QbD-LÄHESTYMISTAPA NIR- SPEKTROSKOPISEN
KALIBRAATIOMALLIN
KEHITYKSESSÄ JA MENETELMÄN VALIDOINNISSA
Jouko Jukka
Pro gradu -tutkielma
Proviisorin koulutusohjelma
Itä-Suomen yliopisto, farmasian laitos Huhtikuu 2016
ITÄ-SUOMEN YLIOPISTO, Terveystieteiden tiedekunta Farmasian laitos
Proviisorin koulutusohjelma Farmasian teknologia
JUKKA JOUKO, J: QbD-lähestymistapa NIR-spektroskopisen kalibraatiomallin kehityksessä ja menetelmän validoinnissa
Pro gradu -tutkielma, 78 s, 2 liitetaulukkoa (12 s.)
Ohjaajat: professori FaT Jarkko Ketolainen (UEF), FM Mika Myrskyranta (Orion Oyj), FM Eija Leppälä (Orion Oyj)
Huhtikuu 2016
Avainsanat: NIRS, validointi, riskienhallinta, QbD, PAT
Lääkkeiden oletetaan olevan yhä laadukkaampia, turvallisempia ja edullisempia. Tästä syystä lääketeollisuus on alkanut käyttämään lääkkeiden valmistuksessa ja analyysimenetelmien kehityksessä QbD-lähestymistapaa (engl. Quality by Design), joka voidaan mahdollistaa käyttämällä PAT-työkaluja (prosessianalyyttiset tekniikat). QbD-lähestymistavassa laatu rakennetaan lopputuotteeseen jo kehitysvaiheessa koesuunnittelun, suunnitteluavaruuden, PAT:n ja riskienhallinnan avulla. PAT-työkalut mahdollistavat reaaliaikaiset mittaukset sekä prosessien ohjauksen ja nopeuttavat näin ollen valmiste- erien vapautuksia.
Yksi kasvavassa suosiossa oleva PAT-työkalu on NIRS-menetelmät (lähi-infrapunaspektroskopia).
NIRS-menetelmät ovat suosiossa etujensa vuoksi, joita ovat nopeus, kustannustehokkuus ja ettei siinä tarvita näytteenkäsittelyä. NIRS-menetelmät sopivat myös sijoitettavaksi linjaston yhteyteen. Yksi haaste NIRS-menetelmissä on, että niiden validoinneille ei ole määritelty tarkkoja vaatimuksia tai validointiparametrien hyväksymisrajoja.
Pro gradu -tutkielman kokeellisessa osassa oli tarkoitus kehittää kvantitatiivinen ja kvalitatiivinen kalibraatiomalli NIRS-menetelmälle. Kalibraatiomalleista haluttiin kehittää mahdollisuuksien mukaan neljä eri tablettivahvuutta sisältävät globaalit mallit. Näin ollen voitaisiin kaikkia tablettivahvuuksia mitata käyttäen samoja malleja. Tablettivahvuudet olivat 5, 10, 15 ja 30 mg. Kalibraatiomallien kehityksen jälkeen ne validoitaisiin käyttäen itsenäisiä näytteitä. Malleja käyttäen kehitettäisiin NIRS-menetelmä, joka korvaisi käytössä olevan HPLC-menetelmän (korkean erotuskyvyn nestekromatografia) pitoisuusmittausta, annosvaihtelua ja tunnistusta varten. Kehitetty NIRS-menetelmä oli tarkoitus validoida käyttäen viranomaisohjeistuksia sekä Euroopan ja Yhdysvaltojen farmakopeoita.
NIRS-menetelmä kehitettiin käyttäen Brukerin MPA FT-NIR:iä (Fourier-muunnos lähi-infrapuna) ja NIRS-menetelmässä käytetyt kalibraatiomallit kehitettiin Brukerin OPUS-kemometria-ohjelmistolla.
Samoja näytteitä käytettiin sekä kvantitatiivisen että kvalitatiivisen globaalin mallin luomiseen.
Kalibraatiomallit sisälsivät 305 näytettä, jotka validoitiin 141 itsenäisellä näytteellä. Kvalitatiivisen tunnistusmallin validoinnissa käytettiin lisäksi kuutta negatiivista haastenäytettä. Parhaiten soveltuvat regressiomenetelmät ja esikäsittelyt otettiin käyttöön malleja kehittäessä. Kvantitatiivista mallia kehittäessä käytettiin PLS-regressiota (osittaisen pienimmän neliösumman menetelmä). Itse NIRS- menetelmän validoinnissa käytetyt validointiparametrit olivat spesifisyys, lineaarisuus, mittausalue, tarkkuus, toistettavuus ja sisäinen toistettavuus. Lisäksi tutkittiin menetelmän haavoittuvuus.
Molemmissa malleissa käytettiin samaa interaktiivista aaltolukualuetta 9403,8–7498,4 cm-1. Kvantitatiivinen mallissa päätettiin käyttää esikäsittelyinä ensimmäistä derivaattaa ja MSC:tä (engl.
Multiplicative Scatter Correction). Kvantitatiiviseen malliin valittiin piilomuuttujien määräksi viisi. Mallin hyvyyttä osoittavat parametrit R2 oli 97,71 ja RMSEP (ennusteen keskineliövirheen neliöjuuri) oli 2,91 sekä vinouma per näyte oli −0,235 %. Tämä osoitti, että NIRS-mallilla ennustetut pitoisuudet olivat hieman korkeampia kuin referenssianalyysimenetelmällä.
Kvalitatiivisen mallin algoritmi perustui alkuperäisen spektrin faktorisaatioon ja esikäsittelynä käytettiin vektorinormalisointia. Kaikki kvalitatiivisen tunnistusmallin 141 näytettä tunnistettiin lääkeainetta sisältäväksi ja kuusi negatiivista haastenäytettä lääkeainetta ei-sisältäväksi.
NIRS-menetelmän validoinnissa saatujen tulosten perusteella voidaan sanoa menetelmän olevan spesifinen, lineaarinen, tarkka ja toistettava mittausalueella 59,4–133,0 %. Haavoittuvuuskokeiden perusteella suositellaan näytteiden mittaukset tekemään annettujen näytteenkäsittelyohjeiden mukaan.
Kehitettyjä malleja ja menetelmää voitaisiin käyttää 5, 10, 15 ja 30 mg lääkevalmisteiden eränvapautus- ja stabiilisuustesteissä viranomaisten hyväksynnän jälkeen.
UNIVERSITY OF EASTERN FINLAND, Faculty of Health Sciences School of Pharmacy
Master of Sciences in Pharmacy Program Pharmaceutical Technology
JUKKA JOUKO, J: QbD approach in development of NIRS calibration model and method validation Masters’s thesis, 78 p. 2 appendix tables (12 p.)
Supervisors: Professor Ph.D Jarkko Ketolainen (UEF), M.Sc Mika Myrskyranta (Orion Oyj), M.Sc Eija Leppälä (Orion Oyj)
April 2016
Keywords: NIRS, validation, risk assessment, QbD, PAT
Medicinal products are expected to be increasingly better in quality and also safer and cheaper. For this reason, the pharmaceutical industry has begun to use QbD (Quality by Design) approach in the manufacture of medicinal products and also in the development of analysis methods. This can be enabled by the utilization of PAT (Process Analytical Technologies) tools. In QbD approach the quality of the final product is built already in the development phase using design of experiments, design space, PAT and risk management. PAT tools allow real-time measurements and the control of processes and therefore speed up batch releases.
One PAT tool that is increasingly popular nowadays are NIRS (Near-infrared Spectroscopy) methods.
NIRS methods are favored because of their benefits, such as rapid analysis speed, cost-effectiveness and that it does not require sample handling. NIRS methods are also suitable to be placed in-line, at- line or on-line. One challenge with NIRS methods is that there are no specified requirements or detailed acceptance limits for validation parameters.
In the experimental part of the thesis the goal was to develop a quantitative and a qualitative calibration model for a NIRS method. If possible the goal was to develop global models that included all four tablet strengths. Thus all tablet strengths can be measured using the same calibration models. The included tablet strengths were 5, 10, 15 and 30 mg. After the development of the calibration models they would be validated with independent samples. The NIRS method would be developed using the calibration models. The NIRS method would replace the current HPLC (High Performance Liquid Chromatography) method for assay, uniformity of dosage units by content uniformity and identification. Developed NIRS method would be validated using current guidelines and both the European and United States pharmacopoeias.
NIRS method was developed using a Bruker’s MPA FT-NIR (Fourier Transform Near-infrared) and the calibration models used in the NIRS method were developed using Bruker’s OPUS chemometrics software. The same samples were used to create both quantitative and qualitative global model.
Calibration models consisted of 305 samples that were validated by 141 independent samples. Also six challenging negative samples were used in the validation of the qualitative identification model. The most suitable pretreatments of spectrum and regression methods were chosen in development of the calibration models. PLS (Partial Least Squares) regression was used in the development of the quantitative calibration model. Validation parameters used in the validation of NIRS method were specificity, linearity, range, accuracy, repeatability and intermediate precision. In addition, the robustness of the method was also studied.
In both models the same interactive wavelength frequency 9403.8–7498.4 cm-1 was used. Used pretreatments for the quantitative model were first derivate and MSC (Multiplicative Scatter Correction).
The chosen number of latent variables for the quantitative model was five. Functionality indicating model parameter R2 was 97.71, RMSEP (Root Mean Square Error of Prediction) was 2.91 and the bias per sample was -0.235%. Bias indicated that the NIRS predicted assay values were slightly higher than values obtained with the reference method.
Qualitative model’s algorithm based on the factorization of the original spectrum and vector normalization was used for pretreatment of the spectrum. For the qualitative model, all of the 141 independent samples were identified and the six challenging negative samples were not identified.
Based on the validation results of the NIRS method, it can be stated that the method is specific, accurate, and precise on the range of 59.4–133.0%. Based on the robustness studies, it is recommended to measure the samples using given sampling instructions. After the approval by the authorities the developed models and method can be used for the 5, 10, 15 and 30 mg drug product batch release and stability testing.
ESIPUHE
Pro gradu -tutkielmani suoritettiin Itä-Suomen yliopistolla, farmasian laitoksella, Kuopion kampuksella yhteistyössä Orion Oyj:n kanssa. Pro gradu -tutkielman erikoistyöosuus suoritettiin Orion Oyj:llä Espoon toimipisteessä syksyllä 2015. Haluan kiittää ohjaajiani Jarkko Ketolaista ja Mika Myrskyrantaa tämän mahdollisuuden antamisesta ja hyvästä ohjaamisesta. Lisäksi haluan kiittää Eija Leppälää, Mikko Lassilaa ja Pirjo Uimosta sekä muita Orionilta mukana olleita henkilöitä.
Kuopiossa 19.3.2016
Jouko Jukka
Käytetyt lyhenteet ja määritelmät:
API = vaikuttava-aine (engl. Active Pharmaceutical Ingredient)
CPPs = kriittiset prosessiparametrit (engl. Critical Process Parameters) CQAs = kriittiset laatuominaisuudet (engl. Critical Quality Attributes) DoE = koesuunnittelu (engl. Design of Experiments)
EMA = Euroopan lääkevirasto (engl. European Medicines Agency) ETA = tapahtumapuuanalyysi (engl. Event Tree Analysis)
FDA = Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (engl. Food and Drug Administration) FMEA = vika- ja vaikutusanalyysi (engl. Failure Mode Effects Analysis)
FMECA = vika-, vaikutus- ja kriittisyysanalyysi (engl. Failure Mode Effects Criticality Analysis)
FTA = vikapuuanalyysi (engl. Fault Tree Analysis)
FT-NIR = Fourier-muunnos lähi-infrapuna (engl. Fourier Transform Near-infrared) HACCP = vaara-analyysi ja kriittiset ohjauskohdat (engl. Hazard Analysis and Critical Control Points)
HAZOP = poikkeamatarkastelu (engl. Hazard Operability Analysis) HHE = terveysvaara-arviointi (engl. Health Hazard Evaluation)
HPLC = korkean erotuskyvyn nestekromatografia (engl. High Performance Liquid Chromatography)
ICH = The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use
LOPA = suojaustasojen analyysi (engl. Layer or Protection Analysis) NIR = lähi-infrapuna (engl. Near-infrared)
NIRS = lähi-infarapunaspektroskopia (engl. Near-infrared Spectroscopy) PAT = prosessianalyyttiset tekniikat (engl. Process Analytical Technologies) PHA = alustava vaara-analyysi (engl. Preliminary Hazard Analysis)
PLS = osittaisen pienimmän neliösumman menetelmä (engl. Partial Least Squares method)
QbD (engl. Quality by Design)
QTPP = tavoitelaatuprofiili (engl. Quality Target Product Profile) RMSE = keskineliövirheen neliöjuuri (engl. Root Mean Square Error)
RMSEE = arvion keskineliövirheen neliöjuuri (engl. Root Mean Square Error of Estimation)
RMSEP = ennusteen keskineliövirheen neliöjuuri (engl. Root Mean Square Error of Prediction)
RPN = riskin prioriteettinumero (engl. Risk Priority Number)
RRF = riskien sijoitus ja seulonta (engl. Risk Ranking and Filtering) SEP = ennusteen keskivirhe (engl. Standard Error of Prediction)
SWIFT = jäsennelty mitä-jos-tekniikka (engl. The Structured What-If Technique) UV/Vis = ultavioletti- ja näkyvän valon spektroskopia (engl. Ultraviolet–visible spectroscopy)
Sisällysluettelo
1 Johdanto ... 8
2 Kirjallisuuskatsaus ... 10
2.1 Quality by Design ... 10
2.1.1 QbD teoria ... 11
2.1.2 Koesuunnittelu ... 13
2.1.3 Suunnitteluavaruus ... 13
2.1.4 Prosessianalyyttiset tekniikat ... 15
2.2 Riskienhallinta lääketeollisuudessa ... 15
2.2.1 Riskienhallinnan periaatteet ... 16
2.2.2 Riskienhallintatiimit ... 16
2.2.3 Riskienhallintaprosessi ... 17
2.2.4 Käyttökohteet ... 20
2.2.5 Riskienhallintatyökalut ... 20
2.3 NIRS-analyysimenetelmät PAT työkaluina ja niiden riskienhallinta ... 32
2.3.1 NIRS-analyysimenetelmien käyttökohteet ja validointi ... 32
2.3.2 NIRS-analyysimenetelmien riskienhallinta ... 34
3 NIRS-menetelmän teoria ... 37
3.1 FT-NIR ja transmittanssi ... 37
4 Työn tarkoitus ja tavoitteet ... 39
5 Materiaalit ja menetelmät ... 40
5.1 Materiaalit ... 40
5.2 Menetelmät ... 41
5.2.1 FT-NIR ja läpimittaus ... 41
5.2.2 Referenssianalyysimenetelmä ... 43
5.2.3 Kalibraatiomallien kehittäminen ja kemometria ... 44
5.2.4 Menetelmän validointi ... 45
6 Tulokset ja niiden tarkastelu ... 47
6.1 Kalibraatiomallien kehittäminen ... 47
6.1.1 Kvantitatiivinen malli ... 47
6.1.2 Kvalitatiivinen malli ... 50
6.2 Menetelmän validointi ... 51
6.2.1 Spesifisyys ... 51
6.2.2 Lineaarisuus ... 54
6.2.3 Mittausalue ... 55
6.2.4 Tarkkuus ... 56
6.2.5 Toistettavuus ... 56
6.2.6 Haavoittuvuus ... 63
6.2.7 Tunnistusmallin validointi ... 70
7 Pohdinta ... 71
8 Päätelmät ... 73
9 Kirjallisuus ... 74
Liitetaulukot ... 79
8
Kirjallisuusosa
1 Johdanto
Lääketeollisuus on taloudellisista ja poliittisista syistä alkanut muuttamaan toimintatapojaan liittyen lääkkeiden valmistukseen (Ahuja ja Scypinski 2011 s. 221) Lääkevalmisteiden odotetaan olevan entistä laadukkaampia, turvallisempia ja edullisempia. Tämä luo lääkeyhtiöille paineita toteuttaa kustannustehokkaita analyysimenetelmiä. Kustannustehokkaisiin ratkaisuihin voidaan päästä käyttämällä perinteisen lääkkeenvalmistuksen sijaan QbD-lähestymistapaa (engl. Quality by Design). QbD-lähestymistavan lääkkeiden valmistuksessa mahdollistaa PAT- työkalujen (prosessianalyyttiset tekniikat) käyttö. PAT-työkalut mahdollistavat reaaliaikaisen seurannan ja prosessiohjauksen. Näin ollen erät onnistutaan vapauttamaan reaaliajassa tai ainakin nopeammin kuin perinteisillä analyysimenetelmillä, kuten HPLC (korkean erotuskyvyn nestekromatografia).
Jatkuvatoiminen valmistus käyttäen QbD-lähestymistapaa onkin lääketeollisuuden tavoitteena (Morton 2011).
Analyytille sopivaa analyysimenetelmää valittaessa voidaan käyttää seuraavia kysymyksiä hyödyksi (Ahuja ja Scypinski 2011 s. 404): 1) Mikä on haluttuun testiin soveltuva yksinkertaisin analyyttinen tekniikka? 2) Mikä on analyytin pitoisuusväli prosessilinjastolla? 3) Mikä tekniikka antaa lyhimmän analyysiajan? Yksi kasvavassa suosiossa olevan PAT-työkalu on lähi-infrapunaspektroskopiaan perustuvat analyysimenetelmät, joilla voidaan tunnistaa analyytin kemiallisia ja fysikaalisia ominaisuuksia. NIRS:iä (lähi-infrapunaspektroskopia) on kuitenkin myös arvosteltu analyysimenetelmänä, johtuen sen vahvasta riippuvuudesta kemometriaan ja monimuuttuja-analyyseihin (Jamrógiewicz 2012). PAT-työkalujen, kuten NIRS ja kemometrian yhdistäminen voi kuitenkin olla tehokas systeemi takaamaan turvallisen analyysimenetelmän ja myös estämään mahdolliset haitalliset vikatilat valmistusprosessissa (Challa ja Potumarthi 2012). NIRS on menetelmänä nopea, kustannustehokas eikä se tuhoa näytteitä. Näin ollen se sopii vastaamaan lääketeollisuuden paineisiin kehittää kustannustehokkaita analyysimenetelmiä. NIRS- menetelmät on mahdollista myös sijoittaa linjastolle tai sen läheisyyteen (in-line, at-line ja on-line).
9 NIRS-menetelmien validointia varten ei ole kehitetty kuin viranomaisohjeistuksia, joissa ei ole tarkkaan määritelty vaatimuksia tai erillisiä hyväksymisrajoja validointiparametreille. Tästä johtuen tutkielman kokeellisessa osassa haluttiinkin luoda globaalit, neljä tablettivahvuutta kattavat pitoisuus- ja tunnistusmallit, jotka validoitiin pääosin ICH Q2 R(1) viranomaisohjeistuksessa mainittujen yleisten validointiparametrien sekä Euroopan ja Yhdysvaltojen farmakopeoiden mukaisesti.
Tutkimuksen tarkoituksena oli luoda vaihtoehtoinen, kustannustehokas ja nopea analyysimenetelmä perinteisen HPLC-menetelmän tilalle. Tulevaisuudessa menetelmän siirron ja validoinnin avulla voitaisiin kehitetty NIRS-menetelmä mahdollisesti integroida osaksi valmistuslinjastoa, mikä nopeuttaisi reaaliaikaisia mittauksia. Globaalien mallien ja NIRS-menetelmän kehittäminen onnistuneesti ja viranomaisten hyväksymänä helpottaisi vastaavien menetelmien kehitystä myös muille lääkevalmisteille Orionilla.
10
2 Kirjallisuuskatsaus
Kirjallisuuskatsauksessa tutustutaan tarkemmin QbD-lähestymistapaan lääkkeiden valmistuksessa ja analyysimenetelmien kehityksessä. Tämän lisäksi käsitellään yksityiskohtaisesti riskienhallintaa lääketeollisuudessa. Riskienhallintaprosessi ja erilaiset riskienhallintatyökalut ovat kirjallisuuskatsauksessa painotettuina aiheina.
Lopuksi esitellään NIRS-menetelmiä PAT-työkaluina sekä esimerkkejä niistä ja niiden riskienhallinnasta.
2.1 Quality by Design
Lääkkeiden sekä analyyttisten menetelmien kehitys on saanut uuden vaihtoehtoisen lähestymistavan 2000-luvulla, kun ICH (The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use) aloitti 1990-luvulla täydentämään ohjeistuksia ja dokumentaatiota liittyen uusien lääkevalmisteiden myyntilupahakemuksiin (Sharmada ym. 2015). ICH:n uusia ohjeistuksia alkoivat laatimaan työryhmät, jotka koostuivat asiantuntijoista Yhdysvalloista, Euroopan Unionista ja Japanista. Laatu on aina ollut ja on varsinkin nykyään lääkkeiden kehityksessä keskipisteenä. Perinteisesti lääkkeiden kehitys on toteutunut niin, että laatu on testattu lopputuotteesta. Tätä menetelmää kutsutaan myös nimellä ”Quality by Testing” eli QbT. 2000-luvulla ICH kuitenkin julkaisi uudet ohjeistukset liittyen lääkkeiden ja analyyttisten menetelmien kehitykseen ja tämä toi suositeltavan vaihtoehdon, jossa laatua ei vain testata lopputuotteesta, vaan laatu niin sanotusti rakennetaan lopputuotteeseen kehitysvaiheessa. Nämä eri maantieteellisten alueiden lääkeviranomaisia, lääketeollisuutta sekä lopulta potilaita hyödyttävät ICH:n ohjeistukset ovat Q8 (R2) Pharmaceutical Development, Q9 Quality Risk Management ja Q10 Pharmaceutical Quality System. Edellä mainituissa ohjeistuksissa on kuvattu tämä enemmän systemaattinen lääkekehityksen lähestymistapa, jota kutsutaan nimellä ”Quality by Design” eli QbD. QbD-lähestymistapa ajatuksena ei ole uusi, sillä sitä kuvailtiin jo 1950-luvulla ja arvostettu tuotantotalousvaikuttaja Joseph M. Juran keksi termin QbD 1970-luvulla (Izat ym. 2014). Lääketeollisuus voi olla hieman jäljessä verrattuna muuhun teollisuuteen, mutta vuosikymmenien kokemuksella ja asiantuntijuudella QbD-lähestymistavan toteutus voidaan suorittaa nopeammin kuin muussa teollisuudessa.
11 2.1.1 QbD teoria
ICH Q8 (R2) Pharmaceutical Development (2009) viranomaisohjeistuksessa lääkekehityksen päämääränä on kehittää laadukas tuote ja valmistusprosessi, jotka tuottavat aina tarkoituksen mukaista laadukasta lopputuotetta. Lääkekehityksen strategiat vaihtelevat eri yritysten ja myöskin lääkevalmisteiden kohdalla yrityksen sisällä. Lääkekehityksessä voidaan käyttää empiirisempää QbT-lähestymistapaa tai systemaattisempaa QbD-lähestymistapaa tai näiden yhdistelmää, mikä onkin yleistä nykyisessä lääkekehityksessä. Taulukossa 1 on esitelty vertailuksi näiden kahden lääkekehityksen lähestymistapojen ominaisuuksia.
12
Taulukko 1. Lääkekehityksen Quality by Testing ja Quality by Design -lähestymistapojen vertailu lääkevalmisteen eri näkökulmista (ICH Q8 (R2) Pharmaceutical Development 2009).
Näkökulma QbT QbD
Koko lääkekehitys Pääosin empiiristä Kehitysprosessi etenee yleensä yksi muuttuja kerralla
Systemaattista, liittyy vahvasti materiaali- ominaisuuksien, prosessiparametrien ja kriittisten laatuominaisuuksien
ymmärtämiseen
Tuotteen ja prosessien ymmärtämiseen käytetään monimuuttujatutkimuksia Suunnitteluavaruuden muodostaminen PAT-työkalujen käyttö
Valmistusprosessi Ennalta määrätty, ei ole muokattavissa helposti Validointi perustuu pääosin varhaisiin täysikokoisiin valmistuseriin
Painopiste optimoinnissa ja toistettavuudessa
Säädettävissä suunnitteluavaruuden sisällä Validoinnin lähestymistapana tuotteen elinkaari ja ideaalisesti jatkuva prosessin verifiointi
Painopiste hallintastrategiassa ja muutosten kestävyydessä
Tilastotieteellisten
prosessiohjausmenetelmien käyttö Prosessikontrollit Prosessitestit painottuvat
pääosin tuote-erän vapautus tai hylkäys päätöksiin
Linjaston ulkopuolella tapahtuva analyysi (off-line)
PAT-työkalujen käyttö prosessin ohjauksessa Prosessitoimintoja seurataan ja muokataan tukemaan jatkuvaa kehitystä myyntiluvan myöntämisen jälkeen
Tuotteen
laatuvaatimukset
Prosessiohjauksen pääkeinoja
Perustuu hakemuksen aikana saatavilla oleviin tuote-eriin
Osa laadunhallintastrategiaa
Perustuu haluttuun tuotteen tehokkuuteen, jota tukee oleellinen tieto
Hallintastrategia Tuotteen laatua kontrolloidaan pääosin prosessimateriaaleilla ja lopputuotteen testeillä
Tuotteen laatu varmistetaan riskienhallintaan perustuvalla hallintastrategialla, joka
perustuu hyvin ymmärrettyyn tuotteeseen ja prosessiin
Laatukontrollit ovat asetettu korkealle
mahdollistamalla reaaliaikaiset vapautustestit tai vähentämällä lopputuotteen testausta Elinkaaren hallinta Reaktiivinen, esim.
ongelmanratkaisu ja eheyttävä toiminta
Ennaltaehkäisevä toiminta Jatkuva kehitys
Perinteisessä lääkekehityksessä vähimmäisvaatimuksina ovat viisi tekijää: 1) tuotteen tavoitelaatuprofiilin (QTPP, engl. Quality Target Product Profile) määrittäminen, 2) potentiaalisten kriittisten laatuominaisuuksien (CQA, engl. Critical Quality Attribute)
13 tunnistus, 3) kriittisten laatuominaisuuksien päättäminen, 4) sopivan valmistusprosessin valinta ja 5) hallintastrategian määrittäminen (ICH Q8 (R2) Pharmaceutical Development 2009). QbD-lähestymistapa lisää edellä mainittuun listaan vielä kaksi tekijää: 6) systemaattinen formulaation ja valmistusprosessin arviointi, ymmärtäminen ja kehittäminen ja 7) sopivan hallintastrategian kehittäminen käyttäen edistyneempää tuotteen ja valmistusprosessin ymmärtämistä sekä riskienhallintaa. Tätä varten tulee hyödyntää tieteellistä ymmärrystä liittyen laatuvaatimuksiin ja valmistukseen. Tätä arvokasta tietoa ja ymmärrystä saadaan lääkevalmisteen elinkaaren kehitysvaiheissa, kun tuotteessa ja valmistusprosessissa tapahtuu muutoksia.
2.1.2 Koesuunnittelu
Koesuunnittelu (DoE, engl. Design of Experiments) on jäsennelty ja organisoitu menetelmä, jonka avulla voidaan tunnistaa ne tekijät, jotka vaikuttavat valmistusprosessin tuloksiin ja näin ollen lopputuotteen laatuun (Yu 2008, ICH Q8 (R2) Pharmaceutical Development 2009). Näihin tekijöihin kuuluvat prosessisyötteet eli materiaaliominaisuudet ja kriittiset prosessiparametrit (CPP, engl. Critical Process Parameter) sekä kriittiset laatuominaisuudet. Materiaaliominaisuutena voi olla esimerkiksi partikkelikoko, prosessiparametreina nopeus sekä aika ja kriittisinä laatuominaisuuksina jauhemassan homogeenisuus, tabletin lujuus ja paksuus (Yu 2008). Valmistusprosessi sisältää usein paljon erilaisia vaiheita ja tekijöitä, joten on lähes mahdotonta testata kaikkea mahdollista DoE-menetelmän kannalta. Tätä varten tuleekin käyttää hyödyksi aiempaa tietoa ja ymmärrystä sekä riskienhallintaa liittyen valmistusprosessin eri tekijöihin ja karsia tutkittavaksi DoE-menetelmällä vain ne tekijät, joilla arvellaan olevan vaikutusta prosessiin.
2.1.3 Suunnitteluavaruus
Suunnitteluavaruus (engl. Design Space) koostuu tunnistetuista kriittisistä laatutekijöistä ja kriittisistä prosessiparametreista (ICH Q8 (R2) Pharmaceutical Development 2009). Sen muodostamisen tarkoituksena on luoda perinteistä lääkekehitystä joustavammat rajat eri muuttujille ja niiden yhteisvaikutuksille, kuitenkin säilyttäen lopputuotteen laatu. Suunnitteluavaruuden hyötynä on, että myyntilupahakemuksessa kuvatun suunnitteluavaruuden sisällä tehtyihin muutoksiin
14 ei tarvitse hakea erikseen viranomaisilta lupaa, sillä sitä ei pidetä prosessimuutoksena ja muutos on näin ollen sallittua (Yu 2008). ICH Q8 (R2) ohjeistuksen mukainen esimerkki kahden parametrin välisestä suunnitteluavaruudesta on esitetty kuvassa 1.
Kuva 1. Esimerkkikuva kahden parametrin muodostamasta ei lineaarisesta suunnitteluavaruudesta (muokattu: ICH Q8 (R2) Pharmaceutical Development 2009).
Suunnitteluavaruus sisältää säätöalueen (engl. Control Space), jossa määritellään ala- ja ylärajat säädettäville materiaaleille tai prosessiparametreille (Sangshetti ym. 2014).
Säätöalueen tulee olla suunnitteluavaruuden sisällä, jotta kehitetty menetelmä on toimiva (kuva 2).
Kuva 2. QbD-lähestymistavan suunnitteluavaruus ja säätöalue (muokattu: Sangshetti ym. 2014).
Suunnitteluavaruutta voidaan käyttää erikseen yhdelle valmistusprosessin toimintayksikölle tai useammalle toimintayksikölle samanaikaisesti (Sangshetti ym.
Suunnitteluavaruus
Säätöalue
15 2014). Valmistusprosessin tai analyysimenetelmän kehitysvaiheessa todetut laatuun vaikuttavat tekijät ovat samat, vaikka prosessiparametrit muuttuisivatkin, kun eräkokoa suurennetaan laboratoriomittakaavasta tuotantoon. Tätä varten tuleekin tuotannon mittakaavalle yleensä määrittää omat sopivat parametrit, jotka löydetään vain testaamalla.
2.1.4 Prosessianalyyttiset tekniikat
Viranomaisohjeistuksissa prosessianalyyttiset tekniikat (PAT, engl. Process Analytical Technology) kuvataan seuraavasti: Valmistukseen kehitetty, ajoitettuja mittauksia suorittava systeemi, jolla suunnitellaan, analysoidaan ja ohjataan kriittisiä laatuominaisuuksia, toimivuustekijöitä, raaka-aineita, prosessimateriaaleja ja prosesseja, joiden tavoitteena on turvata lopputuotteen laatu (ICH Q8 (R2) Pharmaceutical Development 2009). PAT:n tavoitteena on edistää ymmärrystä ja hallintaa liittyen valmistusprosessiin (Food and Drug Administration 2004). PAT- systeemin avulla voidaan vähentää lopputuotteen laatua vaarantavia tekijöitä ja viranomaisten huolenaiheita sekä samalla lisätä valmistuksen tehokkuutta. PAT- työkalut voidaan jaotella seuraavasti: 1) monimuuttujatyökalut suunnitteluun, tiedonkeruuseen ja analysointiin, 2) prosessianalysaattorit, 3) prosessinhallintatyökalut ja 4) jatkuvan kehityksen ja tiedonhallinnan työkalut. Yksi kasvavassa suosiossa oleva analyyttinen PAT-työkalu lääketeollisuudessa on NIRS- menetelmät, joilla voidaan tutkia esimerkiksi kiinteiden valmisteiden partikkelikokoa, homogeenisuutta ja kosteuspitoisuutta (Challa ja Potumarthi 2012). NIRS-menetelmiä PAT-työkaluna esitellään tarkemmin myöhemmissä kappaleissa.
2.2 Riskienhallinta lääketeollisuudessa
Riskienhallintaa käytetään yleisesti usealla eri toimialalla, kuten talous, vakuutus, koulutus, työturvallisuus, kansanterveys ja lääketurvallisuus (ICH Q9 Quality Risk Management 2005). Myös lääketeollisuus on alkanut hyödyntämään riskienhallintaa muun laadunhallinnan yhteydessä. Riskienhallinta on tärkeä osa lääke- ja analyysikehitystä, kun halutaan käyttää QbD-lähestymistapaa. Sen avulla voidaan saada parempi prosessiymmärrys ja luoda laadukas hallintastrategia (Sharmada ym.
2015). Riskienhallinnassa asiantuntijoista koostuvat tiimit tunnistavat riskienhallintaprosessin avulla ne mahdolliset tekijät, joilla voi olla vaikutusta haluttuun
16 laatuominaisuuteen. Kun potentiaaliset laatuun vaikuttavat tekijät on tunnistettu, ne yleensä laitetaan tärkeysjärjestykseen käyttäen erilaisia riskienhallintatyökaluja ja pohditaan ratkaisuja niiden estämiseksi tai haitan minimoinniksi. Riskienhallinta, koesuunnittelu ja suunnitteluavaruus linkittyvät siis kaikki toisiinsa sekä ovat osatekijöitä QbD-lähestymistavassa.
2.2.1 Riskienhallinnan periaatteet
Riski on yleensä määritelty vaaran ilmaantuvuuden todennäköisyyden ja vaaran vakavuuden yhteisvaikutuksena (ICH Q9 Quality Risk Management 2005). Henkilöt eri sidosryhmistä voivat tosin tarkastella riskejä eri näkökulmista ja sijoittaa ne eri tavalla vakavuuden mukaan. Lääkkeisiin liittyvässä riskienhallinnassa tulee kuitenkin aina asettaa laadun kautta saatu potilaan turvallisuus ensisijaiseksi näkökulmaksi. Täytyy kuitenkin muistaa, että lääkevalmisteen laatuun liittyvä riski on vain yksi osa kokonaisriskiä ja tästä syystä laatua tulee ylläpitää koko tuotteen elinkaaren ajan.
Riskienhallinnasta on myös hyötyä resurssienhallinnassa, sillä sen avulla voidaan resurssit kohdentaa olennaisiin, laatuun vaikuttaviin tekijöihin (Mollah ym. 2013 s. 1–
6). Riskienhallinnan kautta saadaan myös tärkeää tietoa liittyen tuotteen laatuun sekä opitaan käsittelemään tätä saatua tietoa. Pääosin riskienhallinnan avulla voidaan siis parantaa ja suunnitella päätöksentekoa, kun mahdollinen haitta ilmenee (ICH Q9 Quality Risk Management 2005). ICH Q9 ohjeistossa laadun riskienhallissa on kaksi pääperiaatetta: 1) Laatuun vaikuttavan riskin arviointi tulee perustaa tieteelliseen tietoon ja lopulta olla yhteydessä potilasturvallisuuteen ja 2) Riskienhallintaprosessin vaivannäön, muodollisuuden ja dokumentoinnin tasojen tulee vastata riskin vakavuutta.
2.2.2 Riskienhallintatiimit
Lääkkeiden laatua käsittelevä riskienhallinta vaatii monenlaista osaamista ja tähän tarvitaan yleensä eri osa-alueiden asiantuntijoita (ICH Q9 Quality Risk Management 2005). Asiantuntijoita voi olla esimerkiksi yrityksen laadunvarmistuksesta, liiketoiminnan kehityksestä, koneiden käyttäjistä sekä kehittäjistä, myyntilupaosastolta, myyntiosastolta, kliiniseltä osastolta, tilastotieteistä, markkinoinnista ja oikeudelliselta osastolta. Muodostetun riskienhallintatiimin tulee suorittaa työnjako ja ottaa vastuu riskienhallintaprosessista. Riskienhallintaprosessin laatimiseen kuuluvat aikataulun,
17 toteutettavien asioiden, tavoitteiden, laajuuden, suunnitelmien ja dokumentaation määrittäminen (Charoo ja Ali 2013).
2.2.3 Riskienhallintaprosessi
Riskienhallinta koostuu systemaattisista prosesseista, joiden avulla koordinoidaan, helpotetaan ja parannetaan tieteeseen perustuvia päätöksiä (ICH Q9 Quality Risk Management 2005). Kokonaisprosessi koostuu riskienarvioinnista, riskienhallinnasta ja viestinnästä sekä prosessin tarkastelusta (kuva 3). Riskienhallintatiimi käynnistää prosessin, jonka jälkeen eri prosessivaiheiden välillä käydään viestintää sekä prosessia arvioidaan ja kehitetään jatkuvasti. Prosessivaiheissa käydään läpi kysymyksiä, kuten mitä voi mennä vikaan ja miten todennäköistä se on sekä mitkä ovat sen vaikutukset (Mollah ym. 2013 s. 17–21).
Kuva 3. Perinteinen riskienhallintaprosessin vuokaavio (muokattu: ICH Q9 Quality Risk Management 2005).
2.2.3.1 Riskien arviointi
Riskienarviointivaiheeseen kuuluvat riskien tunnistus, analysointi ja arvioiminen (ICH Q9 Quality Risk Management 2005). Tämä ensimmäinen vaihe prosessia vaatii riskinhallintatiimiin kuuluvilta asiantuntijoilta tietoa, kokemusta, näkemystä ja analyyttisiä menetelmiä (Mollah ym. 2013 s. 17–21). Riskien tunnistusvaiheessa
18 etsitään vastauksia pääosin kysymykseen, mikä voi mennä vikaan?
Tunnistusvaiheessa tieto saadaan yleensä aiemmasta datasta, faktoista, trendeistä, ominaisuuksista, teoreettisista analyyseista, kiinnostuksen kohteista, mielipiteistä sekä kokemuksista ja auditoinneista (Charoo ja Ali 2013). Keinoina riskien tunnistukseen voidaan käyttää esimerkiksi aivoriihiä, haastatteluja, tarkistuslistoja ja erilaisia tekniikoita, kuten Delphi-tekniikkaa. Tunnistettuja riskejä ovat yleensä raaka-aineet, prosessi, laitteisto ja henkilöstö. Raaka-aineista varsinkin apuaineilla on todettu suuri vaikutus kriittisiin laatuominaisuuksiin ja itse valmistukseen.
Riskien tunnistuksen jälkeen tulee tunnistetut riskit analysoida laadullisesti, määrällisesti tai puolimäärällisesti käyttäen riskienhallintatiimin valitsemaa tekniikkaa (Charoo ja Ali 2013, Mollah ym. 2013 s. 17–21). Tunnistettuja riskejä tutkitaan erilaisissa olosuhteissa, kuten tarkoitetussa käyttötarkoituksessa, ei tarkoitetussa käyttötarkoituksessa sekä normaaleissa ja häiriöolosuhteissa. Analysointiprosessi voi olla deduktiivista tai induktiivista. Pääosin analysointivaiheessa selvitetään tunnistettujen riskien ilmaantumisen todennäköisyyttä sekä vakavuutta käyttäen erilaisia riskienhallintatyökaluja. Riskin vakavuutta voidaan tarkastella sen vaikutuksesta esimerkiksi laatuun, aikaan, kustannuksiin, potilaan terveyteen ja hoitomyöntyvyyteen (Charoo ja Ali 2013). Riskien ilmaantumisen todennäköisyyden analysointi laadullisesti tarkoittaa, että riski luokitellaan esimerkiksi korkeaksi tai keskitasoiseksi tai alhaiseksi. Ilmaantumisen todennäköisyys voidaan ilmoittaa myös määrällisesti, kuten esimerkiksi päivittäin tapahtuva riski. Puolimäärällisesti ilmaantumisen todennäköisyyttä analysoitaessa voidaan riskin ilmoittaa tapahtuvan esimerkiksi kerran päivässä. Riskien vakavuutta voidaan analysoida käyttäen samankaltaista luokittelu- ja ilmoitusperiaatetta.
Tunnistettujen riskien analysoinnin jälkeen niille tehdään arviointi (ICH Q9 Quality Risk Management 2005). Tässä vaiheessa jokaista tunnistettua ja analysoitua riskiä verrataan riskien arviointiperusteisiin. Riskien arviointi on käytännössä jatkuvaa koko prosessin ajan (Charoo ja Ali 2013). Tässä vaiheessa riskit jaotellaan hyväksyttäviin ja ei hyväksyttäviin riskeihin (Charoo ja Ali 2013, Mollah ym. 2013 s. 17–21).
Hyväksyttävät riskit ovat yleisesti hyvin hallittavia alhaisen todennäköisyyden ja vakavuuden omaavia riskejä. Kun ei hyväksyttävää riskiä ei voida poistaa prosessista kokonaan, tulee sitä käsitellä riskienhallinnan avulla, jotta siitä saadaan hyväksyttävä
19 tai siedettävä riski. Riskin siedettävyyden määrää yleensä viranomaisohjeistukset, normit, aiemmat tapaukset sekä yrityksen toimintatavat ja linjaus.
2.2.3.2 Riskienhallinta
Seuraava vaihe riskienhallintaprosessissa on itse riskienhallinta, johon kuuluvat riskien ilmaantumisen todennäköisyyden sekä vakavuuden vähentäminen ja riskien hyväksyminen (ICH Q9 Quality Risk Management 2005, Mollah ym. 2013 s. 17–21).
Sen tarkoituksena on saada riskit hyväksyttäviksi pohtien samalla esimerkiksi hinta- hyötysuhdetta. Riskejä tarkasteltaessa tulee pohtia onko riski hyväksyttävällä tasolla, mitä voidaan tehdä sen alentamiseksi tai poistamiseksi, millainen on hyvä tasapaino hyötyjen, riskien sekä resurssien suhteen ja voiko uusia riskejä ilmaantua jo tunnistettujen riskien hallinnan aikana. Riskienhallinnan aikana voi ilmaantua uusia riskejä ja tästä syystä muutosten jälkeen on suositeltavaa palata takaisin riskienarviointivaiheeseen, jotta mahdolliset muutosten tuomat uudet riskit tunnistetaan, analysoidaan ja arvioidaan. Riskien hyväksyminen voi olla hallittua tai passiivista. Hallitussa, muodollisessa hyväksymisessä otetaan huomioon myös mahdolliset jäännösriskit, kun taas passiivisessa hyväksymisessä jäännösriskejä ei määritellä erikseen.
2.2.3.3 Prosessin tarkastelu ja viestintä
Riskienhallintaprosessin loppuvaiheessa suoritetaan koko prosessin ja riskitapausten tarkastelu (ICH Q9 Quality Risk Management 2005, Charoo ja Ali 2013). Tarkastelua tehdään säännöllisesti ja aina, kun tehdään muutoksia. Tarkastelua tapahtuu koko lääkevalmisteen elinkaaren ajan eikä se pääty vain riskienhallintaprosessin raportin kirjoitukseen (Mollah ym. 2013 s. 17–21). Tällä varmistetaan, että riskienhallinta pysyy sille asetetulla tasolla ja sitä kehitetään tarpeen mukaan uuden tiedon ja kokemuksen myötä. Viestintää tapahtuu koko riskienhallintaprosessin aikana, kuten kuvasta 3 nähdään. Viestinnän yleisin muoto on erilaiset raportit, joissa on yleensä kirjattuna tarpeelliset tiedot prosessin eri vaiheista. Viestinnällä on myös merkittävä informatiivinen merkitys muille osapuolille kuin lääkevalmisteen, prosessin tai projektin kehityksessä oleville jäsenille. Näitä osapuolia ovat terveydenhuollon ammattilaiset, potilaat, viranomaiset ja osakkaat.
20 2.2.4 Käyttökohteet
ICH Q9 Quality Risk Management (2005) viranomaisohjeistus ei rajaa riskienhallinnan käyttöä mihinkään yksittäiseen käyttökohteeseen. Riskienhallintaa suositellaankin käytettäväksi lääkevalmisteen laadulle merkittäviin käyttökohteisiin, kuten kehitykseen, valmistukseen, jakeluun ja myyntilupahakemuksen jättämis- sekä tarkasteluprosesseihin. ICH Q9 viranomaisohjeistuksen lisäksi varsinkin lääkevalmisteiden kehitykseen ja valmistukseen liittyviä riskienhallintaa käsitteleviä julkaisuja on saatavilla useita (Vogt ja Kord 2011, Charoo ja Ali 2013, Mollah ym. 2013, Rantanen ja Khinast 2015).
2.2.5 Riskienhallintatyökalut
Riskienhallintaprosessin aikana käytetään paljon erilaisia työkaluja, mikä nähdään myös kuvasta 3 (ICH Q9 Quality Risk Management 2005, Mollah ym. 2013 s. 21–46).
Kaikki nämä riskienhallintatyökalut eivät kuitenkaan sovi jokaiseen riskienhallintaprosessin vaiheeseen. ICH Q9 viranomaisohjeisto esittelee yleisimmät työkalut ja niiden käyttökohteet riskienhallinnassa. Riskienhallintatyökalut voidaan jakaa kolmeen ryhmään: 1) riskien analysoinnin ja arvioinnin työkalut, 2) yksinkertaiset helpottavat työkalut ja 3) päätöksenteon ja tilastotieteelliset työkalut (Mollah ym. 2013 s. 21–46).
2.2.5.1 Riskien analysoinnin ja arvioinnin työkalut
Riskien analysoinnin ja arvioinnin yleisiin työkaluihin kuuluvat vikapuuanalyysi (FTA, engl. Fault tree analysis), poikkeamatarkastelu (HAZOP, engl. Hazard operability analysis), vaara-analyysi ja kriittiset ohjauskohdat (HACCP, engl. Hazard analysis and critical control points), vika- ja vaikutusanalyysi (FMEA, engl. Failure mode effects analysis) sekä vika-, vaikutus- ja kriittisyysanalyysi (FMECA, engl. Failure mode effects criticality analysis) ja alustava vaara-analyysi (PHA, engl. Preliminary hazard analysis) (Mollah ym. 2013 s. 21–46). Näiden työkalujen yleiskuvaukset ja käyttökohteet ovat listattu taulukossa 2.
21
Taulukko 2. Yleisten riskien analysoinnin ja arvioinnin työkalujen kuvaukset ja käyttökohteet (Mollah ym.
2013 s. 23–24).
Riskienhallintatyökalu Kuvaus Käyttökohteet
Vikapuuanalyysi (FTA) Tunnistetaan pohjimmaiset syyt oletetulle vialle tai ongelmalle
Koko järjestelmän tai yksittäisten vikojen arviointiin, mutta voi kuitenkin yhdistellä eri häiriönaiheuttajia tunnistaen syysuhteisia vikaketjuja
Vaatii hyvän ymmärryksen koko prosessista, jotta syysuhteet tunnistetaan
Tuotevalitusten tutkiminen
Vaihtelujen arviointi
Poikkeamatarkastelu (HAZOP)
Olettaa riskitapahtumien johtuvan
poikkeamista suunnittelussa ja toiminnassa Käyttää systemaattista tekniikkaa avuksi tunnistaakseen mahdollisia poikkeamia normaalista käytöstä tai tarkoituksen mukaisesta käytöstä
Valmistusprosessit, laitteistot ja välineet Prosessin
turvallisuuspoikkeamat
Vaara-analyysi ja kriittiset ohjauskohdat (HACCP)
Käytetään tunnistamaan ja ottamaan
käyttöön prosessiohjaimia, jotka yhtenäisesti ja tehokkaasti estävät poikkeamille sopivia olosuhteita ilmaantumasta
Alhaalta ylöspäin etenevä lähestymistapa, jolla käsitellään miten poikkeamia voidaan estää ilmaantumasta tai monistumasta Korostaa ennaltaehkäiseviä kontrolleja ennemmin kuin havaitsemista.
Vaatii laajaa ymmärrystä prosessista ja kriittisten prosessiparametrien määrittämistä ennen kuin voidaan käyttää
Ennaltaehkäisevät käyttökohteet Hyvät edellytykset prosessin validoinnille Kriittisten
prosessiparametrien tehokkuuden arviointi ja niiden käyttö
prosesseissa
Vika- ja
vaikutusanalyysi (FMEA) / vika-, vaikutus- ja kriittisyysanalyysi (FMECA)
Arvioi erilaisia prosessien vikatiloja ja niiden vaikutusta tuloksiin tai tuotteen tehoon Vikatilojen tunnistuksen jälkeen voidaan suorittaa toimenpiteet riskien poistamiseen ja alentamiseen tai hallita mahdollisia vikoja Erittäin riippuvainen tuote-, prosessi- ja laitteistoymmärryksestä
Tuloksena suhteellinen riskipisteytys jokaiselle vikatilalle
Laitteiston ja välineiden arviointi
Alustava vaara- analyysi (PHA)
Käytetään tuotteen elinkaaren alkuvaiheessa löytämään aihealueet mahdollisille riskeille ja resurssienhallinnalle Vaatii yleensä lisäksi seurantaa tai
perusteellista analysointia
Prosessin, tuotteen tai laitteiston kehityksen alkuvaiheessa Edeltäjä muille
riskienhallintatyökaluille Käytetään, kun tietoa on vähän saatavilla
22 Alustava vaara-analyysi (PHA) on hyvä riskienhallintatyökalu lääkevalmisteen, prosessin tai laitteiston suunnittelun kehityksen alkuvaiheessa (ICH Q9 Quality Risk Management 2005, Mollah ym. 2013 s. 21–46). PHA vaatii toteuttajilta tietoa tai kokemusta vaaroista, jotta mahdolliset tulevat vaarat tai vaaratilanteet ja haittaa aiheuttavat tapahtumat voidaan tunnistaa. PHA on hyödyllinen, kun tietoa on vain vähän saatavilla ja tästä syystä se sopiikin hyvin käytettäväksi ennen muita raskaampia ja paljon resursseja kuluttavia riskienhallintatyökaluja. Näin ollen sen avulla voidaan myös keskittää käytössä olevat resurssit paremmin. PHA:n avulla saadaan vähennettyä myös yllättäviä tilanteita sekä kehitykseen ja suunnitteluun kuluvaa aikaa. PHA voi olla hyödyllinen varsinkin, kun vaarat laitetaan tärkeysjärjestykseen tai analysoidaan jo olemassa olevia järjestelmiä. PHA:n rajoitteina voidaan pitää toteuttajien tiedon ja kokemuksen vaatimusta vaaroista, sillä ilman aiempaa kokemusta tai tietoa on vaaroja vaikea tunnistaa. PHA:n tulos on siis täysin riippuvainen sitä toteuttavista henkilöistä ja yleensä analysointi tulee olla perusteellista tai se vaatii seurantaa. Taulukossa 3 on esimerkki riskien pisteytyksestä PHA:n avulla.
Taulukko 3. Riskien pisteytys PHA-riskienhallintatyökalulla (Charoo ja Ali 2013).
Vakavuus Pisteet Todennäköisyys Pisteet
Pieni 1 Erittäin epätodennäköinen, mutta mahdollinen (kerran 100 vuodessa tai harvemmin)
1
Suuri 2 Epätodennäköinen (kerran 10 vuodessa) 2
Kriittinen 3 Satunnainen (kerran vuodessa) 3
Katastrofaalinen 4 Todennäköinen (säännöllisesti, kerran kuukaudessa)
4
Toistuva (vähintään kerran kuukaudessa) 5
Riskien vakavuuden ja todennäköisyyden pisteytyksen jälkeen voidaan muodostaa riskien sijoitustaulukko (taulukko 4), jonka avulla riskit voidaan lajitella eritasoisiksi (Charoo ja Ali 2013).
23
Taulukko 4. Riskien sijoitustaulukko vakavuuden ja ilmaantumisen todennäköisyyden perusteella (Charoo ja Ali 2013).
Todennäköisyys Vakavuus
1 2 3 4 5
Katastrofaalinen Keski Korkea Korkea Korkea Korkea
Kriittinen Alhainen Keski Keski Korkea Korkea
Suuri Alhainen Alhainen Keski Keski Korkea
Pieni Alhainen Alhainen Alhainen Keski Keski
Vika- ja vaikutusanalyysi (FMEA) soveltuu hyvin tunnistamaan potentiaaliset vikatilat sekä niiden syyt ja vaikutukset prosessissa (Mollah ym. 2013 s. 21–46). Kun vikatilat on tunnistettu ja todettu, voidaan riskienhallinnalla vähentää, hallita tai poistaa riskejä (ICH Q9 Quality Risk Management 2005). FMEA:n avulla prosessikokonaisuuksia saadaan jaettua pienempiin osiin, joita on helpompi hallita ja käsitellä. FMEA soveltuu käytettäväksi valmistusprosessin lisäksi myös laitteiston ja välineiden riskienhallintaan.
FMEA:n avulla saatavia tuloksia voidaan näin ollen käyttää prosessisuunnittelussa, lisäanalyyseissa ja resurssienhallinnassa.
FMEA voidaan laajentaa vika-, vaikutus- ja kriittisyysanalyysiksi (FMECA), jolloin sillä tarkastellaan vikatilan vaikutusten vakavuutta, ilmaantuvuuden todennäköisyyttä ja havaittavuutta. FMECA:n avulla voidaan prosessissa tai tuotteessa tunnistaa kohtia, joihin lisäriskienhallintaa olisi mahdollista käyttää riskien vähentämiseksi. FMECA:ssa vikatilat sijoitetaan tärkeysjärjestykseen ja yleensä sitä varten eri vikatiloille lasketaankin riskin prioriteettinumero (RPN, engl. Risk priority number) (Mollah ym.
2013 s 21–46). RPN lasketaan kertomalla vakavuudelle, todennäköisyydelle ja havaittavuudelle annetut riskiarvot keskenään (Charoo ja Ali 2013). FMEA ja FMECA vaativat prosessi- ja tuoteymmärrystä toteuttajiltaan (Mollah ym. 2013 s. 21–46).
FMEA:n ja FMECA:n vahvuudet riskienhallintatyökaluina korostuvat, kun halutaan tärkeää tietoa systeemistä tai prosessista. Niiden avulla on myös mahdollista vähentää mahdollisia vikatiloja sekä tunnistaa ongelmia liittyen prosessiin ja prosessihallintaan.
FMEA:n ja FMECA:n rajoitteena voidaan pitää, etteivät ne sovellu vikatilojen yhteisvaikutusten analysointiin. Ne eivät myöskään yleensä sovellu nopeasti
24 reagoivaan tai takautuvasti riskienhallintaan, vaan ovat pääosin riskejä ennaltaehkäiseviä työkaluja.
Poikkeamatarkastelussa (HAZOP) oletetaan, että riskitapahtumat aiheutuvat poikkeamista suunnittelussa tai käyttötarkoituksista (ICH Q9 Quality Risk Management 2005). HAZOP on käytännössä systemaattinen aivoriihi-tekniikka, jossa käytetään johdesanoja liitettynä olennaisiin prosessiparametreihin. Vaarat tunnistetaan käyttäen sanoja, kuten ”ei”, ”enemmän”, ”muu kuin” ja ”osa”. HAZOP soveltuu käytettäväksi valmistusprosessiin, mutta sitä on käytetty lääketeollisuudessa pääosin prosessin turvallisuusvaarojen arviointiin. HAZOP:n avulla saadaan lista kriittisistä toiminnoista, joiden avulla voidaan helpottaa valmistusprosessin kriittisten kohtien seurantaa.
HAZOP vaatii toteuttajiltaan aina asiantuntijuutta liittyen prosessin tai tuotteen suunnitteluun ja sen käyttöön (Mollah ym. 2013 s. 21–46). HAZOP:n etuina ovat kriittisten kohtien tunnistus prosessissa, jolloin prosessia voidaan muokata tarpeen mukaan tai lisätä tietynlaisia suojia ja hälyttimiä vähentämään tai tarkkailemaan vaaroja. HAZOP:n rajoitteena on taas se, että se vaatii suuren määrän tietoa sekä asiantuntijuutta ja se on erittäin aikaa vievää. HAZOP ei myöskään käsittele eri vaarojen välisiä yhteisvaikutuksia ja sen keskittyessä yhteen prosessin osaan kerralla, voi joitakin vaaroja jäädä tunnistamatta. HAZOP-prosessin vuokaavio on esitetty kuvassa 4.
25
Kuva 4. Poikkeamatarkasteluprosessin (HAZOP) toteutuksen vuokaavio (muokattu: Mollah ym. 2013 s.
32).
Vikapuuanalyysi (FTA) pohjautuu oletukseen, jossa tuotteessa tai prosessissa on vika toimivuudessa (ICH Q9 Quality Risk Management 2005). FTA:ssa tarkastellaan vikoja takautuvasti ja yksi kerrallaan. Sillä voidaan kuitenkin yhdistellä eri vikoja ja muodostaa niistä toisiaan selittäviä ketjuja eli niin sanottu vikapuu. FTA:n avulla tutkitaan erilaisia valituksia sekä poikkeamia tuotteessa tai prosessissa ja tätä kautta päästään
Aloitus
Koko suunnittelun kuvaus
Valitse solmukohta Tutki ja hyväksy suunnittelun
tarkoitus
Tunnista olennaiset parametrit Tunnista voiko parametrejä hyödyllisesti
jakaa pienempiin erityispiirteisiin Valitse parametrit (ja mahdollinen
erityispiirre) Valitse johdesana
Käytä johdesanaa valitussa parametrissä (ja mahdollisissa erityispiirteissä) saadaksesi erityiskohtaisen tulkinnan
Onko poikkeama uskottava?
Tutki syitä, seurauksia sekä suojaa tai viitteitä ja
dokumentoi Onko kaikki tulkinnat johdesanan ja
parametrin/erityispiirteen yhdistelmille sovellettu?
Määritä vakavuus- ja todennäköisyysarvot riskien
tärkeysjärjestystä varten
Onko kaikki johdesanat sovellettu valitulle solmukohdalle?
Onko kaikki parametrit tutkittu?
Onko kaikki solmukohdat tutkittu?
Lopetus
Kyllä
Kyllä Kyllä Kyllä Kyllä Ei
Ei Ei Ei Ei
26 vikatilojen perimmäisten syiden jäljille. FTA:n tulosten visuaalinen esitysmuoto on selkeä, sillä se etenee ketjuissa (kuva 5). FTA:n etuna on myös se, että sillä voidaan tutkia vikoja järjestelmän eri vaiheissa ja vikojen välisiä yhteyksiä (Mollah ym. 2013 s.
21–46). FTA:n rajoitteita ovat, että se vaatii vahvaa asiantuntijuutta prosessiymmärryksestä, jotta vikojen väliset yhteydet voidaan tunnistaa. FTA on myös erittäin raskas ja aikaa vievä tekniikka.
Kuva 5. Vikapuuanalyysi (FTA) sekoitusmoottorin ylikuumenemisesta (muokattu: Mollah ym. 2013 s.
34).
Vaara-analyysi ja kriittiset ohjauskohdat (HACCP) sopii käytettäväksi tuotteen laadun, luotettavuuden ja turvallisuuden takaamiseksi (ICH Q9 Quality Risk Management 2005). HACCP:ssa käytetään teknisiä ja tieteellisiä periaatteita tehtäessä riskeihin tai vaarojen haitallisiin seurauksiin liittyviä analyysejä, arviointeja, hallintaa ja ennaltaehkäisyä. Vaarojen haitalliset seuraukset johtuvat yleensä tuotteen
Sekoitusmoottori ylikuumenee
Moottorivika
Lämpötila ylittää sallitun yläarvon
Lämpö
Moottorille syötetään liian
suuri jännite
Jännite ylittää sallitun yläarvon
Liiallinen jännite virtapiirissä
Korkea jännite
Perus johdotus vika
Oikosulku
Perus virtalähde vika
Virtapiikki
Sulake ei avaudu
Sulakevika
Perus- tapahtuma Vikatapahtuma
TAI-portti
JA-portti
27 suunnittelusta, kehityksestä, tuotannosta ja käytöstä. HACCP soveltuu varsinkin riskientunnistukseen, joka liittyy fysikaalisiin, kemiallisiin tai biologisiin vaaratekijöihin.
HACCP edut korostuvat varsinkin, kun tuote- ja prosessiymmärrys ovat hyvin hallinnassa, sillä tällöin niiden avulla voidaan tunnistaa myös kriittiset kohdat prosessissa tai tuotteessa. HACCP:tä on hyödyllistä käyttää myös silloin, kun tuotteen lopputestaus on vaikeaa, kallista tai aikaa vievää (Mollah ym. 2013 s. 21–46). HACCP soveltuu hyvin käytettäväksi myös kehityksen alussa, jotta mahdolliset riskit voidaan tunnistaa ennalta sekä prosessin tai tuotantoerän kasvattamisvaiheessa. HACCP vaatii paljon kokemusta prosessista ja tuotteesta, eikä se sovi vaarojen yhteisvaikutusten analysointiin. HACCP-prosessi koostuu seitsemästä kohdasta (kuva 6), joiden toimenpiteitä ei ole kuitenkaan tarkkaan määritelty. Kyseiset toimenpiteet saa itse määritellä, mikä tekee HACCP-prosessista joustavan.
Kuva 6. Vaara-analyysi ja kriittiset ohjauskohdat (HACCP) prosessin kulku ja eri vaiheet (ICH Q9 Quality Risk Management 2005).
Muita riskien analysointiin ja arviointiin käytettyjä työkaluja ovat riskien sijoitus ja seulonta (RRF, engl. Risk Ranking and Filtering), suojaustasojen analyysi (LOPA, engl. Layer or Protection Analysis), tapahtumapuuanalyysi (ETA, engl. Event Tree Analysis), tarkistuslista-analyysi (engl. Checklist Analysis), mitä-jos-analyysi (engl.
What-If Analysis) ja terveysvaara-arviointi (HHE, engl. Health Hazard Evaluation) (Mollah ym. 2013 s. 21–46).
Toteuta vaara-analyysi ja tunnista ennaltaehkäisevät
toimenpiteet jokaiselle prosessin vaiheelle
Päätä kriittiset kohdat
Muodosta kriittiset rajat Muodosta kriittisten kohtien seurantajärjestelmä Muodosta korjaavat toimenpiteet, kun seuranta
ilmoittaa kriittisen kohdan poikkeamasta Muodosta järjestelmä takaamaan HACCP:n tehokkaan toiminnan
Muodosta tallennusjärjestelmä
28 Riskien sijoitus ja seulonta (RRF) soveltuu hyvin käytettäväksi, kun useita riskien määrällisiä ja laadullisia tekijöitä halutaan arvioida (ICH Q9 Quality Risk Management 2005). Arvioinnin aikana riskit pisteytetään ja sijoitetaan tärkeysjärjestykseen. Riskien seulonta toteutetaan painotuskertoimia tai pisteiden raja-arvoja käyttäen. Riskien seulonnan avulla voidaan riskien sijoitus luokitella tai asettaa sopimaan riskienhallintaan tai yhtiön linjaukseen. RRF-prosessissa tunnistetaan aluksi riskitekijät eli vaarat, jotka tunnistuksen jälkeen luokitellaan pisteyttäen (Mollah ym. 2013 s. 21–
46). Pisteytyksen jälkeen vaarat sijoitetaan järjestykseen ja seulotaan. RRF:n rajoitteina voidaan pitää, että sen toteuttamisesta ei ole käytännöllistä hyötyä, jos vaaroja on vähän tai se on suppea laajuudeltaan. RRF ei myöskään sovellu käytettäväksi reaktiiviseen tai takautuvaan riskienhallintaan.
Suojaustasojen analyysi (LOPA) on riskien arviointityökalu, joka soveltuu käytettäväksi riskien tunnistuksen jälkeen (Mollah ym. 2013 s. 21–46). LOPA:n avulla tarkastellaan yksittäisten suojaustasojen tehokkuutta. Tämän jälkeen riskien kriteerejä arvioidaan yhdistelemällä näitä suojaustasoja. Erilaisia suojaustasoja ovat esimerkiksi toimintaohjeet, prosessikontrollit, reagoivat hälyttimet, turvallisuusjärjestelmät, painetta säätelevät järjestelmät, suojaseinät sekä -vallit, tuli- sekä kaasujärjestelmät ja tulvasuojat (Summers 2003). LOPA:n etuina voidaan pitää sen kustannustehokkuutta ja ajan säästöä. LOPA:n avulla voidaan myös tunnistaa laadullisia ongelmia, joita ei ole tunnistettu aiemmin. Rajoitteena voidaan pitää sitä, että LOPA ei sovellu käytettäväksi riskien tunnistukseen, vaan tunnistus tulee tehdä ensin käyttäen esimerkiksi HAZOP-työkalua.
Tapahtumapuuanalyysi (ETA) on samankaltainen prosessi kuin FTA (Mollah ym. 2013 s. 21–46). ETA-prosessissa tutkitaan kaikki mahdolliset lopputulokset tietylle aloitetapahtumalle ja FTA:ssa taas keskitytään pääosin perustapahtumista johtuviin seurauksiin. FTA:ssa perusseurauksia kutsutaan perustapahtumiksi ja ei-toivottuja tapahtumia huipputapahtumiksi (Ferdous ym. 2011). ETA:ssa ei-toivottuja tapahtumia kutsutaan aloitetapahtumiksi. Aloitetapahtumista edetään asteittain mahdollisiin lopputuloksiin, joita kutsutaan tapahtumiksi tai turvallisuustoiminnoiksi. ETA-prosessi etenee korjaustoimenpiteiden onnistumisen tai epäonnistumisen kautta viimeisiin lopputapahtumiin. ETA:n hyötynä on, että sen avulla voidaan tunnistaa kaikki
29 mahdolliset vaarat, joita ei välttämättä ole tunnistettu muilla työkaluilla (Mollah ym.
2013 s. 21–46).
Tarkistuslista-analyysi soveltuu hyvin käytettäväksi jo olemassa olevalle prosessille (Mollah ym. 2013 s. 21–46). Siinä käytetään nimensä mukaisesti tarkistuslistaa arvioimaan ennalta määritettyjä kriteerejä. Tarkistuslistan avulla voidaan esimerkiksi havaita poikkeama ennalta määritetyistä kriteereistä. Poikkeamille voidaan tämän jälkeen tehdä suositus korjaavia toimenpiteitä varten.
Mitä-jos-analyysin avulla voidaan tunnistaa vaaratilanteet, seuraukset ja suojakeinot käyttäen kysymystä ”mitä jos?” (Mollah ym. 2013 s. 21–46). Mitä-jos-analyysistä voidaan muodostaa jäsennelty mitä-jos-tekniikka (SWIFT, engl. The structured what-if technique) (Card ym. 2012). Jäsennellyssä mitä-jos-tekniikassa käytetään ”mitä-jos?”- kysymyksen apuna johdesanoja tai -otsikoita. Nämä johdesanat ja -otsikot voivat liittyä esimerkiksi prosessin aikoihin tai materiaalien määriin. Sen etuina ovat, että se on yleensä nopeampi toteuttaa kuin yksityiskohtiin paneutuvat analyysimenetelmät, kuten HAZOP. Toisaalta sen haittapuolena on, että joitakin vaaroja, jotka tunnistettaisiin muulla riskientunnistustyökalulla, voi myös jäädä huomaamatta. Mitä-jos-analyysin lopputulos on paljon riippuvainen sitä toteuttavista henkilöistä, joten se vaatii vahvaa asiantuntijuutta.
Terveysvaara-arviointi (HHE) liittyy suoraan ihmisten terveydelle ja turvallisuudelle vaaraa aiheuttavien vaarojen arviointiin (Mollah ym. 2013 s. 21–46). HHE:n avulla voidaan arvioida esimerkiksi ovatko työntekijät alttiita vaarallisille materiaaleille tai olosuhteille. Viranomaisilla, kuten FDA:lla on yleensä omat kaavakkeet ja toimintatavat HHE:n toteutukseen. HHE:n perusteella esimerkiksi takaisin vedetyt tuotteet voidaan luokitella niiden terveydelle ja turvallisuudelle vaaraa aiheuttavien vaarojen mukaan.
Suomessa terveysvaarojen ja -haittojen arviointi sekä ehkäisy sisältyvät työterveyshuoltoon valtionneuvoston asetuksen mukaisesti (Valtionneuvoston asetus 1484/2001).
2.2.5.2 Yksinkertaiset helpottavat työkalut
Yksinkertaisia riskienhallintaa helpottavia työkaluja ovat esimerkiksi vuokaaviot, prosessikartoitukset, tarkistuslehtiset sekä syy ja seuraus kaaviot (ICH Q9 Quality Risk
30 Management 2005, Mollah ym. 2013 s. 21–46). Näiden riskienhallintaa helpottavien työkalujen tarkoituksena on yleensä kerätä sekä järjestellä tietoa ja helpottaa riskienhallintaan liittyvää päätöksentekoa. Monesti näitä edellä mainittuja yksinkertaisia riskienhallintaa helpottavia työkaluja käytetäänkin yhdessä tai samanaikaisesti (Mollah ym. 2013 s. 21–46).
Vuokaavioiden ja prosessikartoituksien avulla saadaan selkeä visuaalinen esitys prosessin tai toimenpiteiden etenemisestä ja vaiheista (Mollah ym. 2013 s. 21–46).
Vuokaavioiden ja prosessikartoituksien avulla voidaan helpottaa vaarojen tunnistusta jakamalla prosessi eri vaiheisiin. Näin ollen yksittäiset prosessivaiheet on helpompi analysoida ja samalla koko prosessin ymmärrys helpottuu. HACCP-prosessille prosessikartoitusta voidaan pitää jopa edellytyksenä. Kuvassa 4 on esitetty vuokaavio HAZOP:n toteutuksesta ja kuvassa 6 on esitetty HACCP-prosessin kartoitus.
Tarkistuslehtisten tarkoituksena on auttaa riskienhallintaa toteuttavia henkilöitä pohtimaan vaaroja (Mollah ym. 2013 s. 21–46). Niiden avulla voidaan esimerkiksi tutkia hallitsematonta prosessia, kun vastaavista tilanteista on aiempaa tietoa saatavilla. Tietyissä tilanteissa tarkistuslehtiset voivatkin olla samankaltaisille tai toistuville käyttökohteille standardoituja, mikä helpottaa niiden käyttöä.
Mitä-jos-analyysia muistuttava yksinkertainen riskienhallintaa helpottava työkalu on viiden miksi-kysymyksen-analyysi (Mollah ym. 2013 s. 21–46). Analyysimenetelmän avulla voidaan tunnistaa syyt ongelmien ja vikojen taustalla kysymällä viisi kertaa peräkkäin miksi jokin tietty asia ilmaantui. Miksi-kysymysten määrä on yleensä viisi, mutta se voi olla enemmän tai vähemmänkin riippuen siitä, milloin lopputulos ei enää muutu tai on hallitsematon.
Syy ja seuraus kaavio eli kalanruoto- tai Ishikawa-diagrammi on riskien syiden tunnistusta ja järjestelyä helpottava työkalu, jonka lopputuloksena on aivoriihien avulla saatu visuaalinen kalanruotoa muistuttava kaavio (Wakchaure ym. 2015). Ishikawa- diagrammin avulla helpotetaan löytämään vaarojen pohjimmaiset syyt. Ishikawa- diagrammi toteutetaan asettamalla tietty ongelma tai seuraus kalanruodon pääksi ja sen aiheuttavat syyt selkärankaan liittyviksi ruodoiksi sekä niiden sivuhaaroiksi (kuva 7).
31
Kuva 7. Ishikawa- eli kalanruoto-diagrammin yleinen esitysmuoto (muokattu: Wakchaure ym. 2015).
2.2.5.3 Päätöksenteon ja tilastotieteelliset työkalut
Riskienhallintaan liittyviä päätöksenteon ja tilastotieteellisiä työkaluja ovat erilaiset prosessin ohjauskuvaajat sekä -taulukot, histogrammit, Pareto-kuvaajat, prosessin suorituskykykuvaajat sekä -taulukot ja aiemmin esitelty koesuunnittelu (ICH Q9 Quality Risk Management 2005). Näiden työkalujen avulla voidaan tukea ja helpottaa riskienhallintaa käyttämällä tehokasta tiedon arviointia, käsittelyä ja merkittävyyden tunnistamista.
Kun riskien arvioinnissa on toteutettu riskien sijoitus, histogrammeja voidaan käyttää esimerkiksi kuvaamaan tiedon frekvenssijakaumaa (Mollah ym. 2013 s. 21–46).
Tämän helpottaa tunnistamaan ulkopuoliset havainnot ja näin ollen tukee riskienhallinnan päätöksentekoa. Pareto-analyysi on päätöksentekotekniikka, jossa hankittu tieto asetetaan tärkeysjärjestykseen. Näin ollen tunnistetaan riskit, joilla on suurin vaikutus järjestelmässä. Sen päätöksentekoa helpottava vaikutus perustuu oletukseen, jossa 20 % kaikista syistä aiheuttavat 80 % kaikista ongelmista.
Prosessin ohjauskuvaajien ja -taulukoiden avulla voidaan seurata ja päättää onko prosessi tilastollisesti hallinnassa (Mollah ym. 2013 s. 21–46). Niitä voidaan käyttää hyödyksi mahdollisen ongelman lähteen löytämiseksi ja tämän jälkeen tilanteen korjaamiseksi, jotta prosessi saadaan hyväksyttävästi toimivaksi. Prosessin suorituskykyä kuvaavat kuvaajat, taulukot ja lukuarvot kertovat täyttääkö prosessi sille asetetut vaatimukset ja millainen prosessin suorituskyky on (Yu ym. 2014). Prosessin suorituskykyä kuvataan monesti suorituskykyä kuvaavilla lukuarvoilla ja indekseillä (Cp
ja Cpk) sekä prosessin tehokkuutta kuvaavilla lukuarvoilla ja indekseillä (Pp ja Ppk).
Ongelma / Seuraus Ensisijainen syy
Toissijainen syy
Ensisijainen syy
Ensisijainen syy Ensisijainen syy
