoosiryhmien koot olivat niin pienet. Tämä muistivaikeuden esiintymisen yleisyys on toki aivan loogista, sillä se on yksi AT:n pääkriteereistä. Vastaavanlainen löydös oli Luikun tutkimusryhmän (2019) tekemässä artikkelissa. Pää- ja ensioireen kartoitusta yhdistettynä muuhun tarkempaan tiedonkäsittelyn kartoitukseen voitaisiinkin siis käyttää
erotusdiagnostiikassa sekä komorbiditeettien selvittämisessä apuvälineenä.
Tutkimuksen vahvuuksia olivat suhteellisen suuri iNPH-kohortti. Lisäksi lopullinen
diagnoosi/diagnoosit saatiin määritettyä suurimmalta osalta tutkimusjoukkoa, ainoastaan 15 %:lta potilaista diagnoosi ei ollut määritettävissä. Heikkouksia olivat myös
retrospektiivinen asetelma, melko lyhyt mediaaniseuranta-aika sekä n-määrältään hyvin pienet alaryhmät. Lopulliset diagnoosit hajottivat potilasryhmän jopa vain muutaman henkilön alaryhmiin, jolloin monimuuttujamallin käyttö ei ole mielekästä. Jatkossa olisi hyvä tutkia mahdollisia uusia biomarkkereita, joita voisi käyttää diagnostiikassa sekä eri biomarkkereiden välisiä yhdistelmiä. Lisäksi olisi hyödyllistä tutkia suntatuilta potilailta seurantanäytteiden avulla likvorimerkkiaineiden pitoisuuksien muutosta.
iNPH:n patologia on vielä osittain tuntematon. Nykyään on tiedossa, että durassa on omia lymfasuonia ja näiden heikentynyt toiminta hidastaa muun muassa β-amyloidin
poistumista aivokudoksesta (Ringstad ja Eide 2020). Tämä voi mahdollisesti olla yksi merkittävä tekijä neurodegeneratiivisissa muistisairauksissa. Toistaiseksi on vielä
epäselvää millä mekanismilla molekyylit pääsevät aivo-selkäydinnesteestä lymfakiertoon ja on myös epäilty, että araknoidea mahdollisesti muodostaisi läpäisemättömän kalvon aivo-selkäydinnesteen ja duran välille, jolloin läpikulku ei olisi edes mahdollista (Ringstad ja Eide 2020). Ringstad ja Eide (2020) kuitenkin havaitsivat tutkimuksessaan, että aivo- selkäydinnesteen merkkiaine kulkeutuu parasagittaaliseen duraan. Tämä löydös on todiste siitä, että molekyylien kulkua tapahtuu araknoidean läpi ja se antaa viitettä siitä, että parasagittaalinen dura voisi olla linkki aivo-selkäydinnesteen ja lymfakierron välillä.
Tätä olisi hyödyllistä tutkia jatkossa lisää, sillä se voi auttaa ymmärtämään
neurodegeneratiivisten muistisairauksien kuten AT:n ja iNPH:n patologiaa tarkemmin.
6 YHTEENVETO
Tutkimuksessamme ei havaittu selvää merkittävää eroa likvorimerkkiaineiden pitoisuuksissa eri potilasryhmien välillä. Likvorimerkkiaineet eivät siis ole toistaiseksi erityisen käyttökelpoisia rutiininomaisesti mitattuna iNPH:n ja muiden
neurodegeneratiivisten sairausten erotusdiagnostiikassa tai komorbiditeettien diagnosoinnissa.
Ryhmätasolla iNPH-potilailla oli korkeampi Aβ-42-pitoisuus ja matalampi tau-pitoisuus verrattuna potilaisiin, joilla oli jokin muu neurodegeneratiivinen muistisairaus.
Potilailla, joilla oli päädiagnoosina tai iNPH:n komorbiditeettina AT, oli useammin pääoireena muistivaikeus, kuin niillä potilailla, joilla oli diagnoosina pelkkä iNPH.
7 LÄHDEVIITTEET
Bateman G.A. The pathophysiology of idiopathic normal pressure hydrocephalus: cerebral ischemia or altered venous hemodynamics? AJNR Am j neuroradiol 2008; 29:198-203.
Bech-Azeddine R, Hogh P, Juhler M ym. Idiopathic normal-pressure hydrocephalus:
clinical comorbidity correlated with cerebral biopsy findings and outcome of cerebrospinal fluid shunting. J neurol neurosurg psychiatry 2007;78:157-161.
Bergsneider M, Black P.M, Klinge P ym. Surgical management of idiopathic normal- pressure hydrocephalus. Neurosurgery 2005; 57:S29, 39; discussion ii-v.
Binder L.I, Frankfurter A, Rebhun L.I. The distribution of tau in the mammalian central nervosus system. J cell biol 1985; 101(4):1371-1378.
Boon A.J, Tans J.T, Delwel E.J ym. Dutch normal-pressure hydrocephalus study: prediction of outcome after shunting by resistance to outflow of cerebrospinal fluid. J neurosurg 1997; 87:687-693.
Boon A.J, Tans J.T, Delwel E.J ym. Does CSF outflow resistance predict the response to shunting in patients with normal pressure hydrocephalus? Acta neurochir suppl 1998;
71:331-333.
Braak H, Braak E. Neuropathological stageing of Alzheimer-related changes. Acta neuropathol 1991; 82:239-259.
Braak H, Braak E. Frequency of stages of Alzheimer-related lesions in different age categories. Neurobiol aging 1997; 18:351-357.
Brean A, Eide P.K. Prevalence of probable idiopathic normal pressure hydrocephalus in a Norwegian population. Acta neurol scand 2008; 118: 48-53.
Burdick D, Soreghan B, Kwon M ym. Assembly and aggregation properties of synthetic Alzheimer’s A4/beta amyloid peptide analogs. J biol chem 1992; 267:546-554.
Bush A.I, Masters C.L, Tanzi R.E. Copper, beta-amyloid and Alzheimer’s disease: tapping a sensitive connection. Proc natl acad sci 2003; 100: 11193-11194.
Byrd C. Normal pressure hydrocephalus: dementia’s hidden cause. Nurse pract 2006;
31:28-29, 31-35; quiz 36-37.
Cabral D, Beach T, Vedders L ym. Frequency of Alzheimer’s disease pathology at autopsy in patients with clinical normal pressure hydrocephalus. Alzheimers dement 2011;7:509–
513.
Chen Y.F, Wang Y.H, Hsiao J.K ym. Normal pressure hydrocephalus: cerebral
hemodynamic, metabolism measurement, discharge score and long-term outcome.
Surgical neurology 2008;70(suppl. 1):69-77.
Crous-Bou M, Minguillòn C, Gramunt N ym. Alzheimer’s disease prevention: from risk factors to early prevention. Alzheimers res ther 2017; 9(1):71.
Damasceno B.P, Carelli E.F, Honorato D.C ym. The predictive value of cerebrospinal fluid tap-test in normal pressure hydrocephalus. Arq neuropsiquiatr 1997; 55:179-185.
Drechsel D.N, Hyman A.A, Cobb M.H ym. Modulation of the dynamic instability of tubulin assembly by the microtubule-associated protein tau. Mol biol cell 1992; 3(10):1141-1154.
Dubois B, Feldman H.H, Jacova C ym. Advancing research diagnostic criteria for Alzheimer’s disease: the IWG-2 criteria. Lancet neurol 2014; 13(6):614-629.
Erkinjuntti T, Viramo P. Varhaisen taudinmäärityksen merkitys. Kirjassa: Erkinjuntti T, Remes A, Rinne J, Soininen H, toim. Muistisairaudet. Helsinki: Duodecim 2015, s. 56–60.
Evans W.A.J. An encephalographic ratio for estimating ventricular enlargement and cerebral atrophy. Arch neurol psychiatry 1942; 47:931-937.
Glenner G.G, Wong C.W. Alzheimer’s disease and Down’s syndrome: sharing of a unique cerebrovascular amyloid fibril protein. Biochem biophys res commun 1984; 122:1131- 1135.
Goate A, Chartier-Harlin M.C, Mullan M ym. Segregation of a missense mutation in the amyloid precursor protein gene with familial Alzheimer’s disease. Nature 1991; 349:704- 706.
Golomb J, Wisoff J, Miller DC ym. Alzheimer’s disease comorbidity in normal pressure hydrocephalus: prevalence and shunt response. J neurol neurosurg psychiatry
2000;68:778-781.
Graff-Radford NR. Alzheimer CSF biomarkers may be misleading in normal-pressure hydrocephalus. Neurology 2014; 83(17):1573-1575.
Grundke-Iqbal I, Iqbal K, Tung Y.C ym. Abnormal phosphorylation of the microtubule- associated protein tau (tau) in Alzheimers cytoskeletal pathology. Proc natl acad sci USA 1986; 83(13): 4913-4917.
Guyton A, Hall J. Textbook of medical physiology. 11. painos. Philadelphia: Elsevier 2005, ss. 763-766.
Hakim S, Adams RD. The special clinical problem of symptomatic hydrocephalus with normal cerebrospinall fluid pressure. Observations on cerebrospinal fluid hydrodynamics.
J Neurol Sci 1965;2:307–27.
Hardy J, Allsop D. Amyloid deposition as the central event in the aetiology of Alzheimer’s disease. Trends pharmacol sci 1991; 12:383-388.
Hebb A.O, Cusimano M.D. Idiopathic normal pressure hydrocephalus: a systematic review of diagnosis and outcome. Neurosurgery 2001; 49:1166-1184; discussion 1184-1186.
Holm A, Savolainen S, Alafuzoff I. Brain biopsy prior to treatment of Alzheimer’s disease.
MIN 2003; 46:161-164.
Hongisto K. Quality of life and neuropsychiatric symptoms in patients with Alzheimer's disease: the ALSOVA follow-up study. Väitöskirja. Itä-Suomen Yliopisto 2017.
Huovinen J, Kastinen S, Komulainen S. Familial idiopathic normal pressure hydrocephalus.
Journal of the Neurological Sciences 2016; 368:11-18.
Jaraj D, Rabiei K, Marlow T ym. Prevalence of idiopathic normal-pressure hydrocephalus.
Neurology 2014; 82:1449-1454.
Jarrett J.T, Berger E.P, Lansbury Jr. P.T. The carboxy terminus of the beta amyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation: implications for the pathogenesis of Alzheimer’s disease. Biochemistry 1993; 32:4693-4697.
Kagan B.L, Hirakura Y, Azimov R ym. The channel hypothesis of Alzheimer’s disease:
current status. Peptides 2002; 23:1311-1315.
Kahlon B, Sjunnesson J, Rehncrona S. Long-term outcome in patients with suspected normal pressure hydrocephalus. Neurosurgery 2007; 60:327-332; discussion 332.
Kang J, Lemaire H.G, Unterbeck A ym. The precursor of Alzheimer’s disease amyloid A4 protein resembles a cell-surface receptor. Nature 1987; 325:733-736.
Kapaki E.N, Paraskevas G.P, Tzerakis N.G ym. Cerebrospinal fluid tau, phospho-tau181 and beta-amyloid1-42 in idiopathic normal pressure hydrocephalus: a discrimination from Alzheimer’s disease. European journal of neurology 2007; 14:168-173.
Karran E, Mercken M, De Strooper B. The amyloid cascade hypothesis for Alzheimer’s disease: an appraisal for the development of therapeutics. Nat rev drug discov 2011;
10:698-712.
Khasawneh A.H, Garling R.J, Harris C.A. Cerebrospinal fluid circulation: What do we know and how do we know it? Brain Circ. 2018 Jan-Mar; 4(1): 14–18.
Knopman D.S, Parisi J.E, Salviati A ym. Neuropathology of congnitively normal elderly. J neuropathol exp neurol 2003; 62:1087-1095.
Koedam E.L, Lauffer V, Van Der Vlies A.E ym. Early-versus late-onset Alzheimer’s disease:
more than age along. J alzheimers dis 2010; 19(4):1401-1408.
Koivisto A.M, Kurki M.I, Alafuzoff I ym. High Risk of Dementia in Ventricular Enlargement with Normal Pressure Hydrocephalus Related Symptoms. Journal of Alzheimer’s Disease 2016; 52: 497-507.
Kojoukhova M. Radiological markers in idiopathic normal pressure hydrocephalus – associations with diagnosis, intracranial pressure, brain biopsy findings and mortality.
Väitöskirja. Itä-Suomen yliopisto 2018.
Kondziella D, Sonnewald U, Tullberg M ym. Brain metabolism in adult chronic hydrocephalus. J neurochem 2008; 106:1515-1524.
Krauss J.K, Falst M, Schubert M ym. Evaluation of gait in normal pressure hydrocephalus before and after shunting. Adv neurol 2001; 87:301-310.
Krauss J.K, Regel J.P. The predictive value of ventricular CSF removal in normal pressure hydrocephalus. Neurol res 1997; 19:357-360.
Kudo T, Mima T, Hashimoto R ym. Tau protein is a potential biological marker for normal pressure hydrocephalus. Psychiatry clin neurosci 2000; 54:199-202.
Kuriyama N, Miyajima M, Nakajima M ym. Nationwide hospital-based survey of idiopathic normal pressure hydrocephalus in Japan: epidemiological and clinical characteristics.
Brain Behav 2017 Jan 27; 7(3):e00635.
Larsson A, Wikkelsö C, Bilting M ym. Clinical parameters in 74 consecutive patients operated for normal pressure hydrocephalus. Acta neurol scand 1991; 84:475-482.
Leinonen V, Koivisto A.M, Savolainen S ym. Post-mortem findings in 10 patients with presumed normal-pressure hydrocephalus and a review of literature. Neuropath appl neurobiol 2012;38:72-86.
Leinonen V, Koivisto A. Normaalipaineinen hydrokefalia. Kirjassa: Erkinjuntti T, Remes A, Rinne J, Soininen H, toim. Muistisairaudet. Helsinki: Duodecim 2015, s. 187–193.
Leinonen V, Koivisto A.M, Alafuzoff I ym. Cortical brain biopsy in long-term prognostication of 468 patients with possible normal pressure hydrocephalus.
Neurodegener dis 2012;10:166-169.
Leinonen V, Koivisto A.M, Savolainen S ym. Amyloid and tau proteins in cortical brain biopsy And Alzheimer’s disease. Ann Neurol 2010; 68:446-453.
Leinonen V, Junkkari A, Rauramaa Tuomas ym. Normaalipaineisen hydrokefaluksen kliininen kuva, diagnostiset tutkimukset ja hoito. Duodecim 2019; 135(3):265-73.
Lemcke J, Stengel D, Stockhammer F ym. Nationwide Incidence of Normal Pressure Hydrocephalus (NPH) Assessed by Insurance Claim Data in Germany. Open Neurol J 2016;
10:15-24.
Levy-Lahad E, Wasco W, Poorkaj P ym. Candidate gene for the chromosome 1 familial Alzheimer’s disease locus. Science 1995; 269:973-977.
Lewis J, Dickson D.W, Lin W.L ym. Enhanced neurofibrillary degeneration in transgenic mice expressing mutant tau and APP. Science 2001; 293:1487-1491.
Luikku A.J, Hall A, Nerg O ym. Predicting Development of Alzheimer’s Disease in Patients with Shunted Idiopathic Normal Pressure Hydrocephalus. Journal of Alzheimer’s Disease 2019; 71(4):1233-1243.
Lustbader J.W, Cirilli M, Lin C ym. ABAD directly links Abeta to mitochondrial toxicity in Alzheimer’s disease. Science 2004; 304:448-452.
Malm J, Graff-Radfrod N.R, Ishikawa M ym. Influence of comorbidities in idiopathic normal pressure hydrocephalus- research and clinical care. A report of the ISHCSF task force on comorbidities in iNPH. Fluids barriers CNS 2013;10:22.
Martikainen J, Viramo P. Muistisairaudet ja terveystalous. Kirjassa: Erkinjuntti T, Remes A, Rinne J, Soininen H, toim. Muistisairaudet. Helsinki: Duodecim 2015, s. 44–55.
Martin-Laez R, Caballero-Arzapalo H, Lopez-Menendez L.A ym. A epidemiology of Idiopathic Normal Pressure Hydrocephalus: A Systematic Review of Literature. World Neurosurg 2015 Dec; 84(6):2002-2009.
McKhann G.M, Knopman D.S, Chertkow H ym. The diagnosis of dementia due to
Alzheimer’s disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzheimers dement 2011; 7:263-269.
Meier U, Zeilinger F.S, Kintzel D. Signs, symptoms and course of normal pressure hydrocephalus in comparison with cerebral atrophy. Acta neurochir (Wien) 1999;
141:1039-1048.
Moorhouse P, Rockwood K. Vascular cognitive impairment: current concepts and clinical developments. Lancet neurol 2008; 7:246-255.
Morgan D, Funk M, Crossley M ym. The potential of gait analysis to contribute to
differential diagnosis of early stage dementia: current research and future directions. Can j aging 2007; 26:19-32.
Morishima-Kawashima M, Ihara Y. Alzheimer’s disease: β-amyloid protein and tau. J neurosci res 2002; 70:392-401.
Patel S, Lee E.B, Xie S.X ym. Phosphorylated tau/amyloid beta 1-42 ratio in ventricular cerebrospinal fluid reflects outcome in idiopathic normal pressure hydrocephalus. Fluids barriers CNS 2012; 9:7-8118-9-7.
Pyykkö O.T. Idiopathic normal pressure hydrocephalus- A study of epidemiology, genetics and cerebrospinal fluid. Väitöskirja. Itä-Suomen Yliopisto, Terveystieteiden tiedekunta 2016.
Pyykkö O.T, Lumela M, Rummukainen J ym. Cerebrospinal fluid biomarker and brain biopsy findings in idiopathic normal pressure hydrocephalus. PLoS one 2014;9(3).
Raftopoulos C, Deleval J, Chaskis C ym. Cognitive recovery in idiopathic normal pressure hydrocephalus: a prospective study. Neurosurgery 1994; 35:397-404; discussion 404-405.
Ray B, Reyes P.F, Lahiri D.K. Biochemical studies in normal pressure hydrocephalus (NPH) patients: change in CSF levels of amyloid precursor protein (APP), amyloid-beta (Abeta) peptide and phospho-tau. J psychiat res 2011; 45:539-547.
Relkin N, Marmarou A, Klinge P ym. Diagnosing idiopathic normal-pressure hydrocephalus. Neurosurgery 2005; 57:S4,16; discussion ii-v.
Remes A, Hallikainen M, Erkinjuntti T. Alzheimerin taudin kliininen kuva ja taudinmääritys.
Kirjassa: Erkinjuntti T, Remes A, Rinne J, Soininen H, toim. Muistisairaudet. Helsinki:
Duodecim 2015, s. 119–136.
Ringstad G, Eide P.K. Cerebrospinal fluid tracer efflux to parasagittal dura in humans. Nat Commun. 2020; 11: 354.
Savolainen S, Hurskainen H, Paljarvi L ym. Five-year outcome of normal pressure hydrocephalus with or without a shunt: predictive value of the clinical signs,
neuropsychological evaluation and infusion test. Acta neurochir (Wien) 2002; 144:515,23;
discussion 523.
Scheltens P, Blennow K, Breteler M.M ym. Alzheimer’s disease. Lancet 2016;
388(10043):505-517.
Selkoe D.J. Alzheimer’s disease: genes, proteins and therapy. Physiol rev 2001; 81:741- 766.
Seppälä T.T, Nerg O, Koivisto A.M ym. CSF biomarkers for Alzheimer disease correlate with cortical brain biopsy findings. Neurology 2012; 78:1568-1575.
Sherrington R, Froelich S, Sorbi S ym. Alzheimer’s disease associated with mutations in presenilin 2 is rare and variably penetrant. Hum mol genet 1996; 5:985-988.
Stein S.C. Hydrocephalus in adults. Kirjassa: Rengachary S, Ellenbogen R, toim. Principles of neurosurgery. Mosby 2004, ss. 137-143.
Tarnaris A, Toma A.K, Chapman M.D ym. Use of cerebrospinal fluid amyloid-beta and total tau protein to predict favorable surgical outcomes in patients with idiopathic normal pressure hydrocephalus. J neurosurg 2011; 115:145-150.
Thal DR, Rüb U, Orantes M, Braak H. Phases of A beta-deposition in the human brain and its relevance for the development of AD. Neurology. 2002; 58(12): 1791-800.
Tienari P, Myllykangas L, Polvikoski T, Tanila H. Alzheimerin taudin patogeneesi. Kirjassa:
Erkinjuntti T, Remes A, Rinne J, Soininen H, toim. Muistisairaudet. Helsinki: Duodecim 2015, s. 100–118.
Tisell M, Höglund M, Wikkelsø C. National and regional incidence of surgery for adult hydrocephalus in Sweden. Acta neurol scand 2005; 112:72-75.
Tisell M, Tullberg M, Hellström P, ym. Shunt surgery in patients with hydrocephalus and white matter changes. J Neurosurg 2011;114:1432–8.
Turner P.R, O’Connor K, Tate W.P ym. Roles of amyloid precursor protein and it’s
fragments in regulating neural activity, plasticity and memory. Prog neurobiol 2003; 70:1- 32.
Vanneste J.A. Diagnosis and management of normal-pressure hydrocephalus. J neurol 2000; 247:5-14.
Verbeek M.M, Vinters H, De Waal R.M. Cerebrovascular amyloidosis in Alzheimer’s disease and related disorders. Amsterdam: Kluwer, 2000.
Verrees M, Selman W.R. Management of normal pressure hydrocephalus. Am fam phys 2004; 70:1071-1078.
Viramo P, Sulkava R. Muistisairauksien epidemiologia. Kirjassa: Erkinjuntti T, Remes A, Rinne J, Soininen H, toim. Muistisairaudet. Helsinki: Duodecim 2015, s. 35–43.
Vorstrup S, Christensen J, Gjerris F ym. Cerebral blood flow in patients with normal- pressure hydrocephalus before and after shunting. J neurosurg 1987; 66:379-387.
Warren J.D, Fletcher P.D, Golden H.L. The paradox of syndromic diversity in Alzheimer’s disease. Nat rev neurol 2012; 8:451-464.
Weller J, Budson A. Current understanding of Alzheimer’s disease diagnosis and treatment.
Zetterberg H, Mattsson N, Shaw L.M ym. Biochemical markers in Alzheimer’s disease clinical trials. Biomark med 2010; 4:91-98.
Zetterberg H, Blennow K, Hanse E. Amyloid beta and APP as biomarkers for Alzheimer’s disease. Exp gerontol 2010; 45:23-29.
Zhang Y, McLaughlin R, Goodyer C ym. Selective cytotoxicity of intracellular amyloid beta peptide1-42 through p53 and Bax in cultured primary human neurons. J cell biol 2002;
156:519-529.
Zheng W.H, Bastianetto S, Mennicken F ym. Amyloid beta peptide induces tau phosphorylation and loss of cholinergic neurons in rat primary septal cultures.
Neuroscience 2002; 115:201-211.
Taulukko 1. EI SUNTTIA (n=111, joista diagnoosi ei määriteltävissä=39) AT
n=15 (13,5%
)
iNPH n=23 (20,7
%)
sNPH n=3 (2,7%)
NPH+AT n=10 (9,0%)
AT+VaD n=3 (2,7%)
AT+LBD n=1 (0,9%)
NPH+VaD n=4 (3,6%)
AT+Va D +NPH
n=4 (3,6%)
VaD n=5 (4,5%)
FTD n=1 (0,9%)
MCI n=1 (0,9%)
PD n=2 (1,8%)
Mediaani-ikä, v(vaihteluväli) 79 (66-87)
82 (61-92)
77 (67-86)
78 (71-86)
84 (81-90)
85 83 (78-89)
84 (78-90)
83 (76-89)
95 82 90
(87-93) Seuranta-ajan mediaani, v
(vaihteluväli)
1,8 (0-6)
0,4 (0-2,6)
3,1 (1,3-9)
2,3 (0,6-4,1)
2,3 (1,6-5,5)
1,4 1,7 (0,3-4,9)
2,7 (0,5-5,2)
2,2 (0,2-4,6)
5,4 1,3 2,1
(1,7- 2,6)
Naisia, n(%) 10(67%
)
10(43
%)
1(33%) 5(50%) 1(33%) 1(100%) 3(75%) 2(50%) 3(60%) 1(100%) 0 1(50%)
alun MMSE, ka(SD)a 21(2,8) 21(5,8) 26 22(5,0) 11 25 24(4,6) 20(6,7) 23(2,6) 19 23 26(1,4)
viimeisin MMSE, ka(SD)b 21(4,9) 24(5,8) - 20(2,5) 17(7,8) - 18(4,2) 17(2,8) 19 19 18 -
Pääoire, n(%) Kävelyvaikeus Muistiongelma Muu
3(20%) 8(53%) 4(27%)
18(78
%) 2(9%) 3(13%)
- 1(33%) 2(67%)
4(40%) 4(40%) 2(20%)
- 1(33%) 2(67%)
1(100%) -
-
3(75%)
- 1(25%)
1(25%) 1(25%) 2(50%)
1(20%) 2(40%) 2(40%)
- 1(100%)
-
- 1(100%)
-
2(100%) -
- Ensioire, n(%)
Kävelyvaikeus Muistiongelma Muu
3(20%) 5(33%) 7(47%)
12(52
%) 5(22%) 6(26%)
1(33%) 2(67%)
-
3(30%) 2(20%) 5(50%)
1(33%) 1(33%) 1(33%)
1(100%) -
-
1(25%)
- 3(75%)
- 3(75%) 1(25%)
2(40%) 2(40%) 1(20%)
1(100%) -
-
- - 1(100%)
1(50%) - 1(50%)
Aβ-42, ka(SD) 698,9
(240,3)
770,2 (247,6)
793,3 (578,2)
708,3 (173,4)
687,0 (56,7)
587,7 945,3 (80,0)
621,9 (284,6)
761,3 (465,5)
506,3 819,6 1053,2
(540,9)
Aβ-42 < 550 pg/ml, n(%) 4(27%) 4(17%) 1(33%) 2(20%) - - - 2(50%) 2(40%) 1(100%) - -
p-tau, ka(SD) 58,5
(33,0)
40,4 (15,4)
33,0 (17,1)
41,7 (15,8)
40,3 (9,7)
30,8 49,6 (20,8)
55,7 (33,6)
45,0 (24,9)
36,1 41,0 45,3
(3,9)
p-tau > 70 pg/ml, n(%) 5(33%) 1(4%) - 1(10%) - - 1(25%) 1(25%) 1(25%) - - -
kok-tau, ka(SD) 360,6
(222,9)
234,1 (122,0)
165,9 (86,4)
223,6 (102,3)
244,7 (74,4)
185,7 263,7
(157,0)
267,1 (185,4)
253,2 (140,9)
206,4 197,8 302,1
(38,9)
kok-tau > 400 pg/ml, n(%) 6(40%) 2(9%) - 1(10%) - - 1(25%) 1(25%) 1(20%) - - -
α-syn, ka(SD) 1494,9
(802,3)
1183,3 (495,1)
1162,3 (640,7)
1063,8 (271,0)
1213,4 (216,2)
1043,9 1358,4
(556,7)
1787,1 (1371,6)
1063,5 (597,7)
690,6 1186,5 1578,9
(406,4) Aβ-42 < 550 pg/ml sekä
p-tau > 70 pg/ml, n(%)
- 1(4%) - 1(10%) - - - 1(25%) - - - -
aAlun MMSE puuttuu 24 potilaalta, bViimeisin MMSE puuttuu 90 potilaalta. Aβ42 = beeta-amyloidin 42 aminohaposta muodostuva isoproteiini, p-tau=
fosforyloitunut tau-proteiini, kok-tau = tau-proteiinin kokonaismäärä, α-syn = alfasynukleiini
