Millatuulia Lampinen
MATRIKSIN METALLOPROTEINAASI (MMP)-8:N MERKITYS PARODONTIITIN PATOGENEESISSÄ JA
DIAGNOSTIIKASSA
Itä-Suomen yliopisto UEF Lääketieteen laitos
Hammaslääketieteen yksikkö
Kirjallisuuskatsauksen oppiala: Parodontologia
Ohjaajat: Professori Matti Närhi ja kliininen opettaja, EHL Tuomas Saxlin Laajuus 20 op
TIIVISTELMÄ
ITÄ-SUOMEN YLIOPISTO, Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos
Hammaslääketieteen yksikkö
LAMPINEN MILLATUULIA: Matriksin metalloproteinaasi (MMP)-8:n merki- tys parodontiitin patogeneesissä ja diagnostiikassa.
Syventävä opinnäytetutkielma, 42 sivua
Tutkielman ohjaajat: professori Matti Närhi ja kliininen opettaja Tuomas Saxlin
Kevät 2019
_____________________________________________________
Parodontiitti on tulehduksellinen hampaan tuki- ja kiinnityskudosten sairaus, jonka esiintyvyys on maailmanlaajuisesti merkittävä. Haasteen sairauden tunnistamiseen tuo sen oireettomuus sekä moniulotteisuus. Parodontiitti on monisyinen sairaus, jonka taustalta löytyy niin perinnöllisyyteen kuin elämäntapoihinkin liittyviä tekijöitä. Paro- dontiitin tiedetään myös olevan yhteydessä moniin systeemisiin sairauksiin.
Tutkimus toteutettiin kirjallisuuskatsauksena, jossa selvitetään parodontiitin ulottu- vuuksia ja eritoten matriksin metalloproteinaasi-8:n osuutta sairauden etiopatogenee- sissä sekä diagnostiikassa.
Kirjallisuuskatsauksesta selvisi, että MMP-8 on selkeä parodontiitin biomarkkeri, ja että parodontiitin sekä sydän- ja verisuonisairauksien taustalta löytyy runsaasti samoja teki- jöitä, jotka voivat selittää näiden sairauksien yhteyttä. Katsauksesta selvisi myös, että MMP-8:n pitoisuutta mittaava pikatesti on luotettava apu parodontiitin diagnostiik- kaan ja hoitotuloksen seurantaan, kunhan testimenetelmä osataan kohdentaa oikeaan potilasryhmään.
Asiasanat: Matriksin metalloproteinaasi, matriksin metalloproteinaasi-8,
krooninen parodontiitti
ABSTRACT
UNIVERSITY OF EASTERN FINLAND School of Medicine
Dentristry
LAMPINEN, MILLATUULIA: The role of MMP-8 in the pathogenesis and di- agnostics of periodontology.
Thesis, 42 pages
Tutors: Professor Matti Närhi and clinical teacher Tuomas Saxlin 2019
_____________________________________________________
Periodontitis is an inflammatory disease of the supporting structures of teeth, which has a significant prevalence globally. There are challenges in the diagnostics of perio- dontitis because of the lack of symptoms and multidimensionality of the disease. Peri- odontitis is multifactorial meaning that there are many different genetic and behav- ioural factors behind the pathogenesis.
The aim of this study is to clarify and summarize the present evidence of periodontitis and especially the role of matrix metalloproteinase 8 (MMP-8) in its etiopathogenesis and diagnostics.
The study showed that MMP-8 is a key factor in the pathogenesis of periodontitis. In addition, it pointed a clear link between periodontitis and cardiovascular diseases (CVD), especially the role of MMP-8 in the pathogenesis of both periodontitis and CVD.
The study also showed that a chair-side test is reliable method in the diagnostics of periodontitis and might be a valuable way to screen patients in the future, as long as the test is targeted for the right group of patients.
Termistöä ja lyhenteitä
BOP Bleeding on probing eli verta vuotavien ientas-
kujen osuus
CAL Clinical attachment level eli kliininen ki-
innitystaso
COPD Chronic obstructive pulmonary disease eli
keuhkoahtaumatauti
CPI Community Periodontal Index
CRP C-reaktiivinen proteiini
CVD Sydän- ja verisuonisairaudet
GCF Gingival crevicular fluid eli ientaskuneste
HsCRP High sensitivity CRP
IFMA Immunofluorometrinen metodi MMP-8:n pi-
toisuuden määrittämiseen
IL-1 Interleukiini 1
IL-6 Interleukiini 6
MMP Matriksin metalloproteinaasi
PCR Polymerase chain reaction
PD Probing depth eli ientaskun syvyys
RANK Tumatekijä kappa-B:n reseptoriaktivaattori
RANKL Tumatekijä kappa-B:n reseptoriaktivaattorin
ligandi
TIMP Matriksin metalloproteinaasien kudosestäjä
TNF- Tuumorinekroositekijä alfa
WHO World Health Organization (suom. Maailman
terveysjärjestö)
SISÄLLYSLUETTELO
1. JOHDANTO……….………...…….6
2. KIRJALLISUUSKATSAUKSEN TAVOITTEET……….………..8
3. AINEISTO JA MENETELMÄT………..………...….….9
4. TULOKSET………..……….……...10
4.1 Parodontiitti………..………..…….…10
4.1.1 Epidemiologia ja riskitekijät ………..……….……...11
4.1.2 Patogeneesi……….………11
4.1.3 Oirekuva……….……..……….……14
4.1.4 Kliininen diagnostiikka……….……….14
4.1.4.1 Kliinisessä tutkimuksessa käytettävät menetelmät….15 4.1.4.2 Kuvantamistutkimukset………...16
4.1.4.3 Mikrobiologiset tutkimukset………..….17
4.1.4.4 Diagnostiset kriteerit………....17
4.1.5 Parodontiitin ehkäisy ja hoito………..21
4.1.6 Parodontiitin vaikutukset yleisterveyteen………..22
4.2 Matriksin metalloproteinaasit (MMP)………..24
4.2.1 MMP-8………....25
4.2.1.1 Toiminta ja säätely..………...25
4.2.1.2 Merkitys parodontiitin patogeneesissä………….………27
4.2.1.3 MMP-8:n merkitys sydän- ja verisuonsairauksien taustalla
………
284.3 Parodontiitin pikatesti………..………....28
4.3.1 Testin toimintaperiaate ………...……….….…. 28
4.3.2 Testin luotettavuus ja käyttö……….………..……..……...29
5. POHDINTA……….….…....30
6. LÄHTEET……….…...….….34
1. JOHDANTO
Tässä kirjallisuuskatsauksessa käsitellään parodontiitin piirteitä sairautena, ja etenkin matriksin metalloproteinaasi 8:n (MMP-8) merkitystä sen patogeneesissä ja diagnostii- kassa. Parodontiitti on tulehduksellinen hampaan tuki- ja kiinnityskudosten sairaus, joka hoitamatta voi johtaa hampaiden menetykseen. Parodontiittipotilailla on myös huo- mattu olevan suurempi riski sairastua systeemisiin sairauksiin parodontiumiltaan ter- veeseen väestöön verrattuna. (Brennan ym. 2007)
Suuhun katsottaessa hampaiden tuki- ja kiinnityskudoksista eli parodontiumista on nä- kyvissä vain ien. Terve ien kiinnittyy tiukasti hampaaseen, näyttää kiinteältä sekä hen- non vaaleanpunaiselta. Parodontiumilla tarkoitetaan kuitenkin kaikkia hampaan kiinni- tys- ja tukikudoksia, eli niitä rakenteita, jotka kiinnittävät ja pitävät hampaan tiukasti kuopassaan. Näitä ovat parodontaaliligamentti, juurisementti ja alveolaariluu. (Bartold ym. 2000)
Ikenestä erotetaan kolme rakenteellista osaa. Vapaaksi ikeneksi kutsutaan osaa, joka ulottuu ikenen kärjestä hammasta vasten olevan epiteelin apikaaliseen osaan. Kiinnitty- nyt ien on sen sijaan tämän kiinnittymättömän ikenen ja mukogingivaalirajan välinen osa, joka kiinnittyy tiiviisti alla oleviin kudoksiin. Parodontiumin rakenne on kuvattu ku- vassa 1. Ien koostuu kolmesta eri epiteelityypistä, joiden ainutlaatuinen kombinaatio antaa parhaat edellytykset toimia tehtävässään. Epiteelityypit ovat uloimpana oleva oraaliepiteeli, sulkulaarinen epiteeli sekä junktionaalinen epiteeli eli liitosepiteeli. Näistä sulkulaarinen epiteeli on parodontaalisairauksien kannalta riskialttein, sillä sen ja ham- paan välille muodostuu tulehdusten etiologian kannalta olennainen ientasku. (Newman ym. 2019) Ikenen sidekudos koostuu pääasiassa tyypin I kollageenista, joka on tarkasti erotettaviin säierakenteisiin järjestäytynyt.
Parodontaaliligamentti on säikeinen rakenne, joka muodostuu pääasiassa tyypin 1 kol- lageenista. Juurisementti on sementoblastien muodostama ohut kerros hampaan juu- ren pinnalla, joka kykenee uudistumaan ja lisääntymään sementoblastien toiminnan
seurauksena. (Moxham ym. 1995) Juurisementti toimiikin parodontaaliligamentin säi- keiden päätteiden, Sharpeyn säikeiden, kiinnittymiskohtana hampaan puolella (Kiers- zenbaum ym. 2012, Aboum ym. 2016). Viimeisenä syvyyssuunnassa hampaan kiinnityk- sessä toimii alveoliluu, johon parodontaaliligamentin säikeet kiinnittyvät toisesta pääs- tään. Terveessä parodontiumissa alveoliluureuna sijaitsee noin 1 mm kiille-sementtira- jasta. Alveoliluun hajoamista ja uudismuodostusta säätelevät osteoblastit ja osteoklas- tit.
Parodontium joustaa hieman kunkin funktion vaatimusten mukaan. Parodontium toi- miikin eräänlaisena puskurina, joka pehmentää hampaaseen kohdistuvia voimia ja täten estää osaltaan hammastraumojen syntymistä parodontaaliligamentin pienen kokoon- painumisen ja venymisen johdosta. Puskuri-termi kuvaa parodontiumia hyvin myös siksi, että sillä on tärkeä merkitys puolustusreaktiossa suun mikrobeja vastaan. (Moxham ym.
1995, Therapia Odontologica 2017)
Parodontiumin terveys on suuri osa suun kokonaisterveyttä, ja terve parodontium toi- miikin pohjana muun hammashoidon onnistuneelle toteuttamiselle. Parodontiumin sai- rauksilla on todettu olevan yhteys ihmisen yleisterveyteen, joten varhainen riskipotilai- den diagnostiikka on ensiarvoisen tärkeää. Parodontiumin sairauksista yleisimmät ovat ientulehdus eli gingiviitti ja kiinnityskudostulehdus eli parodontiitti. Näistä yleisempi on gingiviitti, jota sairastavat lähes kaikki elämänsä aikana. Gingiviitti sairautena on palau- tuva, mutta hoitamattomana se voi edetä monitekijäiseksi parodontiitiksi, joka tuhoaa kudoksia palautumattomasti. (Mäntylä 2006)
Kuva 1. Parodontiumin rakenne. (Berkovitz ym. 2009, s.235) A= Kiinnittynyt ien
B= Alveolaarinen limakalvo C= Submukoosa
D= Kiinnittymätön ien E= Vapaan ikenen uurre F= Marginaalinen ien G= Ientasku
H= Junktionaalinen epiteeli I= Sulkulaarinen epiteeli
2. KIRJALLISUUSKATSAUKSEN TAVOITTEET
Kirjallisuuskatsauksen tavoite on paneutua parodontiittiin moniulotteisena sairautena.
Tutkimuksessa syvennytään erityisesti parodontiitin patogeneesiin sekä diagnostiikkaan tarkastellen MMP-8:n roolia näiden taustalla.
Tavoitteena on lisäksi myös arvioida uuden aktiivisen MMP-8:n (aMMP-8) osoittami- seen perustuvan parodontiitin pikatestin luotettavuutta ja tulevaisuudennäkymiä kliini- sessä käytössä perinteisten parodontiitin diagnostisten menetelmien rinnalla. Tavoite on tuoda esille testin ominaisuuksia ja lisätä hammaslääketieteen ammattihenkilöstön tietoisuutta pikatestin mahdollisuuksista.
3. AINEISTO JA MENETELMÄT
Kirjallisuuskatsausta varten lähdehaut tehtiin PubMed- ja Dentistry & Oral Sciences Source- tietokannoista systemaattisesti. Hakufraasien pohjana olivat MeSh-termit mat- rix metalloproteinase ja periodontitis. Lisäksi hakukriteereihin lisättiin author T. Sorsa, jolta löytyy kyseiseen asiakokonaisuuteen liittyviä julkaisuja.
PubMedissä käytettiin aluksi hakusanoina MMP8 OR ”matrix metalloproteinase”
OR ”Matrix metalloproteinase-8” OR ”Matrix metalloproteinase 8” AND periodonti- tis(tiab) OR periodontitis OR ”juvenile periodontitis”. Hakusanan ”matrix metalloprotei- nase” jätettiin lopulta haun ulkopuolelle, sillä se antoi paljon tutkimuksia, jotka käsitte- livät muita matriksin metalloproteinaaseja kuin MMP-8:aa, johon tämä katsaus on kes- kittynyt. Hakutulokset rajattiin englanninkielisiin viimeisen viiden vuoden aikana tehtyi- hin julkaisuihin. Lisäksi kohderyhmä rajattiin aikuisiin. Tällöin hakukone antoi tuloksia 56 kpl. Kun author T. Sorsa lisättiin hakukriteereihin, saatiin 14kpl tuloksia.
Dentistry & Oral Sciences Source -tietokannassa käytettiin hakufraasina tutkielmaan liit- tyvistä eri asiakokonaisuuksista yhdistämällä MMP-8 OR ”Matrix metalloproteinase- 8” OR ”Matrix metalloproteinase 8” AND periodontitis OR ”chronic periodontitis”. Tällä hakufraasilla tuloksia löytyi 176 kpl. Artikkelit rajattiin previewed-artikkeleihin sekä aca- demic journals -tyyppisiin julkaisuihin. Kun rajaus tehtiin vielä vuonna 2013 ja sitä myö- hemmin julkaistuihin artikkeleihin, antoi haku 58 tulosta. Kun author T. Sorsa lisättiin hakukriteereihin, löytyi yhteensä 5 tulosta.
Näiden kahden tietokannan antamista tuloksista suuri osa oli samoja julkaisuja. Yh- teensä hakukriteereillä saatiin 114 julkaisua, jotka käytiin läpi ja niistä valittiin työn kan- nalta soveltuvimmat artikkelit. Mukaan otettiin myös hausta saatuja T. Sorsan julkaisuja.
Lisäksi tutkielman taustatyössä on käytetty Terveys 2000 -tutkimuksen tuloksia sekä pa- rodontiitin Käypä hoito -suositusta. Aineistona käytettiin myös parodontiitin pikatestiä tutkivia väitöskirjoja.
4. TULOKSET 4.1 Parodontiitti
Parodontaalisairaudet voidaan jakaa moniin sairausmuotoihin, jotka on esitetty kuvassa 2 (Caton ym. 2018). Ienkudokseen rajoittuvien tilojen (plakkivälitteinen gingiviitti ylei- simpänä) ja parodontiitin lisäksi muita parodontiumiin vaikuttavia tiloja ovat tietyt sys- teemiset sairaudet, parodontaaliset abskessit ja endo-paroleesiot, hampaaseen kohdis- tuvat epäedulliset voimat kuten traumaattiset purentavoimat, epästabiilit proteettiset rakenteet sekä mukogingivaaliset tekijät (Caton ym. 2018).
Parodontiitti on hampaan tukikudoksissa yleisesti esiintyvä inflammatorinen sairaus, jonka etiologinen tausta on infektiivinen. Parodontiitin diagnostisiin kriteereihin pala- taan tarkemmin myöhemmin kirjallisuuskatsauksessa, mutta yleisesti parodontiittia sai- rastavilla voidaan todeta esiintyvän ikenen tulehdusta eli punoitusta, turvotusta ja ien- verenvuotoa sekä kiinnityskatoa, joka voidaan todeta ientaskujen syventymisenä ja al- veoliluukatona. (Käypä hoito -suositus 2016) Parodontiitti on yksi merkittävimmistä te- kijöistä hampaiden menetyksen taustalla aikuisväestössä (Ong ym. 1998).
Peri-implanttisairauksista (perimukosiitti ja peri-implantiitti) puhuttaessa tarkoitetaan implanttia ympäröivien kudosten inflammaatiota ja tuhoutumista. Tässä tutkielmassa keskitytään kuitenkin parodontiittiin.
Kuva 2. Parodontaalisairauksien jaottelu (Caton ym. 2018).
parodontaalisairaudet
ikenen sairaudet
plakin aiheuttamat ikenen sairaudet
muun tekijän kuin plakin aiheuttamat ikenen sairaudet
parodontiitti
parodontiitti
parodontiitti systeemisairauden
välittömänä ilmentymänä
nekrotisoiva parodontiitti
Muut parodontiumiin vaikuttavat tilat
Parodontaaliabskessit Endo-paroleesiot
4.1.1 Epidemiologia ja riskitekijät
Parodontiitti on niin Suomessa kuten kansainvälisestikin yleinen krooninen infektiosai- raus. Terveys 2000 -tutkimuksen mukaan 64 %:lla suomalaisista aikuisista oli parodon- taali-infektio, eli vähintään yksi hammas, jossa oli mitattavissa 4 mm tai syvempi ien- tasku. Kyseisessä tutkimuksessa 21 %:lla tutkimusryhmästä oli vähintään yksi hammas, jossa oli 6 mm tai syvempi ientasku. (Suominen-Taipale ym. 2008) Kansainvälisten tutki- musten mukaan vaikean parodontiitiin sairastavuuden on arvioitu olevan noin 10 %, kun tutkimusryhmä on käsittänyt koko väestön ikään katsomatta. Valtaosa sairastuneista potilaista on kuitenkin 40-vuotiaita tai vanhempia. Vaikea parodontiitti arvioitiin kuu- denneksi yleisimmäksi krooniseksi sairaustilaksi maailmassa. (Kassebaum ym. 2014) Pa- rodontiitti on hieman yleisempi miehillä kuin naisilla, mutta molempien sukupuolten joukossa sairauden ilmentyvyys on merkittävä. Potilaan koulutuksen asteella ei Terveys 2000 -tutkimuksen mukaan näyttänyt olevan merkittävää vaikutusta muutoin kuin edenneen taudin esiintyvyyteen. (Suominen-Taipale ym. 2008)
Riski sairastua parodontiittiin vaihtelee yksilöiden välillä suurestikin (Käypä hoito -suosi- tus 2016). Sairastuminen on monen tekijän summa, sillä taustalla vuorovaikuttavat niin geneettiset, mikrobiologiset, ympäristölliset kuin immunologisetkin riskitekijät (Nizam ym. 2014). Sekä yksilö- että väestötasolla parodontiittia ennustavia tekijöitä ovat mm.
huono suuhygienia, tietyt systeemiset sairaudet kuten huonossa hoitotasapainossa oleva diabetes sekä tupakointi (Könönen 2012). Tupakointi on yksi parodontiitin suurim- mista riskitekijöistä, ja sen vaikuttavuus riippuu niin tupakoinnin kestosta kuin määräs- täkin (Käypä hoito -suositus 2016). Ikä ei itsessään ole parodontiitin riskitekijä, sillä pa- rodontiitin esiintyvyys lisääntyy jo alle 30-vuotiailla, erityisesti mikäli komplisoivia teki- jöitä on taustalla.
4.1.2 Patogeneesi
Plakin bakteereilla on keskeinen rooli parodontiitin etiologiassa, sillä ne aiheuttavat immuunipuolustusreaktion ienkudoksessa. Parodontiitti on muista infektiosairauksista poikkeava, sillä monet sen aiheuttajabakteereista löytyvät myös terveestä suusta.
(Socransky ym. 2005) Yleisimmin löydetyt bakteerit parodontiitin taustalla ovat
Porphyromonas gingivalis (P. gingivalis), Tannerella forsythia (T. forsythia) ja Aggrega- tibacter actinomycetemcomitans (A. actinomycetemcomitans) (Teles ym. 2013). Pato- logisesti syventyneessä ientaskussa on tutkimusten mukaan todettu jopa 109 bakteeri- solua (Socransky ym. 1991). Ientaskuun muodostuu kerroksellinen kasvusto (biofilmi) pääosin gram-negatiivisia bakteereja. Tästä syystä moniin muihin infektiosairauksiin verrattuna mitään yksittäistä taudinaiheuttajaa ei voida erottaa. Syventyneiden ientas- kujen puhdistus omakätisesti on hankalaa, joten ientaskuihin kertyvä plakki vähitellen mineralisoituu hammaskiveksi, joka toimii kasvualustana uusille bakteereille. (Therapia Odontologica 2017)
Bakteerit aktivoivat puolustusjärjestelmän komponentteja ja saavat aikaan muutoksen isännän vasteessa (Page ym. 1997). Immunoinflammatorisen järjestelmän aktivoitumi- nen aiheuttaa muutoksia sidekudos- ja luukiinnityksen metaboliassa (Kornman 2008).
Kudostuho syntyy, kun isännän puolustusvaste aktivoituu bakteereita vastaan. Sairau- den kehittymiseen vaikuttaa paitsi bakteerien määrän kasvu, myös niiden tasapainon muutos, kun haitallisten, sairauteen assosioituvien gram-negatiivisten, anaerobisten bakteerien osuus kasvaa terveyteen assosioituvia gram-positiivisia aerobibakteereja suuremmaksi. (Salminen ym. 2015) Patogeneesiin ja sen etenemiseen vaikuttavat myös jokaisen potilaan yksilölliset tekijät, kuten tupakointi ja erot isännän vasteessa. Nämä tekijät vaikuttavat bakteerien eritystuotteiden aktivoimien geenien ilmentymiseen.
(Kornman 2008) Kuvassa 3 on esitetty kudostuhoon johtava prosessi yksinkertaistetusti.
Koska kyseessä on tulehdusreaktio, löytyy sairauden aiheuttaman kudostuhon taustalta useita kudostason tekijöitä. Infektion seurauksena valkosolujen eli leukosyyttien, kuten neutrofiilien, määrä kasvaa runsaasti. Tällöin niiden tuottamien tulehdusvälittäjäainei- den eli sytokiinien, hydrolyyttisten entsyymien sekä aktiivisten happiyhdisteiden eritys- nopeus myös voimistuu. Parodontiitin kudostuhon kannalta keskeisimpiä sytokiinejä ovat interleukiini 6 (IL-6), interleukiini 1 (IL-1) ja tuumorinekroositekijä alfa (TNF-). (Ni- bali ym. 2012) Hydrolyyttisten entstyymien ryhmään ja tämän tutkielman kannalta kes- keisimpään MMP-8:n merkitykseen patogeneesissä palataan tarkemmin luvussa 4.2.1.2. Edellä mainitut tulehduksenvälittäjäaineet nopeuttavat jokainen omalta osal- taan parodontiumin kiinnitystason heikkenemistä.
Alkuvaiheessa kiinnityskudostuho rajautuu ikenen sidekudokseen. Kliinisesti tämä ha- vaitaan ientaskun muodostumisena junktionaalisen epiteelin apikaalisen vaelluksen seurauksena. Bakteerien käynnistämä tulehdusreaktio aiheuttaa myös vasodilataatiota ikenen verisuonissa, jolloin verisuonten seinämien läpäisevyys kasvaa. Tästä seurauk- sena todetaan lisääntynyttä ienverenvuotoa. (Saxen ym. 1993) Prosessin edetessä kiin- nityskudostuho etenee alveoliluuhun. Luutuen menetys on irreversiibeli prosessi, joten sairauden eteneminen on tärkeää saada pysähtymään ennen alveoliluutason vetäyty- mistä. Luutuho on seurausta luun muodostusta säätelevien solujen (osteoblastit ja os- teoklastit) toiminnan epätasapainosta. Luuta hajottavien osteoklastien aktiivisuus kas- vaa sytokiinien, kuten IL-1 vaikutuksesta, jolloin luuta hajoaa enemmän kuin sitä muo- dostuu. (Cochran 2008)
Luun metaboliassa tärkeässä asemassa on RANKL/RANK/OPG-systeemi. Osteoblastit erittävät tumatekijä kappa-B:n reseptoriaktivaattorin ligandia (RANKL), joka sitoutuu osteoklastien pinnalla olevaan tumatekijä kappa-B:n reseptoriaktivaattoriin (RANK), jolloin luun tuhoutuminen kiihtyy. Metabolian säätelyssä tärkeä tekijä on osteoprote- geriini (OPG), joka on RANK-reseptorin valeligandi, joka sitoutuessaan siihen estää re- septorin aktivaation ja täten toimii inhibiittorina osteoklasteille ja hillitsee luun resorp- tiota. RANKL-mekanismin kautta vaikuttavat, aktivoituneet T- ja B-lymfosyytit ovat myös avainasemassa patologisessa luun resorptiossa. (Hajishengallis 2014)
Terveessä ja tasapainoisessa tilanteessa elimistö kykenee nopeasti palauttamaan ku- dokset normaaliin tulehduksettomaan tilaan, mutta parodontiitissa kudosten tila ei sta- biloidu, vaan tuhoutuminen jatkuu ilman oikeanlaista hoitoa (Page ym. 1997). Patologi- sen prosessin seurauksena, ilman asianmukaista hoitoa, hampaan liikkuvuus kasvaa.
Hoitamattomana parodontiitti voi johtaa hampaan menetykseen kaiken tukikudoksen tuhouduttua. (Könönen 2012)
Kuva 3. Parodontiitin aiheuttama kudostuho yksinkertaistetusti.
4.1.3 Oirekuva
Tutkimukset ovat osoittaneet, että parodontiitti on sairautena aluksi hyvin oireeton, jol- loin hoitoon hakeutuessaan potilas harvoin kokee subjektiivisia oireita. Parodontiitin ol- lessa tulehduksellinen sairaus, suussa on usein kuitenkin nähtävissä tulehduksen merk- kejä. Yleisin potilaan kokema selkeä oire on lisääntynyt ienverenvuoto esimerkiksi ham- paiden harjauksen yhteydessä. (Brundsvold ym. 1999) Tulehduksen muut merkit, kuten punoitus ja turvotus, ovat niin ikään tavallisia parodontiitin oireita.
Mikäli sairaus on ehtinyt jo tehdä suurempaa kiinnityskudostuhoa, voi henkilö itse ha- vaita hampaissa lisääntynyttä liikkuvuutta tai muodostuvia rakoja hampaiden väleissä.
Tällöin myös märkävuoto ientaskuista on mahdollista, jolloin seurauksena voi olla pa- hanhajuinen hengitys eli halitoosi. (Sanz ym. 2015)
4.1.4 Kliininen diagnostiikka
Parodontiitin oirekuva on vaikea potilaan itsensä tunnistaa, joten kliininen tutkimus on diagnostiikassa avainasemassa. Parodontiitin diagnostiikassa tärkeää on tunnistaa riski- potilaat varhaisessa vaiheessa. Tällöin taudin eteneminen voidaan pysäyttää tai ainakin hidastaa ennen runsasta kiinnityskudostuhoa. (Käypä hoito -suositus 2016) Etenkin lie- väasteisen parodontiitin varhainen diagnostiikka on tärkeää, sillä tässä vaiheessa kiinni- tyskudoksen tuhon eteneminen pystytään hyvin vielä ehkäisemään ja pysäyttämään, jol- loin vaikea-asteiselta taudilta voidaan välttyä (Eke ym. 2012). Vaikea parodontiitti vaatii usein erikoishammaslääkärin hoitoa, joten pitkälle edetessään parodontiitti voi aiheut- taa terveydenhuollollisesti huomattavia kustannuksia. (Käypä hoito -suositus 2016)
plakin bakteerit
puolustusjärjes- telmän komponenttien aktivoituminen
immunoinflam- matorisen systeemin aktivoituminen
muutokset luun ja kiinnityskudok- sen metaboliassa
kiinnityskudok- sen tuhoutuminen
4.1.4.1 Kliinisessä tutkimuksessa käytettävät menetelmät
Parodontiitti diagnosoidaan parodontologisessa tutkimuksessa suun kliinisen tutkimuk- sen yhteydessä. Parodontiumin tilan tutkiminen tulee suorittaa säännöllisesti osana jo- kaista hammaslääkärin tekemää aikuisen suun perustutkimusta. Tarkka kliininen tutki- mus on tärkeää, sillä sen avulla päädytään diagnoosiin ja lopulta pystytään tekemään mahdollisimman tehokas hoitosuunnitelma. Parodontiumin kliinisen tutkimuksen ohella tärkeässä roolissa on myös anamneesi, jossa kyselykaavakkeen ja keskustelun avulla selvitetään potilaan mahdolliset sairaudet ja lääkitykset sekä mahdollinen tupa- kointi ja omahoitotottumukset. Diagnoosia mietittäessä tulee yhdistää tieto anamnee- sista ja kliinisestä tutkimuksesta.
Parodontiumista yleisesti tarkastellaan ikenen värimuutoksia, sen muotoa sekä ienku- doksen rakennetta (Armitage 2004). Parodontaaliseen statukseen kirjataan parodon- tiumin tilaa kuvastavia parametrejä, joita ovat ientaskujen syvyys (pocket depth, PD), kliininen kiinnitystaso (clinical attachment level, CAL), verta vuotavien ientaskujen osuus (bleeding on probing, BOP) sekä plakki-indeksi, joka kuvaa plakin määrää sekstanteittain asteikolla 0-3 (Ainamo ym. 1975, Hernandez-Rios ym. 2016). Ientaskujen syvyys tulee mitata kauttaaltaan jokaisen hampaan ympäriltä, mutta se rekisteröidään kuudesta eri pisteestä (Izadi Borujeni ym. 2015). Tutkittaessa tulee rekisteröidä jokainen hammas erikseen, sillä esimerkiksi tulehdukset viisaudenhampaiden ympärillä voivat ennustaa tulevaa parodontiittia (Blakey ym. 2002).
Hoitosuunnitelmaan ja -ennusteeseen vaikuttavia tekijöitä, jotka tutkimuksessa tulee huomioida ovat hammaskiven määrä ja sijainti, täyteylimäärät, furkaatioleesioiden eli hampaiden paljastuneiden bifurkaatiokohtien asteet, hampaiden liikkuvuudet sekä hampaiden purentarasitus. Hampaan liikkuvuuden määrälle sekä furkaatioleesioiden vakavuudelle on olemassa luokitukset, jotka on esitetty taulukoissa 1 ja 2. (Therapia Odontologica 2017)
Taulukko 1. Hampaan liikkuvuuden luokittelu
Luokitusaste Määritelmä
0 Ei liikkuvuutta
1 Alle 1mm liikkuvuus horisontaalisuunnassa
2 Yli 1mm liikkuvuus horisontaalisuunnassa. Toiminta ei häiriintynyt 3 Selkeä liikkuvuus myös vertikaalisesti.
Taulukko 2. Furkaatioleesioiden luokittelu
Luokitusaste Määritelmä
I-aste Furka tuntuu koettimella tunnusteltaessa.
II-aste Horisontaalinen kiinnityskato vähintään 4mm.
III-aste Horisontaalinen kiinnityskato ulottuu furkan läpi.
IV-aste Horisontaalinen kiinnityskato ulottuu furkan läpi, furkan katto on paljastunut suuonteloon.
4.1.4.2 Kuvantamistutkimukset
Parodontiitin diagnostiikassa käytetään röntgenkuvausta alveoliluun tilanteen ja mah- dollisen luukadon tarkistamiseksi (Ubertalli 2015). Hampaiston ja leukojen ortopanto- motomografiasta nähdään selkeästi luureunan kulku; mahdollinen horisontaalinen luu- kato tai vertikaaliset luutaskut. Yksittäisten hampaiden ennusteita mietittäessä on OPTG-kuvasta katsottava mahdolliset furkaatiomuutokset, laajentuneet parodontaali- raot sekä periapikaaliset leesiot. Tarvittaessa voidaan ottaa tarkennuskuvia intraoraali- menetelmillä, jolloin nähdään tarkasti esimerkiksi furkaatiomuutokset ja vertikaaliset luutaskut. (Pepelassi ym. 2000, Preshaw ym. 2015)
4.1.4.3 Mikrobiologiset tutkimukset
Mikrobiologisia tutkimuksia käytetään harvoin tavanomaisesti etenevän parodontiitin diagnostiikassa. Tutkimus tulee kyseeseen tilanteessa, kun parodontiitti ei vastaa tavan- omaiseen konservatiiviseen hoitoon. Mikrobiologista tutkimusta tarvitaan lähtökohtai- sesti silloin, kun suunnitellaan mikrobilääkityksen aloittamista, jotta hoito osataan koh- dentaa oikein.
Mikrobiologinen näyte otetaan paperinastalla ientaskusta subgingivaaliplakista konta- minoimatta paperinastaa muiden suun pintojen bakteeriflooralla. Paperinasta kuljete- taan tyhjässä näytepullossa laboratorioon, jossa näyte tutkitaan spesifisten DNA-koetti- mien avulla PCR:llä (polymeraasiketjureaktio). Mikäli bakteeriherkkyysmääritys on tar- peen, kuljetetaan paperinasta anaerobisessa aineessa laboratorioon viljelyä varten. (Vä- limaa ym. 2018) Mikrobiologisen tutkimuksen yleisimpiä löydöksiä parodontiittipotilailla ovat A. actinomycetecomitans ja P. gingivalis (Hajishengallis ym. 2014).
4.1.4.4 Diagnostiset kriteerit
Parodontiitin diagnostiikan perustana pidetään yleisesti ikenen tulehdusta (BOP), kliini- sesti todettavaa kiinnityskatoa (PD ja CAL) sekä kuvantamistutkimuksilla osoitettavaa al- veoliluukatoa. Parodontiitin diagnostiikkaan on pyritty löytämään järjestelmä, joka on tarpeeksi yksinkertainen, standardisoitu sekä helppo kliinikoiden ymmärtää ja käyttää.
(Tonetti ym. 2018)
Parodontiitin Käypä hoito -suosituksen mukaan kyseessä on krooninen gingiviitti, mikäli hampaiston pinnoista yli 15 % vuotaa ientaskumittauksen yhteydessä. Sairauden katso- taan edenneen parodontiitiksi, kun yhdellä tai useammalla hampaan pinnalla ientaskun syvyys on vähintään 4 mm ja kliinisesti on nähtävillä kiinnityskatoa, yleistynyttä ienve- renvuotoa sekä radiologisesti alveoliluukatoa. Taulukossa 3 on esitetty Käypä hoito - suosituksen mukaiset vaikeusasteet. (Käypä hoito -suositus 2016)
Taulukko 3. Parodontiitin vaikeusasteet Käypä hoito -suosituksen (2016) mukaan.
Taudin vaikeusaste Taskusyvyydet Kiinnityskato Luukato
lievä 4 mm 1-2 mm Vähintään *15% tai
2-3mm
keskivaikea 5-6 mm 3-4 mm >*15-30% tai 4-
5mm
Vaikea Vähintään 7mm Vähintään 5 mm >*30% tai > 5 mm
*= prosenttia hampaan juuren pituudesta
Kesäkuussa 2018 julkaistiin parodontiitin diagnostiikkaan uusi European Federation of Periodontologyn ja American Academy of Periodontologyn vuoden 2017 konsensusko- koukseen perustuva luokitus. Uuden luokituksen tavoitteena on yksinkertaistaa ja yhte- näistää parodontiitin diagnostiikkaa. Uudessa järjestelmässä diagnoosi muodostuu kah- desta parametristä, joita ovat stage ja grade. Stagen vaihtoehtoiset arvot ovat I, II, III ja IV, jonka määrittävät sairauden vakavuus, kompleksisuus sekä laajuus. Sairauden vaka- vuuteen vaikuttaa pääasiallisesti parodontaalikudoksen tuhon syvyys suhteutettuna hampaan juuren pituuteen. Kompleksisuuteen vaikuttavia tekijöitä ovat mm. tas- kusyvyydet, furkaatioleesioiden asteet sekä hampaan lisääntynyt liikkuvuus. Laajuus luokitellaan paikalliseen ja yleistyneeseen. Grade sen sijaan kuvaa sairauden etenemi- sen nopeutta (hidas, kohtalainen, nopea) sekä odotettavissa olevaa hoitovastetta, ja saa arvot A-C. Taulukoissa 4 ja 5 on esitetty kyseisen luokituksen pohjalta stagen ja graden kunkin arvon kriteerit. (Tonetti ym. 2018)
Maailman terveysjärjestön (WHO) julkaisema Community Periodontal Index (CPI) -luo- kitus pisteyttää hampaiston jokaisen sekstantin erikseen arvoilla 0–4. Luokitus kuvaa tuki- ja kiinnityskudoksen tulehdustilaa ja löydöksiä, ja sitä voidaan käyttää karkeana mittarina hoidon tarpeen osalta väestötasolla. Arvojen merkitykset ovat; 0=terve paro- dontium, 1=ikenen verenvuoto, 2=hammaskiveä ja ienverenvuotoa, 3=4–5 mm:n syven- tynyt ientasku ja 4=vähintään 6 mm:n syventynyt ientasku. (WHO Periodontal country profiles)
Taulukko 4. Kesäkuussa 2018 julkaistun parodontiitin luokituksen stage-kriteeristö (To- netti ym. 2018).
Stage I II III IV
Vaka- vuus
Kiinnityskudoksen menetys (hampaan pinta, jossa suurin menetys)
1-2 mm 3-4 mm Vähintään 5 mm Vähintään 5 mm
Röntgenologinen luun menetys
Koronaalinen kol- mannes
(<15 %)
Koronaa- linen kol- mannes (15 % - 33 %)
Vetäytynyt juuren keskikolmannekseen.
Vetäytynyt juuren keskikolmannekseen.
Hampaiden mene- tys
Ei hampaiden menetystä paro- dontiitin vuoksi.
Enintään 4 hammasta menetetty parodon- tiitin vuoksi.
Vähintään 5 ham- masta menetetty pa- rodontiitin vuoksi.
Komp- leksi- suus
Paikallinen
Taskun syvyys maksimissaan 4mm.
Lähinnä horisontaalista luuka- toa.
Stage II kriteerien li- säksi:
Taskun syvyys vähin- tään 6mm.
Vertikaalinen luukato vähintään 3mm.
Furkaatioleesion aste II tai III.
Kohtalainen harjan- nedefekti.
Stage III kriteerien li- säksi;
Tarve monitahoiselle hoidolle koska;
Purennan ongelma Okklusaalinen
trauma, kun hampaan liikkuvuus vähintään astetta II.
Vaikea harjannede- fekti.
Alle 20 hammasta jäl- jellä.
Laajuus Lisätään stage-luok- kaa
Kuhunkin stageen kuvaillaan sairauden laajuus; paikallinen (<30 % hampista), yleistynyt tai molaareihin/inkisiiveihin keskittynyt.
Taulukko 5. Kesäkuussa 2018 julkaistun parodontiitin luokituksen grade-kriteeristö (To- netti ym. 2018).
Grade A B C
Ensisijainen kriteeri
Suora näyttö etenemi- sestä
Pitkäaikai- nen data (luukato tai CAL)
Ei näyttöä kiinni- tyskudoskadosta viiden vuoden ai- kana.
<2 mm viidessä vuodessa
2 mm viidessä vuodessa
Epäsuora näyttö etenemi- sestä
% luu-
kato/ikä <0.25 0.25–1.0 >1.0
Tapauksen fenotyyppi
Suuret biofilmi- kertymät, mutta pieni kiinnitysku- dostuhon taso.
Kudostuho ver- rannollinen biofilmin mää- rään.
Kudostuho ylittää odotukset biofil- min määrästä.
Muokkaavat tekijät
Riski-
Tupakointi Ei-tupakoija Tupakoija, <10 savuketta päi- vässä.
Tupakoija, vähin- tään 10 savuketta päivässä.
tekijät
Diabetes Normaaliglykee- minen/ ei diabe- testä
Diabeetikon HbA1c <7%
Diabeetikon HbA1c 7%
Parodontiitin eteneminen: Grade A = hidas, Grade B = kohtalainen, Grade C = nopea
4.1.5 Parodontiitin ehkäisy ja hoito
Parodontiitin ilmenemisen ja etenemisen ehkäisyn kannalta ensisijainen asia on gingivii- tin ehkäisy, hoitaminen sekä parodontiitin varhaisvaiheen hoitaminen. Gingiviitti tulisi hoitaa ennen sen etenemistä parodontiitiksi. Riskitekijöiden välttäminen on ensisijainen asia parodontiitin ehkäisyssä.
Hoitosuunnitelmaa tehtäessä on tärkeä miettiä mahdollisia altistavia tai hoitoa komp- lisoivia tekijöitä ja pyrkiä eliminoimaan ne, mikäli mahdollista. Parodontiitin hoidossa hyvän hoitovasteen saamiseksi tärkeimmät seikat ovat tupakoinnin lopettaminen sekä omahoidon onnistuminen (Chapple ym. 2015). Hyvien suun omahoitotottumusten yllä- pitäminen vaaditaan aina ammattilaisen suorittaman hoidon ohella haluttuun hoitotu- lokseen pääsemiseksi (Krishna ym. 2016). Onnistuneeseen omahoitoon katsotaan kuu- luvaksi päivittäisen hampaiden harjauksen, hammasvälien puhdistuksen sekä tarvitta- essa kemiallisesti vaikuttavia suunhoitotuotteita kuten esimerkiksi purskutteluliuokset (Ciancio 2003).
Yleisin hoito on konservatiivinen hoito, joka voidaan suorittaa yksinään tai osana ennen kirurgista hoitoa. Parodontologinen vastaanotolla tehtävä hoito pyrkii vähentämään suun bakteeripeitteen eli biofilmin määrää sekä luomaan suun olosuhteet helpoiksi puh- distaa. Tämä käsittää mekaanisen hoidon, jolla poistetaan plakkia retentoivat tekijät ku- ten hammaskivi ja täyteylimäärät. Biofilmi pyritään rikkomaan joko käsi-instrumenteilla tai ultraänilaitteella sekä hampaan kruunun että juuren pinnalta. Konservatiivisen hoi- don hoitotuloksessa ei ole tutkimuksissa löydetty merkittävää eroa riippuen siitä, teh- däänkö hoito käsi-instrumentein vai ultraäänilaitteella. Hoitoon käytetty aika sen sijaan on tutkimusten mukaan ultraäänilaitteella pienempi kuin käsi-instrumentein tehtynä.
(Tunkel ym. 2002) Hoidon tueksi voidaan käyttää kuuriluontoisesti antimikrobista kloo- riheksidiiniliuosta. Hoitovasteen arviointi suoritetaan noin neljä viikkoa hoidon jälkeen.
Tällä käynnillä arvioidaan sekä ammattilaisen suorittaman hoidon onnistuminen että omahoidon onnistuvuus, lisähoidon tarve tai mahdollinen ylläpitohoitoon siirtyminen.
Parodontologisessa hoidossa tarvitaan harvoin systeemistä antimikrobilääkitystä, sillä useimmin tilanne saadaan paranemaan hyvällä konservatiivisella hoidolla sekä potilaan motivoinnilla. Mikäli taudinkulku on erittäin aggressiivinen tai jos potilaan yleisterveys on huono, voidaan mikrobilääkitystä muun hoidon tueksi harkita. Tällöin mikrobinäyte on suotava ottaa oikean lääkityksen valitsemiseksi, kuten aiemmin mainittiin. Tutkimus- ten mukaan antimikrobilääkitys yhdistettynä konservatiiviseen hoitoon parantaa hoito- tulosta etenkin syvimpien ientaskujen osalta. Hoidon tukena käytettäviä mahdollisia an- timikrobilääkkeitä ovat metronidatsoli yksittäin tai yhdistettynä amoksisilliiniin, atsitro- mysiini ja doksisykliini. (Keestra ym. 2015) Lääkityksen valinta on harkittava yksillöllisesti jokaisen potilaan kohdalla ja tehdyn mikrobinäytteen tulos huomioiden. Lääkityksen aloittaminen ajoitetaan konservatiivisen hoitojakson päätteeksi, kun biofilmi on ensin mekaanisesti hajotettu. Tuoreet tutkimukset ovat osoittaneet luotettavaa tietoa lisäksi matala-annoksisen doksisykliinin anti-inflammatorisesta tehosta parodontiitin hoi- dossa. Tähän palataan tarkemmin luvussa 4.2.1.1.
Parodontiitin hoidossa tarvitaan ajoittain kirurgista hoitoa, mikäli konservatiivisella hoi- dolla ei saavuteta toivottua hoitovastetta. Kirurgisia hoitotoimenpiteitä parodontiitin hoidossa ovat muun muassa gingivektomia, flap-leikkaus ja tarvittaessa myös hampaan poisto. (Heitz-Mayfield ym. 2013)
Parodontiitin aktiivisen hoitovaiheen jälkeen potilas siirtyy ylläpitohoitoon, jonka aikana seurataan potilaan kliinistä tilaa sekä potilaan motivaatiota hoitoon. Ylläpitohoitoväli määritetään jokaisen potilaan tilanteen mukaan yksilöllisesti siten, että sairaus ei pääse etenemään tai uusiutumaan. (Käypä hoito -suositus 2016)
4.1.6 Parodontiitin vaikutukset yleisterveyteen
Suun mikrobiomin on osoitettu olevan yhteydessä useisiin patologisiin tiloihin, kuten diabetekseen, ylipainoon sekä vatsan ja maksan syöpiin (Hoffman ym. 2018). Tutkimuk- set osoittavat, että parodontiitilla on vaikutusta potilaan yleisterveyteen ja elimistön yleiseen toimintaan. Esille on tuotu parodontiitin etiologista ja moduloivaa roolia sydän-
ja verisuonisairauksiin, aivoverenkierron sairauksiin, diabetekseen, hengityselinsairauk- siin sekä raskausajan ongelmiin. Mahdolliseksi mekanismiksi on ajateltu paikallisesti tuotettujen välittäjäaineiden, kuten C-reaktiivisen proteiinin (CRP), IL-1 ja -6 sekä TNF-
:n systeemistä leviämistä parodontiitin seurauksena. (Saini ym. 2010)
Tutkimuksissa on löydetty selkeä yhteys parodontaalisairauksien sekä sydän- ja veri- suonisairauksien välillä. Tämä ryhmä sairauksia on merkittävä kuolemantapausten taus- talla niin Suomessa kuin muualla maailmassakin. On havaittu, että parodontaalipatogee- nien aiheuttaman infektion ilmeneminen on yhteydessä myöhemmin sairastettuun ai- voinfarktiin. (Pussinen et al 2004) Tutkimukset myös osoittavat, että potilaat, jotka ovat jossain elämänsä vaiheessa saaneet parodontiittidiagnoosin, kohtaavat todennäköisem- min sydänperäisen kuoleman kuin ihmiset, joilla hampaiden kiinnityskudokset ovat ter- veet (Hirotomi ym. 2015). Mahdollisimman suuri hampaiden lukumäärä ikäihmisillä näyttäisi myös ennustavan pidempää elämää. Tämä tutkimustulos korreloi tiedon kanssa, jonka mukaan parodontiitti olisi merkittävin tekijä hampaiden menetykseen.
(Hirotomi ym. 2015, LaMonte ym. 2017)
Koska parodontiitti on inflammatorinen sairaus, lisää se bakteremian riskiä myös muu- alla elimistössä immuunipuolustusjärjestelmän pettäessä ja ilman asianmukaista hoitoa.
Tutkimukset osoittavat, että parodontiitti ja erityisesti parodontiitin vuoksi tehty ham- paan poisto lisäävät bakteremian riskiä, josta seuraa suurentunut riski bakteeriendokar- diittiin. Erityisen suuressa riskissä ovat potilaat, joilla on jo jokin olemassa oleva sydän- ja verisuonisairaus kuten sydänläppävika. (Dhotre ym. 2018) Tutkimuksissa onkin huo- mattu, että huolellinen parodontologinen hoito vähentää riskiä sydän- ja verisuonisai- rauksiin sekä niihin menehtyvyyteen (Huang ym. 2018).
Tutkimuksissa on havaittu myös selkeä yhteys parodontaaliterveydellä ja hengityseli- mistön sairauksilla. Parodontiittipotilailla onkin havaittu suurempi riski sairastua ast- maan ja keuhkoahtaumatautiin (COPD). (Parashar ym. 2018)
4.2 Matriksin metalloproteinaasit (MMP)
Matriksin metalloproteinaasit eli MMP:t kuuluvat monimuotoiseen proteiineja pilkko- vaan proteolyyttisten entsyymien perheeseen. Ne ovat sinkkiriippuvaisia endopepti- daaseja. MMP:n rakenne koostuu ns. etuosasta (pro-domain) ja katalyyttisestä osasta (catalytic domain). Sinkki-ioni pitää molekyylin inaktiivisena vaikuttaessaan katalyytti- sen osan aktiivisessa kohdassa. Rakenne on kuvattu tarkemmin kuvassa 4.
MMP:t ovat entsyymejä jotka toimivat tukikudosten anaboliassa sekä kataboliassa (Izadi Borujeni ym. 2015). Niiden tärkein tehtävä on heikentää ekstrasellulaarista matriksia useissa fysiologisissa prosesseissa (Salminen ym. 2016). Toisin sanottuna niillä on mer- kittävä rooli niin kudosten kasvussa, uusiutumisessa kuin patologisten prosessien taus- tallakin. MMP:iden toiminta on kaskadimaista, sillä ne voivat aktivoiduttuaan edelleen aktivoida muiden MMP:iden toimintaa (Sorsa ym. 2006).
MMP:t voidaan jakaa eri ryhmiin; gelatinaasit, stromelysiinit, kalvo-tyyppiset matriksin metalloproteinaasit sekä kollagenaasit (Sorsa ym. 2016). Jaettavien ryhmien lukumäärä vaihtelee lähteestä riippuen. Yhteensä MMP:a on 24 eri tyyppiä, joista 23 on löydetty ihmiseltä (Kormi ym. 2017).
MMP:t ovat elintärkeitä kudosten normaalin toiminnan kannalta. Tulehdusalueella ak- tivoituessaan ne alkavat kuitenkin toimia myös patologisten prosessien taustalla. Tällöin MMP:n aktiivisuutta säätelevien tekijöiden kontrollit ovat patologisesta prosessista joh- tuen häiriintyneet jolloin latentin ja aktiivisen MMP:n tasapaino muuttuu. Kappaleessa 4.2.1.1 on perehdytty tarkemmin MMP-8:n säätelyyn. MMP:lla on todettu olevan erit- täin vahva proteolyyttinen potentiaali (Kormi 2017) ja niillä on havaittu olevan vahva ei- toivottu vaikutus myös malignien sairauksien taustalla (Pradhan-Palikhe 2011).
Kuva 4. Matriksin metalloproteinaasien rakenne (Kuva lainattu, Salminen ym. 2016).
4.2.1 MMP-8
Tämän tutkielman kannalta keskeisimmässä roolissa matriksin metalloproteinaaseista on MMP-8, jolle muita termejä ovat kollagenaasi-2 sekä neutrofiilikollagenaasi. Sitä pi- detään tärkeimpänä MMP:na parodontiitin patogeneesissä, ja sitä on ihmisillä todettu syljessä, suuhuuhteessa, ientaskunesteessä sekä peri-implanttinesteessä (Hernandez- Rios ym. 2016). Pääasiassa MMP-8:a tuottavat neutrofiilit, mutta jossain määrin myös endoteelisolut sekä sileän lihaksen solukko ja myös makrofagit. Paitsi parodontiitin taus- talta, sitä on löydetty myös ateroskleroosin plakkikertymistä. (Rathnayake ym. 2015)
Tupakan ollessa suuri parodontiitin riskitekijä, on myös sen vaikutusta MMP-8:n pitoi- suuteen tutkittu. Tähän mennessä tulokset ovat olleet vaihtelevia, mutta useat tutki- mukset kuitenkin osoittavat, että tupakointi jopa laskisi MMP-8 -pitoisuutta, joka si- nänsä on ristiriidassa parodontiitin etiologian kanssa. (Ding ym. 1994, Söder ym. 2002, Mäntylä ym. 2006)
4.2.1.1 Toiminta ja säätely
Neutrofiileistä MMP-8:aa vapautuu degranulaation seurauksena kun neutrofiilit saapu- vat tulehdusalueelle. MMP-8 on normaalisti inaktiivisessa muodossa, ja se aktivoituu (aMMP-8) vasta saavuttaessaan tulehdusalueen. Mitä aktiivisempi ja vaikeampi paro- dontiitti on, sitä enemmän MMP-8 on aktiivisessa muodossa. (Mäntylä 2006) MMP-8:n
vapautumista soluista säätelevät muun muassa sytokiinit, kuten IL-1, IL-6 ja TNF- sekä bakteereiden virulenssitekijät (Sorsa ym. 1999, Sorsa ym. 2006). Kuvassa 5 on esitetty kaavakuvana MMP-8:n aktivoituminen etuosan irrotessa muusta molekyylistä, jolloin katalyyttinen osa aktivoituu (Salminen ym. 2016).
MMP-pitoisuuksien säätely terveessä kudoksessa on hyvin tiukkaa. Säätelyn taustalta on löydetty tärkeimpinä muun muassa geenien transkriptiotekijät sekä matriksin metal- loproteinaasien kudosestäjä (TIMP) -entsyymit. Normaalioloissa TIMP-entsyymit kont- rolloivat tarkasti MMP-8 -pitoisuuksia. (Izadi Borujeni ym. 2015) Myeloperoksidaasi on myös tärkeä tekijä MMP-8:n säätelyssä. Se kykenee oksidatiivisellä toiminnalla hajotta- maan TIMP-entsyymejä sekä aktivoimaan latentissa muodossa olevaa MMP-8:aa tuleh- dusalueella. (Rathnayake ym. 2015) TIMP-1 -pitoisuus näyttääkin laskevan parodon- taali-infektion myötä. Tutkimukset ovat myös osoittaneet muutoksia MMP-8/TIMP-1 suhteessa parodontaalisen infektion voimistumisen myötä (Leppilahti ym. 2011).
Viime aikaiset tutkimukset ovat osoittaneet tetrasykliineihin kuuluvan antibiootin dok- sisykliinin inhiboivan MMP-8 -entsyymiä. Tätä voidaan hyödyntää potilaiden hoidossa vähentämään inflammaatiota. (Sorsa ym. 2009) Tetrasykliinillä katsotaan olevan anti- mikrobiaalisen tehon lisäksi myös anti-proteolyyttinen ominaisuus, jonka ansiosta se normaaleilla annoksilla inhiboi MMP-8 -aktiivisuutta (Salminen ym. 2016). Matala-an- noksinen doksisykliini näyttäisi, erityisesti yhdistettynä parodontologiseen ei-kirurgi- seen hoitoon, laskevan ientaskunesteen MMP-8 tasoa parodontiittipotilailla (Emingil ym. 2004).
Kuva 5. MMP-8:n aktivoituminen (Kuva lainattu Salminen ym. 2016).
4.2.1.2 MMP-8:n merkitys parodontiitin patogeneesissä
Terveessä ienkudoksessa MMP-entsyymien esiintyvyys sekä aktiivisuus ovat hyvin vä- häisiä. Parodontiitin patogeneesiin kuuluvan tulehdusreaktion seurauksena kuitenkin sytokiinien ja proteolyyttisten entsyymien tuotanto kasvaa. (Ingman ym. 1996, Kessen- brock ym. 2010) Useat tutkimukset osoittavat, että aMMP-8:n tasolla on yhteys paro- dontaalisairauksien esiintymiseen. (Buduneli ym. 2011, Salminen ym. 2014, Noack ym.
2016, Sorsa ym. 2016)
MMP-8:n pääasiallinen substraatti on tyypin 1 kollageeni. Aktiivinen MMP-8 hajottaa sidekudoksen kollageenisäikeitä johtaen vähitellen hammasta kiinnittävän ja tukevan kudoksen tuhoon. Se kykenee hajottamaan myös soluväliaineen ja tyvikalvon rakenne- osia. MMP-8 kykenee sitoutumaan myös useisiin muihin substraatteihin, kuten kemo- kiineihin, reseptoreihin (esimerkiksi IL-13) sekä proteaasien inhibiittoreihin. Siten MMP- 8 kykenee vaikuttamaan metabolisten reittien kautta ja muuttamalla täten isännän im- muunivastetta. (Mäntylä 2006, Chen ym. 2008, Salminen ym. 2016)
Patologisen suurentunut MMP-8 aktiivisuus johtaa parodontaalikudoksen tuhoon (Sorsa ym. 2016). Tutkimusten mukaan aMMP-8-konsentraatio näyttää korreloivan klii- nisten parodontiitin parametrien kanssa ja siten peilaa parodontaali-infektion aktiivi- suutta. Aktiivista MMP-8:aa voidaankin pitää parodontiitin biomarkkerina (Heikkinen ym. 2015) ja se on avaintekijä parodontiitin etiopatogeneesissä (Mäntylä 2006).
Parodontiittipotilailta mitataan suurempia aMMP-8 -pitoisuuksia sekä suun nesteissä että seerumissa kuin potilailla, joilla parodontium on terve (Noack ym. 2017). Tämän pohjalta MMP-8 on noussut keskeiseen rooliin parodontiitin diagnostiikassa. Aktiivisen MMP-8:n pitoisuutta mittaaviin diagnostisiin menetelmiin palataan tarkemmin luvussa 4.3.
4.2.1.3 MMP-8:n merkitys sydän- ja verisuonsairauksien taustalla
Parodontiitin ja sydän- ja verisuonisairauksien taustalta on useissa tutkimuksissa löyty- nyt yhteisiä biomarkkereita. Soluväliainetta hajottavat proteaasit, kuten MMP-8, ovat tutkimusten mukaan tärkeässä roolissa ateroskleroottisen plakin syntymisen ja repeä- misen taustalla. (Kormi 2017) Useiden tutkimusten tulosten mukaan on selvää, että MMP-8:n rooli parodontiitin taustalla on selkeä. Uusimmissa tutkimuksissa on saatu sel- keitä viitteitä myös siitä, että korkea MMP-8 -pitoisuus on merkki akuutista sydäntau- dista ja ennakoi tulevaa sydäntautitapahtumaa. (Kormi 2017) Tutkimukset ovat myös osoittaneet, että tietty MMP-8:n geenimutaatio olisi valtimotaudeilta suojeleva tekijä (Pradhan-Palikhe 2011).
4.3 Parodontiitin pikatesti
Parodontiitin diagnostiseksi keinoksi on esitetty useita niin sanottuja vieritestejä, jotka osoittavat aMMP-8:n pitoisuuden ja täten tutkimusten mukaan ennustavat parodontaa- lisairauksien riskiä. Tällaisia testejä ovat muun muassa Periomaker ja Dento- Analyzer. (Munjal ym. 2007, Nwhator ym. 2014) Tämän tutkielman kannalta keskiössä on vuonna 1999 Timo Sorsan ja kumppaneiden kehittämä dip-stick-testi (Sorsa ym.
2011).
4.3.1 Testin toimintaperiaate
Parodontiitin diagnosoimiseksi kehitetty pikatesti on raskaustestin kaltainen immunolo- giseen reaktioon perustuva menetelmä, joka osoittaa aMMP-8:n olemassaolon. Testiä varten tarvitaan 5 millilitraa suuhuuhdetta. Testi perustuu immunokromatografiaan, eli testin tulos on luettavissa värin muutoksen perusteella. (Heikkinen ym. 2015)
Testin joko positiivinen tai negatiivinen tulos saadaan 5 minuutissa. Positiivinen testitu- los antaa näkyville kaksi ja negatiivinen yhden väriviivan (Kuva 6). Positiivisen tuloksen raja on 25 ng aMMP-8:aa 1 ml:ssa suuhuuhdetta. Positiivinen testitulos indikoi potilaan
parodontiittia tai suurentunutta riskiä sen kehittymiselle. (Heikkinen ym. 2015) Negatii- vinen testitulos vastaavasti kertoo, ettei potilaalla ole sillä hetkellä parodontiittia, siis hän on terve tai hoitovaste on ollut hyvä. Potilaalla ei ole siten suurentunutta riskiä sai- rauden kehittymiseen. (Hernandez-Rios ym. 2016)
Kuva 6. Parodontiitin pikatestin suuhuuhteenkeräysvälineet sekä testiliuskat (Kuva lai- nattu Hernandez-Rios ym. 2016).
Kuvassa liuskat 1 ja 2 ovat positiivisia tuloksia, liuska 3 on negatiivinen.
4.3.2 Testin luotettavuus ja käyttö
MMP-8 -pikatestiä on tutkimuksissa verrattu muihin luotettaviin parodontiitin diagnos- tiikkamenetelmiin. Nämä menetelmät perustuvat MMP-8:n monoklonaalisten vasta-ai- neiden tunnistukseen. Tähän perustuvia metodeja ovat aiemmin olleet immunofluoro- metrinen metodi eli IFMA sekä DentoAnalyzer-laite. Tutkimuksissa on saatu vertailukel- poisia tuloksia näiden kahden metodin sekä pikatestin välille. (Munjal ym. 2007, Sorsa ym. 2010) Pikatestin sensitiivisyys tutkimuksesta riippuen on ollut 0,70–0,83 välillä ja spesifisyys 0,78–1,00 riippuen gingiviitin ja parodontiitin kriteereistä (Mäntylä ym. 2003, Heikkinen ym. 2016, Sorsa ym. 2016). Testi näyttäisi tutkimusten mukaan reagoivan hei-
kosti, jos kyseessä on ainoastaan yhden hampaan pinnan ientasku tai ienverenvuoto yh- deltä hampaan pinnalta. Sen sijaan ientaskun tai ienverenvuodon esiintyminen vähin- tään kahdella hampaan pinnalla antaa luotettavamman tuloksen. (Nwhator ym. 2014)
Testiä tutkittaessa se on osoittautunut luotettavaksi. Testin on todettu erottelevan paitsi gingiviittiä ja parodontiittia sairastavat potilaat, mutta myös gingiviittiä sairastavat potilaat parodontaalisesti terveiden joukosta. Näyttää siis siltä, että testi sopii gingiviitiin ja parodontiitin erotusdiagnostiikkaan. (Mäntylä 2006) Tähänastiset tutkimukset eivät ole pystyneet osoittamaan, että kohonnut aMMP-8 -pitoisuus ennustaisi alveoliluuka- toa. Kuitenkin tutkimukset ovat osoittaneet jatkuvasti koholla olevan pitoisuuden ole- van selkeä riskitekijä alveoliluun tuhoutumiseen. (Sorsa ym. 2010)
Parodontologisen hoidon on havaittu laskevan aMMP-8 -pitoisuutta ja täten vaikuttavan testin tulokseen. Parodontiitin paraneminen ja sen myötä aMMP-8:n määrän lasku sekä testituloksen muutos negatiiviseksi osoittavat potilaan ylläpitohoidossa sekä seuran- nassa selkeän edistymisen. Testi näyttäisi myös osoittavan potilaat, joiden parodonto- loginen hoitovaste on huono eli kyseessä on niin sanottu refraktorinen parodontiitti.
Testi näyttäisi sopivan myös tunnistamaan suuressa riskissä olevat suun kohdat ja yksit- täiset hampaat, eli se sopisi niin sanottuun sijaintispesifiseen tarkkailuun. Tällöin näyte otetaan kyseisen hampaan ientaskunesteestä paikallisesti. (Mäntylä ym. 2003, Mäntylä 2006)
5. POHDINTA
Terveen parodontiumin merkityksestä potilaan yleisterveyden taustalla saadaan koko ajan uutta tutkimustietoa. Tietous taudin riskeistä ja hoitolinjoista myös tarkentuu koko ajan diagnostisten kriteereiden yhtenäistymisen myötä. Väestön tietämys parodontii- tista ja erityisesti sen syntyyn vaikuttavista tekijöistä sekä sen vaikutuksista yleistervey- teen on vielä verrattain vähäistä. (Varela-Centelles ym. 2018) Viimeaikaisissa tutkimuk- sissa havaitut viitteet yhteyksistä muun muassa sydän- ja verisuonisairauksiin lisäävät
osaltaan todennäköisesti ihmisten tietoutta parodontiitista ja näin ollen vakavoittavat myös siihen suhtautumista sekä hoitoon hakeutumista.
Sairauden prevalenssin odotetaan tulevaisuudessa kasvavan, sillä hampaallisten ihmis- ten osuus väestöstä on kasvussa ja toisaalta ihmisten elinikäodote kasvaa vuosi vuo- delta. Tämän takia myös diagnostiikan täytyy kehittyä hoitomenetelmien ohella. MMP- 8 voikin olla avainasemassa tulevaisuuden diagnostiikassa ja hoidossa, niin parodontiitin kuin sydän- ja verisuonisairauksien riskin osalta. Tutkimukset eivät ole vielä pystyneet osoittamaan täysin näiden sairauksien välistä yhteyttä, mutta tulevaisuuden tutkimuk- set voivat tuoda mahdollista lisänäyttöä MMP-8:n roolista näiden yhteisenä taustateki- jänä. Myös matala-annoksisen doksisykliinin teho hoidossa on mielenkiintoinen löydös ja sen asema tulee myös mahdollisesti uusien tutkimusten myötä vahvistumaan. Sairau- den monitekijäisen patogeneesin mekanismeista saadaan varmasti myös lisää tietoa tu- levien tutkimusten myötä, joka osaltaan auttaa uusien ja tehokkaiden hoitomuotojen kehittämisessä.
Koska nykytietämyksen mukaan parodontiitin syntymisen ehkäisy on sen tehokkain hoi- tomuoto, tulisi ehkäisytyöhön panostaa suun terveydenhuollossa. Suurimpia puutteita tuntemuksessa parodontiitin riskitekijöistä on todettu koululaisilla ja vanhuksilla sekä alhaisemmassa sosioekonomisessa asemassa olevilla (Deinzer ym. 2009). Tietoutta pa- rodontiitista tulisikin täten edistää väestötasolla yhtä lailla kuin esimerkiksi kariesvalis- tusta tehdään koululaisilla, vanhuksilla sekä muilla erityisryhmillä.
MMP-8-pikatesti olisi hyödyllinen lisäkeino parodontiitin varhaisdiagnostiikassa, sillä se antaa yksinkertaisen vastauksen nopeasti käyttäjän taidoista riippumatta. Parodontiitin varhaisdiagnostiikka ja riskipotilaiden löytäminen olisi tärkeää, sillä tutkimukset osoitta- vat yhteyden huonon parodontiumin tilan sekä ihmisen yleisen hyvinvoinnin välillä.
Huonon parodontiumin tilanteen on huomattu aiheuttavan ruokavalion ja mielialan muutoksia (Sharma ym. 2018). Selkeän avun pikatesti toisi myös hoidon onnistumisen ja potilaan parodontaaliterveyden seurantaan, joihin testi näyttäisi kirjallisuuden perus- teella sopivan hyvin (Mäntylä 2003). Kustannuskysymykset voivat kuitenkin vaikeuttaa
sen paikan vakiinnuttamista rutiininomaisena diagnostisena keinona monissa hoitopai- koissa. Toisaalta tulevaisuudessa varmasti kyseisen pikatestin kaltaiset testimenetelmät yleistyvät hammaslääketieteen alalla ja laajojen markkinoiden kautta myös kustannuk- set voivat madaltua.
Rajoituksen pikatestidiagnostiikkaan tuo tupakoinnin vaikutus aMMP-8:n määrään ja aktiivisuuteen. Tutkimukset osoittavat, että tupakointi näyttäisi laskevan aMMP-8:n määrää ja siten vaikuttavan testin luotettavuuteen (Nordskog BK ym. 2003). Tämä voi olla testin käytön ongelma, sillä tupakoinnin tiedetään olevan yksi suurimmista paro- dontiitin riskitekijöistä. Pikatesti on kuitenkin vielä verrattain uusi, ja sen myötä myös sen luotettavuudesta tehdyt tutkimukset ovat vielä suhteellisen harvalukuisia. Vaikka tulokset näyttävätkin viittavan vahvastikin pikatestin toimivuuteen, vaatii vahva läpi- lyönti laajoille markkinoille edelleen uusia ja luotettavia tutkimuksia.
Lääketieteen aloilla kehitys on nopeaa ja markkinoille kehitetään ja tuodaan niin uusia testausmenetelmiä kuten lääkkeitäkin. Seulontatyyppiset tutkimukset, joissa lääketie- teellinen tieto ja testaaminen viedään helposti ihmisten saataville, yleistyy koko ajan.
Tällaiseen tarkoitukseen aMMP-8:aa mittaava testi olisikin toimiva. Ihmiset saisivat täl- löin testin avulla viitteitä oman suunsa kiinnitys- ja tukikudosten terveydestä ilman ham- maslääkärikäyntiä. Positiivinen testitulos voisi antaa potilaalle viitteen hammaslääkäri- käynnin tarpeellisuudesta.
Tulevaisuuden terveydenhuoltoa ja terveystuotteiden markkinanäkymää on mahdoton ennustaa, joten nähtäväksi jää mitä tulevaisuus parodontiitin pikatestin osalta tuo. Klii- nikoiden asenteet myös merkitsevät uusien menetelmien käyttöönotossa. Osa kliini- koista tukeutuu tuttuihin ja hyväksi havaittuihin keinoihin, kun taas osa on rohkeampia ja voi lähteä kokeilemaan työssään uusia menetelmiä. Kuten kaikilla aloilla, myös ter- veydenhuollon puolella viime vuosien suuntaus on ollut toiminnan tehostaminen ja no- peuttaminen, jota uusi ja alati kehittyvä teknologia osaltaan tukee. Kysymys kuuluukin, tehostaisiko MMP-8 -pikatestin kaltainen menetelmä parodontiitin diagnostiikkaa ja auttaisiko se suunnittelemaan potilaiden hoitokokonaisuudet tehokkaammin?
MMP-8 -pikatestin tulevaisuus on monen tekijän summa. Nähtäväksi jää, pysytteleekö pikatesti vain ammattilaisten saatavilla vai tavoittaako se kuluttajat päivittäistavarakau- pan hyllyillä. Julkaistut lisätutkimukset sen luotettavuudesta osaltaan vaikuttavat sen asemaan kliinikoiden asenteiden kautta. Terveystuotemarkkinoihin vaikuttavat kuiten- kin luotettavuuden lisäksi myös peruskilpailukeinot, kuten tuote, hinta, saatavuus ja markkinointiviestintä (Bergström ym. 2009). Markkinanäkymät pikatestin osalta selkiy- tyvät varmasti tulevaisuudessa, mutta selvää on, että MMP-8 tuo selkeän potentiaalin parodontiitin patogeneesin ymmärtämiseen ja sitä kautta myös diagnostiikkaan.
6. LÄHTEET
Aboum Neel E, Aljabo A, Strange A, Ibrahim S, Coathup M, Young AM, Bozec L & Mu- dera V. Demineralization–remineralization dynamics in teeth and bone. International Journal of Nanomedicine 2016;11:4743–4763.
Ainamo J, Bay I. Problems and proposals for recording gingivitis and plaque. Interna- tional Dental Journal 1975;25:229–235.
Armitage Gary C. The complete periodontal examination. Periodontology 2000 2004;
34:22–33.
Bartold PM, Walsh LJ, Narayanan AS. Molecular and cell biology of the gingiva. Perio- dontology 2000 2000;24:28–32.
Bergström S, Leppänen A. Yrityksen asiakasmarkkinointi. Helsinki: Edita 2009.
Berkovitz B, Holland G, Moxham B. Oral anatomy, histology and embryology. 4. Painos.
2009; 235.
Blakey GH, Marciani RD, Haug RH ym. Periodontal pathology associated with asympto- matic third molars. Journal of Oral and Maxillofacial Surgery 2002;60:1227–1233.
Brennan DS, Spencer AJ, Roberts-Thomson KF. Periodontal disease among 45-54 years olds in Adelaide, South Australia. Australian Dental Journal 2007; 1: 55–60.
Buduneli N, Kinane DF. Host-derived diagnostic markers related to soft tissue destruc- tion and bone degradation in periodontitis. Journal of Clinical Periodontology 2011;
38:85–105.
Caton JG, Armitage G, Berglundh T, Chapple I, Soren J, Kornman KS, Mealey B, Papa- panou P, Sanz M, Tonetti M. A new classification scheme for periodontal and peri-im- plant diseases and conditions – introduction and key changes from the 1999 classifica- tion. Journal of Periodontology 2018;89:1–8.
Chapple I, Van der Weijden F, Doerfer C, Herrera D, Shapira L, Polak D, Madianos P, Louropoulou A, Machtei E, Donos N, Greenwell H, Van Winkelhoff A, Kuru B, Arweiler N, Teughels W, Aimetti M, Molina A, Montero E, Graziani F. Primary prevention of peri- odontitis: managing gingivitis. Journal of Clinical Periodontology 2015;42:71–76.
Chen W, Tabata W, Gibson A, Daines M, Warrier M., Wills-Karp M, Hershey G. Matrix metalloproteinase 8 contributes to solubilization of IL-13 receptor α2 in vivo. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2008;122:625–632.
Ciancio S. Improving oral health: current considerations. Journal of Clinical Periodon- tology 2003; 30:4–6.
Cochran D. Inflammation and Bone Loss in Periodontal Disease. Journal of Periodontol- ogy 2008;79:8.
Deinzer R, Micheelis W, Granrath N, Hoffmann T. More to learn about: periodontitis- related knowledge and its relationship with periodontal health behaviour. Journal of Clinical Periodontology 2009;36:756–64.
Dhotre S, Jahagirdar V, Suryawanshi N, Davane M, Patil R, Dagoba B. Assessment of periodontitis and its role in viridans streptococcal bacteremia and infective endocar- ditis. Indian Heart Journal 2018;70:225–231.
Ding Y, Liede K, Sepper R, Konttinen YT, Sorsa T. Gingival crevicular fluid and salivary matrix metalloproteinases of heavy smokers as indicators of periodontal health. An- nals of the New York Academy of Sciences 1994;732:453–455.
Emingil G, Atilla G, Sorsa T, Luoto H, Kirilmaz L, Baylas H. The effect of adjunctive low- dose doxycycline therapy on clinical parameters and gingivalcrevicular fluid ma- trix metalloproteinase-8 levels in chronic periodontitis. Journal of Periodontology 2004;75:106–115.
Gupta N, Gupta A, Khan S, Bansal N. Role of salivary matrix metalloproteinase-8 (MMP- 8) in chronic periodontitis diagnosis. Frontiers of Medicine 2015;9:72–76.
Hajishengallis G. Immunomicrobial pathogenesis of periodontitis. Keystones, pathobi- onts and host response. Trends in Immunology 2014;35:3–11.
Heikkinen AM, Nwhator SO, Rathnayake N, Mäntylä P, Vatanen P, Sorsa T. Pilot study on oral health status as assessed by an active matrix metalloproteinase-8 chairside mouthrinse test in adolescents. Journal of Periodontology 2016;87:36–40.
Hernández-Ríos P, Hernández M, Garrido M, Tervahartiala T, Leppilahti JM, Kuula H, Heikkinen AM, Mäntylä P, Rathnayake N, Nwhator S, Sorsa T. Oral fluid matrix metallo- proteinase (MMP)-8 as a diagnostic tool in chronic periodontitis. Dove Medical
Press 2016;3:11–18.
Hirotomi T, Yoshihara A, Ogawa H, Miyazaki H. Number of teeth and 5-year mortality in an elderly population. Community Dentistry and Oral Epidemiology 2015;43:226–
231.
Hoffman KL, Hutchinson DS, Fowler J, Smith DP, Ajami NJ, Zhao H, Scheet P, Chow WH, Petrosino JF, Daniel CR. Oral microbiota reveals signs of acculturation in mexican amer- ican women. Plos One 2018;25:13.
Huang ST, Yu TM, Ke TY, Wu MJ, Chuang YW, Li CY, Chiu CW, Lin CL, Liang WM, Chou TC, Kao CH. Intensive periodontal treatment reduces risks of hospitalization for cardio- vascular disease and all-cause mortality in the hemodialysis population. Journal of Clin- ical Medicine 2018;7:344.
Ingman T, Tervahartiala T, Ding Y, Tschesche H, Haerian A, Kinane DF, Konttinen YT, Sorsa T. Matrix metalloproteinases and their inhibitors in gingival crevicular fluid and saliva of periodontitis patients. Journal of Clinical Periodontology 1996;2:1127–1132.
Izadi Borujeni S, Mayer M, Eickholz P. Activated matrix metalloproteinase-8 in saliva as diagnostic test for periodontal disease? A case–control study. Medical Microbiology and Immunology 2015;20:665–72.
Kassebaum N.J, Bernabè E, Dahiya M, Bhandari B, Murray C.J.L., Marcenes W. Global Burden of Severe Periodontitis in 1990-2010: A Systematic Review and Meta-regres- sion. Journal of Dental Research 1993;11:1045–1053.
Käypä hoito -suositus. Parodontiitti. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suo- men Hammaslääkäriseura Apollonia ry:n asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim 2016. Saatavilla osoitteessa: www.kaypahoito.fi.
Keestra J.A.J, Grosjean I, Coucke W, Quirynen M, Teughels W. Non-Surgical periodontal therapy with systemic antibiotics with patients with untreated chronic periodontitis: A systematic review and meta-analysis. Journal of Periodontal Research 2015;50:294–
314.
Kessenbrock K, Plaks V, Werb Z. Matrix metalloproteinases: Regulators of the tumor microenvironment. Cell 2010;141:52–67.
Kierszenbaum, A, Tres L. Histology and cell biology: an introduction to pathology. Saun- ders 2012. 3. painos:449–451.
Könönen Eija. Hampaan kiinnityskudossairaus (parodontiitti). Kirjassa: Lääkärikirja Duodecim. Helsinki: Kustannus Oy Duodecim 2016. Saatavilla osoit-
teessa: http://www.terveyskirjasto.fi/terveyskirjasto/tk.koti?p_artikkeli=dlk00716.
Kormi I. Translational perspectives on matrix metalloproteinase 8 and other inflamma- tory biomarkers in cardiovascular diseases. Väitöskirja. Oulun yliopisto 2017. Saatavilla osoitteessa: http://jultika.oulu.fi/files/isbn9789526215297.pdf
Kornman Kenneth S. Mapping the Pathogenesis of Periodontitis: A New Look. Journal of Periodontology 2008;79:8.
Krishna R, De Stefano JA. Ultrasonic vs. hand instrumentation in periodontal therapy:
Clinical outcomes. Periodontology 2000 2016;71:113–27.
LaMonte MJ, Genco RJ, Hovey KM, Wallace RB, Freudenheim JL, Michaud DS, Mai X, Tinker LF, Salazar CR, Andrews CA, Li W, Eaton CB, Martin LW, Wactawski-Wende J.
History of periodontitis diagnosis and edentulism as predictors of cardiovascular dis- ease, stroke, and mortality in postmenopausal women. Journal of the American Heart Association 2017;26:6.
Leppilahti J, Ahonen M-M, Hernandez M, Munjal S, Netuschil L, Uitto V-J, Sorsa T, Män- tylä P. Oral rinse MMP-8 point-of-care immuno test identifies patients with strong per- iodontal inflammatory burden. Oral Diseases 2011;17:115–122.
Heitz-Mayfield L, Lang N. Surgical and Non-Surgical Periodontal Therapy. Learned and unlearned concepts. Periodontology 2000 2013;62:218–231.
Moxham BJ, Berkovitz BKB. The effects of external forces on the periodontal ligament.
The Periodontal Ligament in Health and Disease. 2nd edition. London, UK: Mosby- Wolfe 1995;215–241.
Munjal S, Miethe P, Netuschil L, Struck F, Maier K, Bauermeister C.
Immunoassay-based diagnostic point-of-care technology for oral specimen.
Annals of the New York Academic of Sciences 2007;1098:486–489.
Mäntylä P, Stenman M, Kinane DF, Tikanoja S, Luoto H, Salo T, Sorsa T. Gingival crevicular fluid collagenase-2 (MMP-8) test stick for chair-side monitoring of periodon- titis. Journal of Periodontal Research 2003;38:436–439.
Mäntylä P. The scientific basis and development of a matrix metalloproteinase (MMP) -8 specific chair-side test for monitoring of periodontal health and disease from gingi- val crevicular fluid. Väitöskirja. Helsingin yliopisto 2006. Saatavilla osoit-
teessa: http://ethesis.helsinki.fi/julkaisut/laa/hamma/vk/mantyla/thescien.pdf.
Newman T. & Carranza K. Clinical Periodontology 31th 2019:18-25.
Nibali L, Fedele S, D`Aiuto F, Donos N. Interleukin-6 in Oral Diseases: A Review. Oral Diseases 2012;18:236–243.
Nizam N, Gümüs P, Pitkänen J, Tervahartiala T, Sorsa T, Buduneli N. Serum and salivary matrix metalloproteinases, neutrophil elastase, myeloperoxidase in patients with chronic or aggressive periodontitis. Journal of inflammation 2014;37:1771–1778.
Noack B, Kipping T, Tervahartiala T, Sorsa T, Hoffmann K, Lorenz. Association between serum and oral matrix metalloproteinase-8 levels and periodontal health status. Jour- nal of Periodontal Research 2017;52:824–883.
Nordskog BK, Blixt AD, Morgan WT, Fields WR, Hellmann GM. Matrix-degrading and pro-inflammatory changes in human vascular endothelial cells exposed to cigarette smoke condensate. Cardiovascular Toxicology 2003;3:101–117.
Nwhator SO, Ayanbadejo PO, Umeizudike KA, Opeodu OI, Agbelusi GA, Olamijulo JA, Arowojolu MO, Sorsa T, Babajide BS, Opedun DO. Clinical correlates of a lateral-flow immunoassay oral risk indicator. Journal of Periodontology 2014;85:188–194.
Ong G. Periodontal disease and tooth loss. International Dental Journal 1998;48:233–
238.
Page R, Kornman K. The pathogenesis of humanperiodontitis: an Introduction. Perio- dontology 2000 1997;4:9–11.
Parashar P, Parashar A, Saraswat N, Pani P, Pani N, Joshi S. Relationship between res- piratory and periodontal Health in adults: A case-control study. Journal of International Society of Preventive & Community Dentistry 2018;8:560–564.
Eke P, Page R, Wei L, Thornton-Evans G, Genco R. Update of the case definitions for population-based surveillance of periodontitis. Journal of periodontol-
ogy 2012;83:1449–1454.
Pepelassi EA, Tsiklakis K, Diamanti-Kipioti A. Radiographic detection and assessment of the periodontal endosseous defects. Journal of Clinical Periodontology 2000;27:224–
230.
Pradhan-Palikhe P. Matrix metalloproteinase-8 as a diagnostic tool for the inflamma- tory and malignant diseases. Väitöskirja. Oulun yliopisto 2011. Saatavilla osoitteessa:
http://jultika.oulu.fi/files/isbn9789514295096.pdf.
