TYTTÖJEN MURROSIÄN AJANKOHTAAN VAIKUTTAVAT TEKIJÄT JA MURROSIÄN AIKATAULUN VAIKUTUS NAISEN MYÖHEMPÄÄN TERVEYTEEN,
KIRJALLISUUSKATSAUS
Sanni Niinikoski Tutkielma Lääketieteen koulutusohjelma Itä-Suomen yliopisto Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos / lastentaudit Tammikuu 2020
ITÄ-SUOMEN YLIOPISTO, Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos
Lääketieteen koulutusohjelma
NIINIKOSKI, SANNI E.: Tyttöjen murrosiän ajankohtaan vaikuttavat tekijät ja murrosiän aikataulun vaikutus naisen myöhempään terveyteen, kirjallisuuskatsaus.
Opinnäytetutkielma, 38 sivua
Tutkielman ohjaaja: professori Jarmo Jääskeläinen Tammikuu 2020
Asiasanat: murrosikä, ajoitus, tytöt
Puberteetti on fyysisten ja psyykkisten muutosten aikaa, jolloin tyttö saavuttaa sukukypsyyden. Puberteetin ajoittumisen normaalivaihtelu on suurta, mutta aikainen puberteetti on yhdistetty myöhemmän elämän terveysongelmiin. Viime vuosikymmenten aikana tyttöjen puberteetin ajankohta on varhaistunut.
Tämän kirjallisuuskatsauksen tavoitteena oli koota viime vuosien tutkimustieto tyttöjen murrosiän aikatauluun vaikuttavista tekijöistä sekä aikataulun vaikutuksista naisen myöhempään terveyteen PubMed-artikkelitietokantaa hyödyntäen. Tutkimuksessa keskityttiin vain terveiden tyttöjen puberteetin normaalivaihteluun vaikuttavien tekijöiden tarkasteluun.
Sekä perinnöllisyydellä että ympäristötekijöillä on vaikutusta puberteetin ajankohtaan.
Tyttö noudattelee molempien vanhempiensa, ja etenkin äitinsä, kypsymisnopeutta, mutta vain murto-osa perimän vaikutusta selittävistä geenien polymorfioista on tunnistettu.
Ylipaino on tärkein ajankohtaan vaikuttava ympäristötekijä aikaistaen kaikkia murrosiän merkkipaaluja sekä nopeuttaen puberteetin tempoa. Myös tytön kiihtynyt painonnousu kahden ensimmäisen elinvuoden aikana sekä lapsuuden psyykkinen stressi ennustavat katsauksen mukaan vahvasti aiempaa puberteettia.
Ravinnon sekä urheilun merkitys puberteetin ajankohtaan näyttäisi välittyvän lähinnä painon kehityksen kautta, mutta niiden itsenäisestä vaikutuksesta ei ole varmuutta.
Hormonitoimintaa häiritsevistä kemikaaleista polybromatut bifenyylit (PBB:t) aikaistavat, kun taas lyijy myöhäistää murrosikää.
UNIVERSITY OF EASTERN FINLAND, Faculty of Health Sciences School of Medicine
Medicine
NIINIKOSKI, SANNI E.: Factors affecting the timing of puberty in girls and the impact of the timing on woman’s later health, a literature review.
Thesis, 38 pages
Tutors: Jarmo Jääskeläinen, professor January 2020
Keywords: puberty, timing, girls
Puberty is a period of physical and psychological change, where a girl attains sexual maturity. The normal variation in the timing of puberty is wide but earlier puberty has been associated with several health issues. During the last decades the onset of puberty in girls has been declining.
The aim of this literature review was to summarize the latest knowledge about the factors influencing the timing of puberty in girls, and about the effects it has on women’s later health. The data for the review were obtained from PubMed database. This review focuses on the factors influencing the physiological variation of healthy girls’ pubertal timing.
Both heredity and environmental factors influence the timing of puberty. A girl follows both of her parent’s, and especially her mother’s, maturation tempo. Only a fraction of the gene polymorphisms explaining the hereditary have, however, been identified. Overweight is the most important environmental factor associated with the timing of puberty. It seems to advance all the pubertal milestones and to speed up the tempo of the puberty. Also, a rapid weight gain during the first two years of life as well as mental stress in childhood are strongly associated with earlier onset of puberty.
The associations of nutrition and exercise with the timing of puberty seem to be mediated mainly through body weight, and it is unclear if there is a weight-independent association.
Polybrominated biphenyls (PBBs) of the endocrine disrupting chemicals advanced while lead delayed the onset of puberty.
Sisällys
1 JOHDANTO ... 5
2 AINEISTO JA MENETELMÄT ... 7
3 PUBERTEETIN AIKATAULUUN VAIKUTTAVAT TEKIJÄT ... 8
3.1 Sekulaarinen trendi ... 8
3.2 Vanhempien puberteetin aikataulu ... 9
3.3 Geenit ... 10
3.3.1 Genomin laajuiset assosiaatiotutkimukset, genome-wide association studies (GWAS) ……… 10
3.3.2 LIN28B ... 11
3.3.3 GnRH:n eritykseen vaikuttavat geenit ... 11
3.3.4 Kohde-elimen sensitiivisyys... 12
3.4 Kasvu ... 12
3.4.1 Sikiöajan kasvu ja ennenaikaisuus ... 12
3.4.2 Varhainen kasvu ... 14
3.4.3 Lapsuuden kasvu ... 15
3.5 Ylipaino ... 16
3.6 Ravitsemus ... 18
3.7 Liikunta ... 19
3.8 Stressi ... 19
3.9 Ympäristötekijät ... 20
3.9.1 Hormonitoimintaa häiritsevät kemikaalit (endocrine disrupting chemicals, EDC) .. 20
3.9.2 Muut ympäristötekijät ... 21
4 PUBERTEETIN ENDOKRINOLOGIA JA VAIKUTUKSET... 23
4.1 Sentraalinen puberteetti ... 23
4.2 Gonadin muutokset puberteetin aikana ... 23
4.3 Sukupuolihormonien vaikutukset kehossa ... 24
5 PUBERTEETIN AIKATAULUN YHTEYS MYÖHEMPÄÄN TERVEYTEEN ... 26
5.1 Fertiliteetti ... 26
5.2 Menopaussi ... 26
5.3 Kardiometabolinen riski ... 27
5.4 Syöpäriski ... 28
6 YHTEENVETO ... 30
1 JOHDANTO
Murrosikä on naisen elämässä siirtymävaihe lapsuudesta aikuisuuteen, jonka aikana tyttö saavuttaa sukukypsyyden. Puberteettiin kuuluu hormonitoiminnan muutoksia sekä sekundaaristen sukupuoliominaisuuksien kehitys. Fysiologisesti murrosikä käynnistyy, kun gonadotropiineja vapauttavan hormonin (GnRH) eritystä säätelevän neuroendokriinisen inhibitiosysteemin vaikutus vähenee, mikä mahdollistaa GnRH:n pulssittaisen erityksen käynnistymisen. Tämä saa aikaan gonadotropiinien erityksen aivolisäkkeessä, mikä edelleen stimuloi sukurauhasta aloittamaan sukupuolihormonien tuotannon (Dunkel 2010a). Vaikka puberteetin käynnistymisen syy on karkeasti tiedossa, on sen tarkempi mekanismi ja etenkin säätelyyn vaikuttavat tekijät vielä epäselviä.
Puberteetin käynnistymisessä on suuria eroja yksilöiden välillä ja normaalina ajankohtana pidetäänkin tytöillä ikävuosia 8-13 (Jääskeläinen ja Dunkel 2016). Viime vuosikymmenten aikana on maailmanlaajuisesti kuitenkin huomattu puberteetin käynnistyvän tytöillä yhä nuorempana. Ilmiö on huolestuttava, sillä aikainen puberteetti on tutkimuksissa yhdistetty useisiin terveysongelmiin, kuten kardiometabolisten sairauksien sekä rintasyövän riskin kasvuun.
Puberteetin ajankohdan määrittävistä tekijöistä noin 57 %:n on arvioitu olevan perinnöllisiä (Morris ym. 2011), ja lopun ajatellaan selittyvän ympäristötekijöillä. Koska tyttöjen puberteetin on huomattu aikaistuvan voimakkaimmin kehittyvissä maissa (Ong ym. 2006), on puberteetin aikataulun yhteyteen lisääntyneeseen ravitsemustasoon ja ympäristön kemikaaleihin alettu kiinnittää huomiota. Ylipaino onkin epidemiologisissa tutkimuksissa osoittautunut yhdeksi tärkeimmistä puberteetin ajankohtaan vaikuttavista ympäristötekijöistä tytöillä aikaistaen kaikkia puberteetin vaiheita (Gavela-Perez ym. 2015, Khadgawat ym. 2016, Li ym. 2018). Myös hormonitoimintaa häiritseviä kemikaaleja (EDC) on tarjottu selittävänä tekijänä tyttöjen aikaistuneelle puberteetille ympäristön kasvavan kemikaalikuorman vuoksi.
Perinnöllisyyden osuutta puberteetin käynnistymisessä on pyritty selvittämään tutkimalla terveiden naisten genomia Genome-wide association -tutkimuksissa (GWAS). GWAS-
tutkimukset ovat onnistuneet selvittämään noin 25 % arvioidusta tyttöjen puberteetin ajankohdan perinnöllisyydestä (Day ym. 2017) tunnistamalla aikatauluun vaikuttavia polymorfioita. Tämä puberteetin normaalivaihtelua selittävä osuus on kuitenkin verrattain pieni ja geeneissä on vielä runsaasti tutkittavaa, kunnes puberteetin ajoittumisen mekanismi on täysin selvillä.
Tässä kirjallisuuskatsauksessa esitellään viimeisten vuosien tutkimustietoa tunnetuista, tyttöjen puberteetin ajankohtaan vaikuttavista tekijöistä sekä puberteetin ajankohdan vaikutuksista naisen myöhempään terveyteen.
2 AINEISTO JA MENETELMÄT
Tähän kirjallisuuskatsaukseen haettiin artikkeleita PubMed-artikkelitietokannasta.
Hakutermeinä käytettiin yhdistelmää “pubertal timing OR onset of puberty OR pubertal onset OR timing of puberty”, jonka kanssa yhdisteltiin tiedossa olevia, tyttöjen puberteetin ajankohtaan vaikuttavia tekijöitä ja niihin liittyviä hakutermejä. Aineistohaut suoritettiin seuraavilla termeillä: “secularity OR secular trends”, “maternal pubertal timing OR paternal pubertal timing”, “GWAS”, “genes OR genetics”, “fetal growth OR birth weight”, “postnatal growth OR infant growth”, “childhood growth”, “overweight OR obesity”, “mental stress”,
“nutrition”, “exercise OR physical activity”, “fertility OR parity”, “menopause”,
“cardiometabolic risk OR cardiovascular risk”, “breast cancer OR breast neoplasm”.
Haku rajattiin koskemaan viimeisten 5 vuoden aikana julkaistuja artikkeleita, joiden kielenä oli englanti, ja jotka käsittelivät naissukupuolta. Rajauksen jälkeen tarkempaan tarkasteluun valikoitiin artikkelit otsikoiden ja abstraktien perusteella. Mikäli näillä rajauksilla ei löytynyt tyydyttävää määrä tietoa, laajennettiin hakua koskemaan edellisen 10 vuoden aikana julkaistuja artikkeleita. Lisäksi katsausartikkeleista poimittiin ja hyödynnettiin artikkeleita, joita ei suoraan PubMed-haussa ollut löytynyt, ja aineistoa vielä täydennettiin alan oppikirjoista.
3 PUBERTEETIN AIKATAULUUN VAIKUTTAVAT TEKIJÄT
3.1 Sekulaarinen trendi
Eurooppalaisesta väestöstä löytyvät vanhimmat tyttöjen murrosiän kehitykseen liittyvät aineistot. Näiden mukaan viimeisen 150 vuoden aikana eurooppalaisten tyttöjen menarkeikä on tasaisesti laskenut 3 vuodella jokaista 100 aineistovuotta kohti, mikä tarkoittaa n. 3,6 kuukautta jokaista vuosikymmentä kohden. Viimeisten 50 vuoden tutkimusten valossa tämä muutosnopeus näyttäisi pysyneen Euroopassa vakiona (Ong ym.
2006). Laajassa amerikkalaisessa aineistoanalyysissä saatiin samankaltaisia tuloksia tyttöjen puberteetin aikaistumisesta kuin Euroopassa. Siinä todettiin tyttöjen menarkeiän laskeneen Yhdysvalloissa 2,5-4 kuukautta 25 vuoden aikana (Euling ym. 2008).
Menarkeiän aikaistumisen mekanismista ei ole varmuutta, joskin selityksiä on tarjottu monia. Nykyinen menarkeiän kääntyminen selkeään laskuun vaikuttaisi olevan peruja teollisen vallankumouksen ajoilta (Papadimitriou 2016). Sekulaarisen trendin onkin ajateltu johtuvan parantuneista elinolosuhteista ja ravitsemuksesta. Parempi ravitsemustaso tarjoaa varhaisemmassa vaiheessa elinkaarta riittävät varannot energiaa kuluttavan murrosiän läpiviemiseksi. Myös teollistumisen myötä käyttöön tulleiden kemikaalien ja sikiöaikaisten tekijöiden kausaliteettia on tutkittu.
Viime vuosikymmenien aikana menarkeiän lasku on ollut nopeinta niissä maissa, joissa talouden kasvu on ollut vilkkainta (Ong ym. 2006). Esimerkiksi Brasiliassa menarkeikä on 35 vuodessa laskenut noin vuodella. Tänä aikana maan talous on kasvanut huomattavasti ja nuorten aliravitsemus on muuttunut ennemminkin ongelmaksi ylipainosta (Feibelmann ym. 2015). Nigeriassa talous on niin ikään kasvanut edeltävän 20 vuoden aikana kehittäen elinolosuhteita ja kansalaisten yleistä terveystasoa. Vastaavasti ilmiö on nähtävissä tyttöjen menarkeiän laskuna. Tuoreessa tutkimuksessa huomattiin nigerialaistyttöjen menarken olevan nykyään 13-vuotiaana, kun se 60 vuotta sitten oli vielä 14,3 vuotta (Eyong ym. 2018).
On vielä epäselvää, laskeeko tyttöjen menarkeikä teollisuusmaissa edelleen vai onko menarkeikä vakiintumassa paikoilleen. Muutosnopeus on selkeästi jo hidastunut
teollisuusmaissa (Ong ym. 2006). Iso-Britanniassa, Ruotsissa ja Belgiassa on jopa todettu hienoista menarkeiän nousua (Parent ym. 2003), mikä saattaisi viitata siihen, että näissä maissa ollaan saavuttamassa geneettisestä näkökulmasta tyttöjen murrosiän aikaisinta ajankohtaa. Useassa teollisuusmaassa trendi on edelleen laskusuuntainen, mutta muutos on enää niin pientä, että menarkeiän voi tulkita vakiintuneen esimerkiksi Saksassa ja Ranskassa ikään 13 ± 0,5 vuotta (Gohlke ja Woelfle 2009, Lalys ja Pineau 2014).
Tuore tanskalaistutkimus vahvistaa menarkeiän laskun hidastumisen pitävän paikkansa myös Pohjoismaissa. Pitkittäistutkimuksessa tyttöjen menarkeikä oli 3,6 kuukautta alempi kuin heidän äitien menarkeikä. Tämän perusteella menarkeiän laskuvauhti olisi Tanskassa ja yleistäen sen kaltaisissa teollisuusmaissa enää vain 1,2 kuukautta vuosikymmentä kohden. Toisaalta on kiinnostavaa, että muutos on noinkin suuri, vaikka elinolosuhteet Tanskassa ovat edellisen 30 vuoden aikana pysyneet olennaisesti samanlaisina (Brix ym.
2019).
3.2 Vanhempien puberteetin aikataulu
Puberteetin aikataulun sisällä on laaja normaalin variaatio. Arvio siitä, kuinka suuri osa puberteetin ajankohdan määrittävistä tekijöistä on perinnöllisiä, vaihtelee. Brittiläisessä kyselytutkimuksessa menarken ajankohdan perinnöllisyyden osuudeksi arvioitiin 57 %.
Jäljelle jäävä osa olisi ympäristön vaikutusta. Ei ole kuitenkaan löydetty viitteitä siitä, että samoilla ympäristötekijöillä olisi merkittävää vaikutusta esimerkiksi siskosten menarkeikään (Morris ym. 2011). Eniten vanhempien mallia ja perimää näyttäisi mukailevan tyttären menarken ajankohta, kun taas rintojen kehityksessä ympäristöllä on selkeästi suurempi rooli (Wohlfahrt-Veje ym. 2016).
Tyttären murrosiän kehityksen on ajateltu heijastelevan erityisesti äidin omaa murrosikää.
Ersoyn ym. (2005) kyselytutkimuksessa äitien, joilla oli ollut ikätovereitaan aiemmin menarke, tyttärillä oli myös aikaistunut menarke suhteessa muihin tyttöihin. Korrelaatioon ei näyttänyt vaikuttavan ravitsemus, sosioekonominen status tai tyttären fyysinen aktiivisuus. Ainoa yhteyteen vaikuttava tekijä oli tyttären ylipaino (BMI > 25 kg/m2), mikä sai menarken aikaistumaan äidin puberteetin ajankohdasta huolimatta (Ersoy ym. 2005).
Menarken lisäksi äidin puberteetin ajankohta vaikuttaa myös kaikkiin muihin tyttären murrosiän merkkien ilmenemiseen. Äidin aikainen menarke korreloi tyttären aikaistuneen rintojen kehityksen, häpy- ja kainalokarvoituksen sekä aknen kanssa (Wohlfahrt-Veje ym.
2016, Sorensen ym. 2018). Jos vastaavasti äidillä itsellään on ollut viivästynyt puberteetti, on myös tyttären murrosiän kehitys usein viivästynyttä (Sorensen ym. 2018).
Isän puberteetin yhteys tyttären murrosikään ei ole aivan yhtä vahva, joskin selkeä korrelaatio on tässäkin havaittavissa. Isän puberteetin ajankohdalla on löydetty yhteys tyttären häpykarvoituksen ja menarken ajoitukseen. Tyttären menarken aikaistumiseen vaikuttaisikin riittävän, että vain toinen vanhemmista on ollut aikainen murrosiän kypsyjä (Wohlfahrt-Veje ym. 2016). Menarken ajankohdalla on ilmeisen selkeä periytyvyys, sillä aikataulujen yhteneväisyyttä on huomattu vanhempien lisäksi toisen ja kolmannen asteen naispuolisissa sukulaisissa. Menarkeiän yhteneväisyys on kuitenkin selkeämpi, mitä enemmän samaa geneettistä materiaalia vertailtavilla naisilla (Morris ym. 2011).
Vanhempien oman puberteettiaikataulun lisäksi on osoitettu äidin painon vaikuttavan tyttären puberteettiin. Karaolis-Danckert ym. (2009) seurantatutkimuksessa ylipainoisen äidin tyttärillä menarke oli 6 kuukautta aikaisemmin kuin normaalipainoisten äitien tyttärillä. Myös äidin raskausdiabetes näyttäisi aikaistavan tyttären murrosikää, vaikkakin raskausdiabeteksen vaikutus häviää, kun otetaan tyttären oma paino huomioon (Grunnet ym. 2017).
3.3 Geenit
Hypogonadotrooppiseen hypogonadismiin (HH) liittyy puberteetin viivästyminen vaillinaisen GnRH-erityksen vuoksi. Tutkimalla näitä HH:sta kärsiviä nuoria on tunnistettu lukuisia puberteetin viivästymiseen liittyviä geenivirheitä. Puberteetin normaalivaihtelua selittäviä geenejä tunnetaan kuitenkin huomattavasti huonommin.
3.3.1 Genomin laajuiset assosiaatiotutkimukset, genome -wide association studies (GWAS)
Puberteetin geneettistä taustaa on pyritty selvittämään avaamalla terveiden naisten genomeja ja tunnistamalla näistä puberteetin ajankohtaan vaikuttavia geenejä. Viimeisin laaja GWAS vuodelta 2017 tunnisti 368 888 eurooppalaisnaisen genomeista 389 menarken
alkamisiän kannalta merkittävää lokusta. Yhdessä nämä genomijaksot selittävät noin 7,4 % tyttöjen menarkeiän vaihtelusta, mikä vastaa noin 25 %:a arvioidusta perinnöllisyydestä (Day ym. 2017).
Ennen 2010-lukua, GWA-tutkimukset tehtiin eurooppalaisessa väestössä. Niinpä edellisen kymmenen vuoden aikana on keskitytty tutkimaan muiden etnisten väestöryhmien menarkeikään vaikuttavia geenisekvenssejä verrattuna eurooppalaisiin. GWA-tutkimukset latinalais-amerikkalaisista (Chen ym. 2012), afroamerikkalaisista (Demerath ym. 2013), japanilaisista (Tanikawa ym. 2013), kiinalaisista (Delahanty ym. 2013) sekä korealaisista (Pyun ym. 2014) ovat osoittaneet samojen genomijaksojen vaikuttavan tyttöjen murrosikään etnisestä taustasta huolimatta. Lokusten yhteyden vahvuus menarken alkamisikään kuitenkin vaikuttaisi vaihtelevan niin, että esimerkiksi afroamerikkalaisilla tietyn lokuksen yhteys on vahvempi eurooppalaisiin verrattuna, mikä osaltaan voisi selittää tämän etnisen ryhmän aiempaa menarkea (Demerath ym. 2013).
3.3.2 LIN28B
Ensimmäinen GWA-tutkimuksessa selville saatu tyttöjen murrosikään vaikuttava geeni oli LIN28B, jonka tiedetään mikro-RNA:n välityksellä säätelevän myös sukkulamato Caenorhabditis elegansin kehitystä. GWAS:ssa LIN28B-geenin polymorfian huomattiin vaikuttavan sekä tyttöjen rintojen kehitystä että menarkea aikaistavasti (Ong ym. 2009).
Myös terveitä tanskalaistyttöjä kohorttina käyttäneessä tutkimuksessa todettiin LIN28B:n yhteys sekä telarke- että menarkeikään, mikä viittaa siihen, että geeni vaikuttaa sentraalisen mekanismin kautta puberteettiin (Busch ym. 2018). Selkeästä puberteetin ajankohtaan vaikuttavasta roolistaan huolimatta LIN28B-geenin mutaatioita ei ole pystytty osoittamaan viivästyneestä kasvusta tai puberteetista kärsivillä nuorilla (Tommiska ym.
2010).
3.3.3 GnRH:n eritykseen vaikuttavat geenit
GnRH:n eritystä säätelevä hypotalaminen neuropeptidi kisspeptiini ja sen reseptori kiss-R1 löydettiin, kun hypogonadotrooppisesta hypogonadismista kärsiviltä nuorilta löydettiin mutaatio KISSR1-geenissä (de Roux ym. 2003). Tämä viittaa siihen, että kisspeptiinin sitoutuminen vaaditaan pulssittaisen GnRH:n mahdollistamiseksi. Rottakokeissa
kisspeptiinin analogilla pystyttiin jopa aikaistamaan puberteettia sekä indusoimaan ovulaatio (Decourt ym. 2016).
Siinä missä kisspeptiinin ja sen reseptorin toiminta vaikuttavat GnRH:n eritystä kiihdyttävästi, on MKRN3:n ajateltu olevan GnRH:n vapautumista jarruttava proteiini.
Mutaatiot proteiinia tuottavassa geenissä onkin yhdistetty sentraalisen puberteetin varhaistumiseen (Abreu ym. 2013). Viimeisin GWAS tunnisti MKRN3-geenin kolme eri polymorfiaa, jotka isältä perittynä vaikuttivat puberteetin ajankohtaan (Day ym. 2017).
3.3.4 Kohde-elimen sensitiivisyys
Kohde-elimen herkkyys sukupuolihormonien vaikutuksille voi geeniperimästä johtuen vaihdella. Tällöin kynnys puberteetin fyysisten ominaisuuksien ilmenemiselle voi muuttua ja aiheuttaa ennenaikaista tai myöhempää kehitystä. Gonadin herkkyyteen vaikuttaa tytöillä follikkeleita stimuloivan hormonin (FSH) toimintaa koodaavien geenien polymorfiat. Terveiden tanskalaistyttöjen genomia avannut tutkimus analysoi FSH:n rakenteen ja reseptorien geenien eri varianttien vaikutusta tyttöjen puberteettiin. Vahva yhteys löytyikin tiettyjen polymorfioiden (FSHB c.-211G>T ja FSHR c.-29G>A) ja telarken välillä. Menarkeikään FSH:n reseptorin ja alayksikön geenivarianteilla ei sen sijaan ollut vaikutusta (Busch ym. 2018).
3.4 Kasvu
3.4.1 Sikiöajan kasvu ja ennenaikaisuus
Sekä pienen syntymäpainon että ennenaikaisuuden (synnytys ennen raskausviikkoa 37) on huomattu liittyvän itsenäisinä riskitekijöinä metabolisiin ja kardiovaskulaarisiin sairauksiin (Bayman ym. 2014). Tämän lisäksi on jo vuosia oltu epävarmoja siitä, aiheuttaako ennenaikainen synnytys myös varhaista puberteettia, mikä vielä osaltaan lisäisi metabolisia komplikaatioita ja kardiovaskulaarisairauksien riskiä.
Kiinalaisessa kohorttitutkimuksessa todettiin, että ennen rv 37 syntyneiden tyttölapsien puberteetti ei aikaistunut täysiaikaisina syntyneisiin verrokkeihin verrattuna. Päinvastoin ennenaikaisten tyttölasten murrosikä alkoi hieman myöhemmin, 0,2 vuotta verrokkien jälkeen (Hui ym. 2012). Tämän lisäksi ennenaikaisina syntyneiden tyttöjen puberteetti oli kestoltaan 2,6 kuukautta nopeampi (Hui ym. 2017).
Eläinkokeissa on niin ikään vahvistettu kohdunsisäisen aliravitsemuksen siirtävän puberteettia myöhemmäksi. Syntymän jälkeinen aliravitsemus ei sen sijaan muuttanut puberteetin ajankohtaa, mutta häiritsi rottien kuukautiskiertoa (van Weissenbruch ym.
2005).
Ihmisillä alhaisen syntymäpainon yhteyttä puberteetin alkamiseen on tutkittu kattavasti.
Deng ym. (2017) vertailivat meta-analyysissään 10 kohorttitutkimusta aiheesta ja totesivat menarken olleen sekä pienipainoisina syntyneillä että normaalipainoisilla tyttölapsilla normaalin aikataulun rajoissa. Matalan syntymäpainon tytöillä menarke painottui kuitenkin 0,3 vuotta aiemmaksi. Menarken lisäksi myös muiden murrosiän merkkien on huomattu ilmenevän aiemmin pienenä syntyneillä lapsilla. Karaolis-Danckert ym. (2009) totesivat tutkimuksessaan, että pienellä syntymäpainolla oli muista tekijöistä riippumaton yhteys aikaistuneeseen murrosiän kasvun kiihtymiseen sekä Tannerin luokan 2 saavuttamiseen menarken ohella. Mikäli pienenä syntyneellä tyttölapsella oli lisäksi kiihtynyt painonkasvu ensimmäisten kahden elinvuoden aikana, oli tekijöillä additiivinen vaikutus ja puberteetti siirtyi vieläkin aikaisemmaksi.
Korkean syntymäpainon vaikutuksista puberteetin ajankohtaan on saatu ristiriitaisia tuloksia. Brittiläisessä seurantatutkimuksessa korkea syntymäpaino yhdistyi myöhempään murrosiän alkamisajankohtaan (dos Santos Silva ym. 2002), kun taas amerikkalaisessa väestössä korkea syntymäpaino yhdistyi aikaisempaan menarkeen ja korkeampiin Tannerin luokkiin varhaisemmin (Wang ym. 2012). Myös italialainen retrospektiivinen tutkimus oli aikaisemman murrosiän kannalla suurikokoisina syntyneiden lasten kohdalla.
Tutkimuksessa todettiin lisäksi, että suurikokoisina syntyneillä lapsilla murrosiän kesto oli pitempi (Di Giovanni ym. 2017). Poikkeavista tuloksistaan huolimatta olivat tutkimukset (dos Santos Silva ym. 2002, Wang ym. 2012) yhtä mieltä siitä, että syntymäpainosta huolimatta syntymän jälkeisten ensimmäisten vuosien nopea painonnousu aikaistaa murrosikää. Vaikuttaisikin siis siltä, että syntymäpainoa enemmän murrosiän ajankohtaa määrittää juuri imeväisiän kasvu.
3.4.2 Varhainen kasvu
Syntymän jälkeen lapsi pyrkii ensimmäisten kahden vuoden aikana saavuttamaan omaa tavoitepainoaan. Mikäli lapsi on syntynyt pienikokoisena, on hänellä enemmän saavutettavaa, ja imeväisikäisenä siis suurempi painonnousu. Tämä nopeampi painonnousu ensimmäisten elinvuosien aikana pienikokoisena syntyneillä lapsilla näyttäisi aiheuttavan kaikkien murrosiän merkkien aikaisempaa ilmenemistä (dos Santos Silva ym.
2002). Mikäli pienikokoisena syntyvä lapsi ei kiihdytä kasvuaan varhaislapsuudessa, vaan kasvu on päinvastoin hidasta, ilmenee puberteettikin myöhemmin (Hui ym. 2012).
Korkean syntymäpainon suorasta yhteydestä tyttöjen murrosiän ajankohtaan on saatu epäjohdonmukaisia tuloksia (dos Santos Silva ym. 2002, Wang ym. 2012). Tulosten hajontaa voisi osaltaan selittää varhaislapsuuden painon kehittyminen. Imeväisiän nopealla painonnousulla näyttäisi olevan niin vahva puberteettia aikaistava vaikutus, että suurikokoisetkin lapset, joilla imeväisiän painonnousu on kiihtynyttä, puberteetti ajoittuu aiemmin (Hui ym. 2012).
Varhaislapsuuden painonnousun on huomattu olevan yhteydessä aikaisempaan tyttöjen puberteettiin (Maisonet ym. 2010, Wang ym. 2012). Erityisen tärkeänä on pidetty 6-15 kuukauden iässä tapahtuvaa painonnousua (Maisonet ym. 2010), vaikka missä tahansa vaiheessa ennen kahta ikävuotta tapahtuvan painoinnousun on todettu vaikuttavan aikaistavasti murrosiän alkuun tytöillä (Wang ym. 2012). Retrospektiivisessä kohorttitutkimuksessa huomattiin aikaisemmin puberteetin saavuttaneiden tyttöjen olleen ikätovereitaan painavampia jo 9 kuukauden iästä lähtien (Aydin ym. 2017).
Painonmuutoksen lisäksi myös ensimmäisten vuosien aikana saavutettu BMI näyttäisi olevan oma, rintojen kasvua, häpykarvoitusta sekä kuukautisten alkamisajankohtaa aikaistava tekijä (Maisonet ym. 2010), joka ennustaa tyttöjen puberteettia jo 36 kuukauden iästä lähtien (German ym. 2015).
Insuliini ja insuliinin kaltainen kasvutekijä 1 (IGF-1) ovat imeväisiässä kasvun tärkeimmät säätelyhormonit. Kasvuhormonin vaikutus tai sen vaikutuksen puute ilmenee vasta ensimmäisen ikävuoden jälkeen. Nopea painonnousu imeväisiässä saa aikaan insuliiniresistenssiä kudoksissa. Tällöin insuliinista riippuvaisten maksan GH-reseptorien
määrä kasvaa ja maksassa syntetisoitavan IGF-1 tuotanto lisääntyy. Tämän lisäksi leptiinin riittävällä määrällä elimistössä tiedetään olevan olennainen rooli puberteetin käynnistymisessä.
Lisämunuaisen lisääntynyt androgeenituotanto edeltää tyypillisesti kahdella vuodella murrosiän alkamista. Pienikokoisina syntyneillä tytöillä, joilla on kiihtynyt painonnousu imeväisiässä, esiintyy aikaisemmin liiallista lisämunuaisen androgeenieritystä. Tämän kliinisenä ilmentymänä näillä tytöillä on todettu ennenaikaista adrenarkea (Dunger ym.
2006).
3.4.3 Lapsuuden kasvu
dos Santos Silva ym. (2002) totesivat tutkimuksessaan, että sekä syntymäpainon että varhaislapsuuden nopean painonnousun vaikutus murrosiän ajankohtaan muuttuu, kun otetaan huomioon lapsen kasvu ikävuosina 2-7. Lapsuuden kasvu voisi siis muuttaa tai kumota imeväisiän kasvun murrosikävaikutuksen. Karaolis-Danckert ym. (2009) puolestaan tekivät vastakkaisen löydöksen. Heidän seurantatutkimuksessaan varhaiselämän vaikutukset puberteettiin säilyivät merkityksellisinä, vaikka otettiin huomioon prepubertaalinen painoindeksi. Tämä viittaisi vahvempaan puberteetin ohjelmointiin jo kohdussa tai varhaislapsuudessa, mikä puolestaan olisi puberteetin ajankohdan itsenäinen tekijä lapsuuden painosta huolimatta.
On vielä epäselvää, vaikuttaako lapsuuden kehonkoostumuksen muutokset (dos Santos Silva ym. 2002) vai pituuskasvu (Hui ym. 2012) varhaislapsuuden ohjeet puberteettiin välittävänä tekijänä. Eteläafrikkalaisessa 1135 tyttöä käsittäneessä prospektiivisessa tutkimuksessa keskivertoa suurempi BMI:n nousu ikävuosina 5-8 liittyi aikaisempaan ja nopeampaan puberteettiin (Lundeen ym. 2016). Toisaalta painonnousu prepubertaalisesta kouluiästä (6-8 vuotta) nuoruusikään (13-16 vuotta) näyttäisi olevan vielä tätäkin vahvempi murrosikää aikaistava tekijä (Gavela-Perez ym. 2015). Lapsen pituuskasvu ei sen sijaan näyttäisi vaikuttavan puberteetin ajankohtaan. Lundeen ym. (2016) kuitenkin huomasivat, että 5-vuotiaana ikätovereitaan pidemmillä tytöillä puberteetin tempo oli nuoruudessa nopeampi. Nämä havainnot saattavat viitata siihen, että lapsuuden pituuskasvu kuvastaa vain lapsen luonnollista kypsymisnopeutta. Näin ollen nopean pituuskasvun lapset
kypsyvät nopeammin myös murrosiässä, mutta varsinaisesti kypsymisnopeus ei ole seurausta pituudesta.
3.5 Ylipaino
Viime vuosikymmenien menarken aikaistunutta sekulaarista trendiä selittäväksi tekijäksi on tarjottu lasten ja nuorten kasvavaa ylipainoisuutta. Useat tutkimukset ovat osoittaneet ylipainon ja tyttöjen varhaistuneen puberteetin välillä olevan yhteyden. Evolutiivisesti ilmiössä voi ajatella olevan kyse riittävän ravintotason mahdollistamasta varhaisemmasta lisääntymiskyvystä. Puberteetin ajankohdan monitekijäisyydestä huolimatta ylipaino näyttäisi aikaistavan puberteettia etniseen taustaan katsomatta. Sekä kiinalaisessa (Zhai ym. 2015, Wang ym. 2016, He ym. 2017, Li ym. 2018), intialaisessa (Khadgawat ym. 2016), espanjalaisessa (Gavela-Perez ym. 2015), tanskalaisessa (Sorensen ja Juul 2015), norjalaisessa (Bratke ym. 2017) että saksalaisessa (Reinehr ym. 2017) populaatiossa on edellisten vuosien aikana vahvistettu tytön korkean BMI:n yhteys normaalipainoisia ikätovereitaan aikaisempaan puberteettiin. Puberteetin alkamisen lisäksi myös häpykarvoitus (Khadgawat ym. 2016) ja menarke (Gavela-Perez ym. 2015, Khadgawat ym.
2016, Li ym. 2018) aikaistuvat ylipainoisilla tytöillä. Kaikkien puberteetin merkkipaalujen aikaistumisen ohella myös puberteetin ajallisen keston rintarauhasen kehittymisestä kasvupyrähdykseen on todettu olevan huomattavasti lyhyempi kuin normaalipainoisilla verrokeilla (De Leonibus ym. 2014).
Ylipainon ja varhaistuneen puberteetin yhteyden mekanismi on monitekijäinen ja osittain edelleen epäselvä. Ylipainolla ja sen myötä oletettavasti rasvakudoksella vaikuttaisi kuitenkin olevan oma puberteettia suoraan säätelevä mekanisminsa. Reinehrin ym. (2017) tutkimuksessa ylipainoisten tyttöjen painonpudotus myöhäisti heidän puberteettiaan verrattuna heidän kanssaan ennen painonpudotusta samanpainoisiin tyttöihin.
Metabolisia sytokiineja on tutkittu ylipainon ja varhaistuneen puberteetin välisenä siltana (Gavela-Perez ym. 2016). Näistä adipokiini, leptiini, toimii kehon rasvakudoksen määrän signaalina hypotalamukselle, ja on näin suoraan verrannollinen kehon rasvavarastojen määrään. Leptiini kertoo aivoille kehon koostumuksen olevan riittävä energiaa vievän puberteettikehityksen käynnistämiselle. Toisaalta leptiinin on myös esitetty vaikuttavan
suoraan GnRH:n eritystä lisäävästi (Burt Solorzano ja McCartney 2010). Espanjalaisessa pitkittäistutkimuksessa korkea prepubertaalinen leptiinitaso yhdistyi aiempaan menarkeen. Leptiinin yhteys oli BMI:stä riippumaton, joskin korrelaatio oli selkeästi vahvempi ylipainoisilla tytöillä (Gavela-Perez ym. 2016).
Leptiinin lisäksi ylipainon ja varhaistuneen puberteetin yhteyttä on selitetty ylipainoon liittyvällä insuliiniresistenssillä ja kompensatorisella hyperinsulinemialla. Nämä näyttäisivät vaikuttavan sekä lisämunuaisen että gonadin hormonituotantoon. Seurauksena voi olla erillinen adrenarke tai hypotalamus-hypofyysi-akselin kautta sentraalisen puberteetin käynnistyminen (Burt Solorzano ja McCartney 2010). Viime vuosien tutkimuksissa insuliinin tai IGF-1 yhteyttä ylipainoisten tyttöjen aikaistuneeseen puberteettiin ei kuitenkaan ole pystytty vahvistamaan (Gavela-Perez ym. 2016, Reinehr ym. 2017). Prepubertaalisten tyttöjen korkea insuliinitaso näytti ennustavan aikaisempaa menarkea espanjalaisessa tutkimuksessa, mutta yhteys hävisi, kun BMI otettiin huomioon (Gavela-Perez ym. 2016).
Ylipainoisilla tytöillä on todettu normaalipainoisiin verrokkeihinsa nähden suurentuneet veren estradiolipitoisuudet, minkä on osoitettu liittyvän aiempaan telarkeen (Zhai ym.
2015). Kohonnutta estradiolia selittää useampikin mekanismi. Rasvakudoksen aromataasiaktiivisuus lisää perifeeristä estradiolin synteesiä. Rasvakudoksen tiedetään lisäksi vaikuttavan kudosten insuliiniresistenssiin, mikä puolestaan laskee sukupuolihormoneja sitovan globuliinin määrää veressä. Tämä puolestaan johtaa aktiivisen sukupuolihormonipitoisuuden nousuun. Ylipaino voi vaikuttaa pitkään jatkuneena myös maksan toimintaa heikentävästi, jolloin estradiolin sisäänotto maksaan vähenee (Zhai ym.
2015).
Koska ylipainon ja lihavuuden on ajateltu aiheuttavan puberteetin käynnistymistä lähinnä rasvakudoksen tuottaman leptiinin välityksellä, ovat tutkijat alkaneet kiinnittää huomiota BMI:n ohella tyttöjen kehonkoostumukseen ja rasvakudoksen todelliseen määrään.
Hieman ehkä yllättäen sekä norjalaisessa että tanskalaisessa poikkileikkaustutkimuksessa rasvakudoksen määrällä ei kuitenkaan ollut BMI:n kaltaista vahvaa korrelaatiota aikaiseen puberteettiin (Sorensen ja Juul 2015, Bratke ym. 2017). Sen sijaan alhainen rasvakudoksen määrä vaikuttaisi liittyvän myöhempään puberteetin alkamisajankohtaan (He ym. 2017,
Bratke ym. 2017). Vaikka ylipainon ja varhaisen puberteetin välillä on todettu selkeä yhteys, ikään suhteutettua BMI:tä käyttäneet tutkimukset saattavat yliarvioida ylipainoisten todellista osuutta aikaistuneista puberteeteista (Sorensen ja Juul 2015).
3.6 Ravitsemus
Imetyksen merkityksestä lapsen puberteetin ajankohtaan väitellään edelleen. Aiemmat tutkimukset antoivat viitteitä siitä, että ne lapset, joita rintaruokittiin, saavuttivat puberteetin myöhemmin verrattuna niihin lapsiin, jotka saivat äidinmaidonkorviketta (Villamor ja Jansen 2016). Teorian esittäneissä tutkimuksissa on kuitenkin paljon huomioon otettavia, mahdollisesti tuloksia vääristeleviä seikkoja, kuten rintaruokinnan määritelmä ja kesto.
Amerikkalaisessa 1237 tyttöä käsittävässä tutkimuksessa löydettiin heikko yhteys rintaruokinnan ja myöhemmän puberteetin välillä. Tulos ei kuitenkaan ilmennyt kuin yhdessä kolmesta tutkitusta osavaltiosta. Samassa tutkimuksessa tehtiin lisäksi havainto rintamaidon annosriippuvuudesta puberteettiin. Tyttöjen rintojen kehitys ilmeni kaikista myöhimpään niillä tytöillä, joita oli rintaruokittu kauimmin (Kale ym. 2015).
Varhaislapsuuden sekä lapsuuden nopea kasvu on monissa tutkimuksissa yhdistetty aikaistuneeseen murrosikään tytöillä (dos Santos Silva ym. 2002). Kasvun mahdollistamiseksi riittävä ravitsemus on toki välttämätöntä. Toisaalta ylipainon tiedetään olevan oma itsenäinen tyttöjen puberteettia aikaistava tekijä (Sorensen ja Juul 2015, Gavela-Perez ym. 2016, Khadgawat ym. 2016, Bratke ym. 2017, Reinehr ym. 2017, Li ym.
2018). Kun on alettu tarkemmin tarkastella ravinnon sisältöä, on huomattu myös tällä olevan merkitystä puberteetin ajankohtaan.
Meksikolaisessa seurantatutkimuksessa todettiin, että eri ruokavaliomalleista paljon kasviksia ja vähärasvaista lihaa sisältävää ruokavaliota noudattavilla tytöillä rintojen kehitys alkoi myöhemmin ikäisiinsä verrokkeihin nähden (Jansen ym. 2018). Vastaavasti punaisen lihan runsaan syömisen prepubertaali-iässä on huomattu aikaistavan murrosikää (Jansen ym. 2016). Proteiinin ja puberteetin aikataulun yhteyden on spekuloitu liittyvän proteiinien
stimuloimaan lisääntyneeseen IGF-1 eritykseen, mutta tutkimukset eivät ole täysin yksiselitteisiä (Villamor ja Jansen 2016).
Ravinnon rasvojen ja puberteetin yhteyttä selvittäneiden tutkimusten tulokset ovat epäjohdonmukaisia, eikä selkeää vastausta rasvojen rooliin ole vielä saatu (Villamor ja Jansen 2016). Hiilihydraatit eivät sen sijaan ole osoittaneet vaikutustaan murrosikään.
Eräässä amerikkalaisessa seurantatutkimuksessa todettiin sokerilla makeutettujen juomien runsaan nauttimisen prepubertaali-iässä aikaistavan murrosiän kehitystä. Korrelaatio saattoi kuitenkin johtua sokerin ohella muista juomien lisäaineista, kuten kofeiinista, joten tulosta ei yksinään voi pitää kovin merkittävänä (Carwile ym. 2015).
3.7 Liikunta
Liikunnan vaikutuksia puberteetin ajankohtaan ei ole viime vuosina juuri tutkittu. Calthorpe ym. (2019) analysoivat katsauksessaan lapsuuden liikunnan ja menarken ajankohdan yhteyttä selvittäviä tutkimuksia. Meta-analyysi 12:sta urheilijanuoria tavallisiin nuoriin vertailevasta tutkimuksesta osoitti, että urheilevat nuoret saavuttivat menarken 1,13 vuotta myöhemmin. Myös urheilun amatöörimäinen harrastaminen näytti myöhäistävän menarkea jopa 6 kuukaudella (Calthorpe ym. 2019). Sen sijaan normaalin fyysisen aktiivisuuden vaikutusta puberteettiin ei ole tutkittu.
Eniten fyysisen harjoittelun vaikutuksia menarkeen on tutkittu niiden lajien harrastajilla, joissa prepubertaalisen tytön ruumiinrakenteesta on hyötyä. Tällaisia lajeja ovat esimerkiksi tanssi ja voimistelu (Malina ym. 2013). Puolalaisessa retrospektiivisessä tutkimuksessa naispuolisten voimistelijoiden intensiivinen fyysinen harjoittelu prepubertaali-iässä myöhäisti menarkea tavallisesta eurooppalaisesta keskiarvosta (Czajkowska ym. 2019)
3.8 Stressi
Varhaislapsuudessa koetun psyykkisen stressin on todettu monessa tutkimuksessa olevan nuoren puberteetin ajankohtaan vaikuttava tekijä. Belskyn ym. (1991) esittämän evoluutiobiologisen teorian mukaan eliöt suuntaavat energiavarojaan joko somaattiseen
kasvuun tai lisääntymiseen. Mikäli eliön selviytyminen on vaarassa, se nopeuttaa lisääntymistään saadakseen tuotettua jälkeläisiä ennen mahdollista tuhoaan.
Amerikkalaisessa 492 tytön pitkittäistutkimuksessa tutkittiin varhaislapsuuden psyykkisen stressin korrelaatiota tyttöjen menarkeikään. Psyykkinen stressi oli jaettu sekä elinolosuhteiden ankaruuteen, mikä käsitti sosioekonomisen aseman, että varhaiselämän arvaamattomuuteen arvioimalla perhesuhteiden vakautta. Tutkimuksessa selvisi, että ankara varhaislapsuus aikaisti menarkea, mutta perhesuhteilla ei sen sijaan ollut puberteettiin merkitystä (Sung ym. 2016). Tulos on osittain ristiriidassa jo vuosia vallinneiden tutkimustulosten kanssa, joissa on todettu isän poissaolon aikaistaneen tyttären menarkea. Toisaalta uudemmissa tutkimuksessa niin Indonesiasta (Sohn 2017) kuin Etelä-Afrikasta (Anderson 2015) on saatu tuloksia, joiden mukaan isän poissaololla ei olisikaan merkitystä tytön menarkeikään.
Äärimmäinen lapsuuden stressi on epäilyksettä yhdistetty selkeästi aikaistuneeseen puberteettiin. Lapset, jotka ovat kokeneet ennen murrosikää seksuaalista hyväksikäyttöä, kokevat murrosiän aikaisemmin. Amerikkalaisessa pitkittäistutkimuksessa hyväksikäytetyillä tytöillä häpykarvoitus kehittyi 8 kuukautta ja rintojen kasvu alkoi jopa vuoden aikaisemmin kuin saman ikäisillä verrokeilla (Noll ym. 2017).
Varhaislapsuuden stressitekijöiden vaikutukselta puberteettiin voi myös suojautua. Tytön ja äidin välinen turvallinen kiintymyssuhde näyttäisi suojaavan tyttöä aikaiselta puberteetilta, vaikka lapsen elinolosuhteet ensimmäisten elinvuosien aikana olisivat olleet ankarat. Turvallisen kiintymyssuhteen suojaava vaikutus puberteettiin säilyi, vaikka perheen sosioekonominen asema pysyi heikkona läpi tytön lapsuuden (Sung ym. 2016).
3.9 Ympäristötekijät
3.9.1 Hormonitoimintaa häiritsevät kemikaalit (endocrine disrupting chemicals, EDC)
Tyttöjen puberteetin laskevan sekulaarisen trendin tärkeimpänä selittävänä tekijänä on muuttuneen ravitsemustilanteen ja ylipainon ohella pidetty lisääntynyttä ympäristön kemikaalikuormitusta. Erityisen merkittäviksi ovat tutkimuksissa nousseet kemikaalit, jotka joko sisältävät hormoneja, tai jotka toimivat hormoneja aktivoivina aineina. Kemikaalit
voivat toimia hormonireseptorien agonisteina tai antagonisteina riippuen elimistön omasta sukupuolihormonin pitoisuudesta. Näin ollen sikiöaikainen altistuminen EDC:ille voi hyvin ilmetä vasta prepubertaali-iässä.
Topparin ja Juulin (2010) hormonitoimintaa häiritseviä kemikaaleja käsittelevän katsausartikkelin mukaan polykloorattujen bifenyylien (PCB) ja tyttöjen puberteetin ajankohdan välille ei ole epidemiologisissa tutkimuksissa löydetty yhteyttä. Poikien puberteettiin PCB-yhdisteiden on kuitenkin todettu vaikuttavan. Rintaruokinnan kautta saatu altistuminen polybromatuille bifenyyleille (PBB) sen sijaan aikaisti sekä tyttöjen menarkea että pubarkea (Toppari ja Juul 2010).
Altistumista muovien pehmentämiseen käytettäville ftalaateille ei juuri voi välttyä. Ftalaatit on eräissä tutkimuksissa yhdistetty aikaistuneeseen rintojen kehitykseen, joskin tulokset eivät ole olleet täysin luotettavia (Toppari ja Juul 2010). Thaimaalainen poikkileikkaustutkimus huomasi ennenaikaisen puberteetin kokeneilla tytöillä korkeamman ftalaattipitoisuuden virtsassa, mikä viittaisi ftalaattien vaikuttavan aikaistavasti puberteettiin (Srilanchakon ym. 2017). Toisaalta seurantatutkimus Yhdysvalloista totesi hieman yllättäenkin, että sikiöaikainen ftalaattialtistus korreloi tyttölapsien myöhempään puberteettiin (Berger ym. 2018).
Viivästyneeseen tyttöjen puberteetin kehitykseen on yhdistetty hormonitoimintaa häiritsevistä kemikaaleista sekä dioksiinit että lyijy. Sikiöaikainen dioksiinialtistus on yhdistetty myöhempään telarkeen ja toisaalta suurempi dioksiiniaktiivisuus kokonaisuudessaan hitaampaan rintojen kehitykseen. Lyijy on tutkimuksissa ollut selkeästi puberteetin ajankohtaan vahvimmin vaikuttava kemikaali. Veren korkean lyijypitoisuuden on tytöillä todettu aiheuttavan sekä viivästynyttä rintojen ja häpykarvoituksen kehitystä että myöhempää menarkea. (Toppari ja Juul 2010)
3.9.2 Muut ympäristötekijät
Tupakansavun vaikutuksista puberteetin ajankohtaan on tehty useita tutkimuksia.
Katsausartikkelissaan Chen ym. (2018) analysoivat 14 tutkimusta, joissa oli tutkittu joko prenataalisen tai lapsuuden aikaisen passiivisen tupakoinnin yhteyttä puberteettiin.
Analyysissä kävi ilmi, että yhteys ei ollut kovin selkeä, ja että vain sikiöaikainen altistuminen tupakansavulle saattoi aikaistaa menarkeikää.
Tupakansavun lisäksi myös hengitetyillä ilmansaasteilla näyttäisi olevan merkitystä tyttöjen puberteetin käynnistymiseen. Kiinalaiseen syntymäkohorttiin ”Children of 1997”
perustuvassa tutkimuksessa sikiöaikainen altistuminen hengitettäville pienhiukkasille (halkaisija enintään 10 µm = PM10) myöhäisti tyttöjen puberteettia ja etenkin viivästi rintojen kehitystä (Huang ym. 2017).
4 PUBERTEETIN ENDOKRINOLOGIA JA VAIKUTUKSET
Puberteetti on lapsuuden ja aikuisuuden erottava siirtymävaihe, jonka fyysisten ja psyykkisten muutosten kautta nuori saavuttaa sukukypsyyden. Vaihe pitää lisäksi sisällään kasvun nopeutumisen ja kehonkoostumuksen muutokset sekä sekundaaristen sukupuoliominaisuuksien kehittymisen.
4.1 Sentraalinen puberteetti
Puberteetin tärkein säätelykeskus on aivojen hypotalamus, joka yhdessä aivolisäkkeen ja sukurauhasen kanssa muodostaa puberteetin normaalista käynnistymisestä vastaavan HPG-akselin. Akseli on jo syntymässä täysin kehittynyt, mutta moninaiset neuroendokriiniset säätelyjärjestelmät estävät sen toimintaa lapsuudessa (Alotaibi. 2019).
Inhibition täsmällinen toiminta on vielä osittain epäselvä, mutta tiedetään, että se rakentuu neuropeptidi Y:stä, GABA:sta, leptiinistä ja transformoivasta kasvutekijä alfasta, sekä näiden välittäjäaineiden reseptoreista (Dunkel 2010a).
Puberteetin alussa keskushermoston estojärjestelmän vaikutus vähenee ja hypotalamuksen gonadotrooppista vapauttajahormonia (GnRH) piiskaavat reseptorit aktivoituvat. Tämä saa aikaan GnRH-pulssien välien tihentymisen sekä amplitudin kasvun.
Pulssittainen GnRH stimuloi aivolisäkettä vapauttamaan luteinisoivaa hormonia (LH) sekä follitropiinia (FSH). Gonadotropiinien eritys on LH:n kohdalla 100 kertaa ja FSH:n 5-7 kertaa suurempaa kuin prepubertaali-iässä, mikä käynnistää gonadin kehittymisen (Dunkel 2010a).
4.2 Gonadin muutokset puberteetin aikana
Aivolisäkkeen LH stimuloi munasarjan teekasoluja tuottamaan androgeeneja, pääosin testosteronia. Aromataasiaktiivisuuden lisääntyessä FSH:n vaikutuksesta, testosteronia alkaa muuttua estradioliksi. Samaan aikaan FSH lisää follikulaaristen granuloosasolujen proliferaatiota ja lisää LH-reseptoreita granuloosasoluissa (Alotaibi 2019).
Estrogeeni kasvattaa sekä kohtua että kohdun limakalvoa. Ovulatorisen kierron lopulla keltarauhashormonin eritys muuttaa limakalvon erityksen sekretoriseksi. Samanaikaisesti
FSH kypsyttää munarakkulaa ja saa lopulta munasolun irtoamaan hedelmöitystä varten.
Kuukautiskierron lopulla hormonipitoisuuksien pieneneminen saa aikaan kohdun limakalvon uloimman osan irtoamisen ja ulos vuotamisen kuukautisvuotona. Tämä menarkeksi kutsutut ensimmäiset kuukautiset sijoittuu tytön puberteetin kehityksen loppuvaiheille (Tiitinen 2010).
Estrogeenin ohella munasarjat tuottavat niiden oman hormonierityksen säätelyyn osallistuvia inhibiinejä. Inhibiinit ovat glykoproteiinihormoneja, jotka selektiivisesti jarruttavat FSH:n vapautumista. Tämän vuoksi LH- ja FSH-pitoisuudet eroavat huomattavasti toisistaan naisen elimistössä, vaikka niillä on yhteinen vapauttajahormoni, GnRH (Dunkel 2010a).
4.3 Sukupuolihormonien vaikutukset kehossa
Estrogeeni vaikuttaa paikallisen munasarjavaikutuksensa lisäksi muualla elimistössä.
Estrogeeni käynnistää rintarauhasen kehittymisen eli telarken. Normaalina telarken vaihteluvälinä pidetään ikävuosia 8-13 (Jääskeläinen ja Dunkel 2016). Rintarauhasen kehittymisen kuvaamiseen käytetään edelleen Tannerin vuodelta 1962 olevaa luokitusta (Tanner 1962).
Jo kaksi vuotta ennen sukupuolihormonien tuotantoa sukurauhasessa tapahtuu sentraalisesta puberteetista itsenäisesti adrenarke. Lisämunuaiskuoren aktivaatio tuottaa heikkoja androgeeneja, jotka saavat aikaan ihon ja hiusten rasvoittumista sekä häpykarvojen kasvun. Munasarjan androgeenituotannon käynnistymisen myötä karvan kasvu lisääntyy saavuttaen lopulta aikuismallisen kainalo- ja häpykarvoituksen (Alotaibi 2019).
Estrogeenilla vaikuttaisi olevan rooli sekä puberteetin kasvun säätelyssä että luuston kypsymisessä. Murrosiän kasvu on kolmivaiheinen. Puberteetin ensimmäiset kaksi vuotta ovat hitaan kasvun aikaa. Tämän jälkeen alkaa kaksivuotinen nopean kasvun vaihe, eli niin kutsuttu kasvupyrähdys, jonka jälkeen kasvu hidastuu ja lopulta päättyy. Kasvuhormonin (GH) ja sitä vapauttavan hormonin (GHRH) eritys lisääntyy huomattavasti murrosiän kasvun aikana. Murrosiän nopean kasvun huippu sijoittuu tytöillä melko säännönmukaisesti
Tannerin mukaisen rintarauhasen kehittymisen M3-vaiheeseen. Kasvupyrähdyksen jälkeiseen hidastuvan kasvun vaiheeseen ajoittuu tyypillisesti menarke noin 13 vuoden iässä. Menarken jälkeen tytöt kasvavat keskimäärin enää 7 cm (Dunkel 2016).
Estrogeeni vaikuttaa ihonalaisen rasvan kertymiseen. Jo lapsuusiän keskivaiheilla tyttöjen rasvakudoksen määrä lisääntyy ja ohittaa 6 %:lla saman ikäisten poikien vastaavan määrän.
Puberteetin aikana tyttöjen rasvakudoksen määrä kasvaa edelleen noin kilolla jokaista murrosikävuotta kohden (Dunkel 2010b).
5 PUBERTEETIN AIKATAULUN YHTEYS MYÖHEMPÄÄN TERVEYTEEN
Murrosikä on henkisen kuohunnan aikaa hormonimuutosten ja toisaalta kehon muuttumisen myötä. Aikaisen puberteetin on todettu nostavan riskiä sekä masennukseen ja ahdistukseen että sosiaalisen elämän ongelmiin ja riskikäyttäytymiseen. Tämän on ajateltu johtuvan liian aikaisten kehon muutosten ristiriitaisuudesta henkisen kypsyyden kanssa, mikä haastaa nuoren tytön valmiudet hyväksyä omat kehonmuutokset.
Tässä kirjallisuuskatsauksessa en tutki aikaisen tai myöhäisen puberteetin vaikutuksia psyykkisiin tai fyysisiin muutoksiin murrosiän aikana, vaan keskityn aikataulun vaikutuksiin naisen myöhäiselämään.
5.1 Fertiliteetti
Naisten, joiden menarke on ollut tavallista aikaisemmin, on todettu olevan fertiilimpiä, ja toisaalta myöhemmän menarken kokeneet naiset ovat aikuisuudessa kärsineet heikommasta fertiliteetistä (Amir ym. 2016, Zhang ym. 2017). Yhteys todettiin kiinalaisessa seurantatutkimuksessa lineaariseksi, sillä mitä myöhemmin kohortin naisilla oli ollut menarke, sitä kauemmin heidän täytyi yrittää raskautta (Zhang ym. 2017).
Amerikkalaisessa monietnisessä kohortissa 518 fertiilin naisen munasarjoista laskettiin tietyssä kuukautiskierron vaiheessa antraaliset follikkelit kuvastamaan kehittyvien follikkeleiden lukumäärää. Tutkimuksessa todettiin, että niillä naisilla, joilla oli ollut menarke aiemmin, oli enemmän antraalisia follikkeleita, ja näin ollen siis parempi fertiliteetti. Lisäksi näiden naisten anti-Müllerian hormonin (AMH) pitoisuus oli korkeampi (Schuh ym. 2019). Lapsettomuudesta kärsiviä naisia tutkittaessa on kuitenkin saatu vastakkaisia tuloksia. Weghofer ym. (2013) huomasivat, että infertiliteetistä kärsivillä naisilla aikainen menarke yhdistyi matalaan AMH-pitoisuuteen ja näin munasarjojen heikompaan kapasiteettiin.
5.2 Menopaussi
Menarke ja menopaussi ovat naisen lisääntymisterveyden kaksi tärkeintä tapahtumaa:
alku- ja päätepiste. Samojen geenien on todettu vaikuttavan kummankin tapahtuman
aikatauluun (Duan ym. 2015). Tapahtumien välillä voisikin ajatella olevan selkeä korrelaatio, mutta sen todistaminen ei tutkimuksissa kuitenkaan ole ollut yksiselitteistä.
InterLACE-tutkimuksessa yhdistettiin data Isossa-Britanniassa, Skandinaviassa, Australiassa ja Japanissa tehdyistä tutkimuksista yhdeksi yli 50 000 naista kattavaksi aineistoksi, jotta menarken ja menopaussin yhteyttä voitaisiin tutkia kattavasti. Tutkimuksessa todettiin, että aikainen menarke (≤ 11-vuotiaana) nosti riskiä ennenaikaiseen ja aikaiseen menopaussiin 80 % (Mishra ym. 2017).
Yhtenevät tulokset on saatu biopankkitutkimuksista niin Iso-Britanniasta (n = 11 781 tapausta ja 173 641 verrokkia) kuin Kiinasta (n = 17 076), joissa molemmissa todettiin aikaisen menarken aikaistavan myös menopaussia (Ruth ym. 2016, Wang ym. 2018). Sen sijaan norjalaisessa retrospektiivisessä kohortissa (n = 336 778) ikä, jolloin naiset saavuttivat menopaussin, oli lähes riippumaton menarkeiästä. Kohortin naiset saavuttivat menopaussin saman ikäisinä, vaikka menarke olisi saavutettu aiemmin (Bjelland ym. 2018).
Riippumatta aikaisen menarkeiän kiistellystä vaikutuksesta menopaussiin, viime vuosien tutkimukset näyttäisivät olevan yhtä mieltä siitä, että menarkeiän ja menopaussin yhteys ei olisi lineaarinen. Niin InterLACE-tutkimuksessa kuin kiinalaisessa biopankki- tutkimuksessakin myöhäisen menarken ja menopaussin väliltä ei löydetty yhteyttä, vaikka aikaisen menarken suhteen yhteys oli selkeä (Mishra ym. 2017, Wang ym. 2018). Jälleen vastakkaista näkemystä edusti norjalaiskohortti, jossa ainoa menarkeiän ja menopaussin välille saatu yhteys oli nimenomaan myöhäisen menarken lievä menopaussia myöhäistävä vaikutus (Bjelland ym. 2018).
5.3 Kardiometabolinen riski
Useat tutkimukset ovat osoittaneet aikaistuneen puberteetin nostavan kardiometabolisten sairauksien riskiä (Day ym. 2015, Dreyfus ym. 2015, Ley ym. 2017). Laajassa brittiläisessä biopankkitutkimuksessa aikainen menarke yhdistyi valkoihoisilla naisilla riskiin sairastua kardiovaskulaarisairauksiin, kuten verenpainetautiin ja sepelvaltimotautiin, tai tyypin 2 diabetekseen (Day ym. 2015). Näiden lisäksi amerikkalainen tutkimus totesi aikaisen menarken kokeneilla naisilla korkeammat triglyseridi- ja verensokeriarvot sekä kasvaneen riskin kohonneeseen paastoglukoosiin ja metaboliseen oireyhtymään (Dreyfus ym. 2015).
Koska ylipaino on tunnettu kardiometabolisten sairauksien riskitekijä, on BMI ja kehon rasvamäärä tärkeä huomioida puberteetin ja kardiometabolisten sairauksien kausaliteettia arvioidessa. Kun naisten BMI otettiin amerikkalaistutkimuksessa huomioon, korrelaatio aikaisen menarken ja kardiometabolisten riskitekijöiden välillä säilyi ainoastaan valkoihoisilla, mutta katosi afroamerikkalaisilta naisilta (Dreyfus ym. 2015). Kiinalaisessa biopankkitutkimuksessa todettu aikaisen menarken ja tyypin 2 diabeteksen yhteys heikkeni huomattavasti, kun BMI huomioitiin sekoittavana tekijänä (Yang ym. 2018). Tulokset viittaisivat siihen, että vaikka aikainen menarke näyttää itsenäisestikin nostavan kardiometabolisten sairauksien riskiä, välittyy yhteys pitkälti kehon rasvamäärän ja BMI:n kautta.
Huomionarvoista on, että aikaisen menarken vaikutukset kardiometabolisten sairauksien esiintyvyyteen näyttäisivät ilmenevän jo nuoruudessa. Hollantilaisessa tutkimuksessa aikainen menarke yhdistyi jo 16-vuotiailla tytöillä kohonneeseen systoliseen verenpaineeseen BMI:stä itsenäisenä tekijänä (Berentzen ym. 2017).
5.4 Syöpäriski
Naisen fertiilien vuosien ajan munasarjat erittävät estrogeeniä, joka vaikuttaa suoraan rintojen toimintaan ja kehitykseen. Pitempikestoisen estrogeenialtistuksen on ajateltu nostavan rinnoissa tapahtuvien muutosten todennäköisyyttä. Menarken ja menopaussin ajankohdan vaikutusta naisten rintasyöpäriskiin onkin tämän vuoksi tutkittu kattavasti.
Iso-Britannialainen tutkimusryhmä yhdisti 117 naisen lisääntymisterveyden ja rintasyöpäriskin yhteyttä käsittelevää tutkimusta ja analysoi tämän monikansallisen kohortin pohjalta rintasyövän riskitekijöitä. Kuten jo aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, myös tämä analyysi vahvisti, että aikaistunut menarke (menarke alle 13- vuotiaana) nosti myöhempää riskiä sairastua rintasyöpään. Riski kasvoi 1,050-kertaisesti jokaista aikaistunutta menarkeikävuotta kohden. Estrogeenialtistuksen pidentyminen myöhäisemmän menopaussin takia ei sen sijaan nostanut riskiä yhtä merkittävästi (Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer 2012). Toisin kuin voisi luulla, lisää aikaistunut menarkeikä riskiä sairastua sekä hormonireseptoripositiivisiin (ER+PR+) että -negatiivisiin (ER-PR-) rintasyöpiin (Ritte ym. 2013).
Menarken lisäksi myös telarken aikaistumisen on todettu lisäävän rintasyöpäriskiä.
Puberteetin aikana erilaistumattomien rintakudoksen solujen määrä kasvaa, mikä yhdessä muuttuneen hormonitasapainon kanssa saattaa herkistää rintoja maligneille mutaatioille.
Koska rintojen kehittyminen tapahtuu pääosin puberteetin alun ja lopun, eli tytöillä telarken ja menarken, välisenä aikana, lisää tämän ajanjakson pitkittyminen itsenäisenä tekijänä rintasyöpäriskiä (Bodicoat ym. 2014).
6 YHTEENVETO
Tämän kirjallisuuskatsauksen perusteella tyttöjen puberteetin ajankohdan sekulaarisen trendin laskun etiologia on varsin monitekijäinen. Perinnöllisyys selittää lähteitten mukaan 50-70 % puberteetin normaalivaihtelusta. Epidemiologisissa tutkimuksissa sekä äidin että isän puberteettikehityksen aikataulut näyttäisivät vaikuttavan lapseen, joskin tytär näyttäisi mukailevan kaikissa murrosiän kehitysvaiheissa äitinsä mallia. GWA-tutkimukset ovat onnistuneet selittämään tästä perimän vaikutuksesta noin 25 %. Osa tunnistetuista geenipolymorfioista vaikuttavat sentraalisesti esimerkiksi GnRH:n pulssittaista eritystä kiihdyttävästi tai inhiboivasti, jolloin kaikki puberteetin merkit ilmaantuvat aiemmin. Osa geenivarianteista ilmenee perifeerisenä vaikutuksena, jolloin vain telarke aikaistuu.
Puberteetin läpivieminen vaatii keholta runsaasti energiaa. Tämän vuoksi kehon koostumuksen on tutkimuksissa todettu vaikuttavan puberteetin käynnistymiseen.
Katsauksen perusteella tytön ylipainon yhteydellä puberteetin ajankohtaan näyttäisi olevan eniten yksiselitteistä tutkimustietoa takanaan. Korkean BMI:n on todistettu aikaistavan niin rintojen ja häpykarvojen kehitystä kuin menarkeikää, ja lisäksi ylipainoisilla tytöillä murrosikä viedään läpi nopeammalla tempolla. Vaikka tuoretta tutkimustietoa liikunnan vaikutuksista puberteettiin ei tähän katsaukseen löytynyt, on jo aiemmin vastaavasti osoitettu matalarasvaista kehonkoostumusta suosivien lajien (voimistelu, baletti) ammattiurheilijoilla viivästynyttä puberteettikehitystä. Ravinnon vaikutus puberteettiin näyttäisikin ilmenevän lähinnä painon kautta. Yksittäisten ruoka-aineiden tai rintaruokinnan vaikutuksesta ei ole saatu yksiselitteistä tutkimustietoa.
Sikiöaikaisen kasvun vaikutuksista puberteetin ajankohtaan on saatu ristiriitaisia tutkimustuloksia. Vaikka useimmat tutkimukset yhdistivät pienen syntymäpainon aikaistuneeseen puberteettiin, ei yhteys ole aivan selkeä. Syntymän jälkeisten ensimmäisten kahden vuoden kasvu sen sijaan on monessa tutkimuksessa todettu merkittäväksi puberteettikehityksen kannalta. Näyttää siltä, että nopea painonkasvu milloin tahansa ennen 2 ikävuotta aikaistaa puberteettia. Tytön syntymäpainon heikko merkitys puberteetin ajankohtaan katoaa imeväisiän painonkehityksen vaikutuksen myötä.
Tutkimukset vaikuttavat olevan erimielisiä, onko imeväisiän jälkeisellä lapsuuden kasvulla
merkitystä puberteettiin. Tämä voisi selittyä sillä, että lapsuuden kasvu vain ennemmin heijastelee lapsen luontaista kypsymisnopeutta ja näin edelleen aikaistaa puberteettia kuin suoraan aiheuttaisi varhaistunutta puberteettikehitystä.
Sekä lapsuuden ankarat elinolosuhteet että hormonitoimintaa häiritsevät kemikaalit ovat tutkimuksissa korreloineet aikaistuneen puberteetin käynnistymisen kanssa.
Hormonitoimintaa häiritsevistä kemikaaleista PBB on yhdistetty aikaistuneeseen pubarkeen ja menarkeen kun taas ftalaateista on saatu ristiriitaisia tuloksia. Huomattavin puberteettikehitykseen vaikuttava aine on kuitenkin lyijy, joka näyttää myöhäistävän kaikkia murrosiän merkkipaaluja.
Varhainen puberteetti on tutkimuksissa yhdistynyt korkeampaan fertiliteettiin, vaikka menopaussi näyttäisikin tulevan varhaisille kypsyjille aiemmin. Aikaisen puberteettikehityksen suurimmat haitat ovat kuitenkin naisen myöhäiselämän sairastumisriskissä. Kirjallisuudessa on yksiselitteisesti todettu aikaisen puberteetin yhdistyvän lisääntyneeseen riskiin sairastua rintasyöpään ja kardiometabolisiin sairauksiin.
Kardiometabolisten sairauksien kohonnut riski näyttäisi välittyvän pitkälti BMI:n ja kehon rasvakoostumuksen kautta, sillä korrelaatio on heikentynyt, kun paino on poistettu yhtälöstä.
Tyttöjen puberteetin ajankohtaan vaikuttavat sekä perinnölliset tekijät että ympäristö.
Vaikka perinnöllisyys näyttäisi vaikuttavan enemmän puberteetin aikatauluun, ei näiden geenien polymorfioista tunneta vasta kuin murto-osa. Koska geneettinen materiaali muuttuu verrattain hitaasti populaatiossa, selittänee maailmanlaajuista tyttöjen puberteetin varhaistumista enemmän ympäristötekijät. Näistä ylipaino, imeväisiän kiihtynyt kasvu, lapsuuden stressaavat elinolosuhteet sekä tietyt EDC:t on yhdistetty tutkimuksissa kiistatta aiempaan murrosiän kehitykseen. Ravinnon ja fyysisen aktiivisuuden merkitystä painosta itsenäisinä puberteettiin vaikuttavina tekijöinä ei vielä ole kattavasti tutkittu. Nämä tekijät ovat muuttuneet huomattavasti sinä aikana, kun tyttöjen puberteetin aikataulun sekulaarinen trendi on kääntynyt laskuun. Siksi aiheiden tutkiminen voisi tuoda uutta tietoa tyttöjen puberteetin varhaistumisesta.
LÄHTEET
Abreu AP, Dauber A, Macedo DB ym. Central precocious puberty caused by mutations in the imprinted gene MKRN3. N.Engl.J.Med. 2013;368:2467-75.
Alotaibi MF. Physiology of puberty in boys and girls and pathological disorders affecting its onset.
J.Adolesc. 2019;71:63-71.
Amir D, Jordan MR, Bribiescas RG. A Longitudinal Assessment of Associations between Adolescent Environment, Adversity Perception, and Economic Status on Fertility and Age of Menarche. PLoS One 2016;11:e0155883.
Anderson KG. Father Absence, Childhood Stress, and Reproductive Maturation in South Africa.
Hum.Nat. 2015;26:401-25.
Aydin BK, Devecioglu E, Kadioglu A ym. The relationship between infancy growth rate and the onset of puberty in both genders. Pediatr.Res. 2017;82:940-6.
Bayman E, Drake AJ, Piyasena C. Prematurity and programming of cardiovascular disease risk: a future challenge for public health? Arch.Dis.Child.Fetal Neonatal Ed. 2014;99:510.
Belsky J, Steinberg L, Draper P. Childhood experience, interpersonal development, and reproductive strategy: and evolutionary theory of socialization. Child Dev. 1991;62:647-70.
Berentzen NE, Wijga AH, van Rossem L, Postma DS, Gehring U, Smit HA. Pubertal Timing and Cardiometabolic Markers at Age 16 Years. J.Pediatr. 2017;187:158-64.
Berger K, Eskenazi B, Kogut K ym. Association of Prenatal Urinary Concentrations of Phthalates and Bisphenol A and Pubertal Timing in Boys and Girls. Environ.Health Perspect. 2018;126:97004.
Bjelland EK, Hofvind S, Byberg L, Eskild A. The relation of age at menarche with age at natural menopause: a population study of 336 788 women in Norway. Hum.Reprod. 2018;33:1149-57.
Bodicoat DH, Schoemaker MJ, Jones ME ym. Timing of pubertal stages and breast cancer risk: the Breakthrough Generations Study. Breast Cancer Res. 2014;16:R18.
Bratke H, Bruserud IS, Brannsether B ym. Timing of menarche in Norwegian girls: associations with body mass index, waist circumference and skinfold thickness. BMC Pediatr. 2017;17:138-x.
Brix N, Ernst A, Lauridsen LLB ym. Timing of puberty in boys and girls: A population-based study.
Paediatr.Perinat.Epidemiol. 2019;33:70-8.
Burt Solorzano CM, McCartney CR. Obesity and the pubertal transition in girls and boys.
Reproduction 2010;140:399-410.
Busch AS, Hagen CP, Assens M, Main KM, Almstrup K, Juul A. Differential Impact of Genetic Loci on Age at Thelarche and Menarche in Healthy Girls. J.Clin.Endocrinol.Metab. 2018;103:228-34.
Calthorpe L, Brage S, Ong KK. Systematic review and meta-analysis of the association between childhood physical activity and age at menarche. Acta Paediatr. 2019;108:1008-15.
Carwile JL, Willett WC, Spiegelman D ym. Sugar-sweetened beverage consumption and age at menarche in a prospective study of US girls. Hum.Reprod. 2015;30:675-83.
Chen CT, Fernandez-Rhodes L, Brzyski RG ym. Replication of loci influencing ages at menarche and menopause in Hispanic women: the Women's Health Initiative SHARe Study. Hum.Mol.Genet.
2012;21:1419-32.
Chen Y, Liu Q, Li W, Deng X, Yang B, Huang X. Association of prenatal and childhood environment smoking exposure with puberty timing: a systematic review and meta-analysis.
Environ.Health.Prev.Med. 2018;23:33-3.
Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Menarche, menopause, and breast cancer risk: individual participant meta-analysis, including 118 964 women with breast cancer from 117 epidemiological studies. Lancet Oncol. 2012;13:1141-51.
Czajkowska M, Plinta R, Rutkowska M, Brzek A, Skrzypulec-Plinta V, Drosdzol-Cop A. Menstrual Cycle Disorders in Professional Female Rhythmic Gymnasts. Int.J.Environ.Res.Public.Health.
2019;16:10.3390/ijerph16081470.
Day FR, Elks CE, Murray A, Ong KK, Perry JR. Puberty timing associated with diabetes,
cardiovascular disease and also diverse health outcomes in men and women: the UK Biobank study. Sci.Rep. 2015;5:11208.
Day FR, Thompson DJ, Helgason H ym. Genomic analyses identify hundreds of variants associated with age at menarche and support a role for puberty timing in cancer risk. Nat.Genet.
2017;49:834-41.
De Leonibus C, Marcovecchio ML, Chiavaroli V, de Giorgis T, Chiarelli F, Mohn A. Timing of puberty and physical growth in obese children: a longitudinal study in boys and girls. Pediatr.Obes.
2014;9:292-9.
de Roux N, Genin E, Carel JC, Matsuda F, Chaussain JL, Milgrom E. Hypogonadotropic hypogonadism due to loss of function of the KiSS1-derived peptide receptor GPR54.
Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. 2003;100:10972-6.
Decourt C, Robert V, Anger K ym. A synthetic kisspeptin analog that triggers ovulation and advances puberty. Sci.Rep. 2016;6:26908.
Delahanty RJ, Beeghly-Fadiel A, Long JR ym. Evaluation of GWAS-identified genetic variants for age at menarche among Chinese women. Hum.Reprod. 2013;28:1135-43.
Demerath EW, Liu CT, Franceschini N ym. Genome-wide association study of age at menarche in African-American women. Hum.Mol.Genet. 2013;22:3329-46.
Deng X, Li W, Luo Y, Liu S, Wen Y, Liu Q. Association between Small Fetuses and Puberty Timing: A Systematic Review and Meta-Analysis. Int.J.Environ.Res.Public.Health.
2017;14:10.3390/ijerph14111377.
Di Giovanni I, Marcovecchio ML, Chiavaroli V, de Giorgis T, Chiarelli F, Mohn A. Being born large for gestational age is associated with earlier pubertal take-off and longer growth duration: a longitudinal study. Acta Paediatr. 2017;106:61-6.
