Akuutin eteisvärinäkohtauksen biomarkkerit ja niiden kinetiikka

(1)

AKUUTIN ETEISVÄRINÄKOHTAUKSEN BIOMARKKERIT JA NIIDEN KINETIIKKA

Fabian Herbst Syventävä opinnäytetyö Lääketieteen koulutusohjelma Itä-Suomen yliopisto Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos / Sisätaudit Helmikuu 2019

(2)

ITÄ-SUOMEN YLIOPISTO, Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos

Lääketieteen koulutusohjelma

HERBST, FABIAN A.: Akuutin eteisvärinäkohtauksen biomarkkerit ja niiden kinetiikka Opinnäytetyö, 51 sivua

Ohjaajat: Professori Juha Hartikainen, Professori Pasi Tavi Tarkastajat: Professori Juha Hartikainen, LT Tero Martikainen Helmikuu 2019

Asiasanat: akuutti, eteisvärinä, biomarkkerit, kinetiikka, rytminsiirto

Eteisvärinä on maailman yleisin pitkäkestoinen rytmihäiriö. Etenkin korkea ikä altistaa eteisvärinälle, minkä vuoksi sen esiintyminen tulee lisääntymään tulevaisuudessa. Tautiin liittyy heikentynyt elämänlaatu sekä lisääntynyt kuolleisuus tromboembolisten komplikaatioiden vuoksi. Hoitolinjat jaetaan sykkeen- tai rytminhallintaan. Tromboembolisten komplikaatioiden riskiä voidaan vähentää antikoagulaatiohoidon avulla. Alle 48 tuntia kestänyt eteisvärinä voidaan nykykäsityksen mukaan pääsääntöisesti kääntää ilman antikoagulaatiohoitoa. Eteisvärinä on usein oireeton ja käytännön työssä rytmihäiriö havaitaankin usein sat- tumalöydöksenä eikä rytminsiirtoa voida turvallisesti kääntää ilman tietoa eteisvärinän kestosta.

Biomarkkerilla tarkoitetaan “tekijää tai ominaisuutta, joka ilmentää ympäristön tai eliön bio- logisen tilan muutosta”. Eteisvärinän yhteydessä tiedetään useiden biomarkkereiden olevan itsenäisesti koholla. Tämän systemaattisen kirjallisuuskatsauksen tarkoitus oli selvittää, onko tehty tutkimuksia, joissa biomarkkereiden kinetiikan avulla pyrittäisiin selvittämään eteisvärinän alkamisen ajallista yhteyttä.

Haku tehtiin PubMed -tietokannasta syksyllä 2019 ja arviotavaksi valikoitui 49 tutkimusta.

Useimmat tutkimukset tarkastelivat eri biomarkkereiden konsentraatiomuutoksia rytminsiirron yhteydessä. Kolme tutkimusta tarkasteli eteisvärinän ajallista yhteyttä biomarkkereiden pitoisuuksiin. Natriureettisten peptidien pitoisuuksien havaittiin nousevan eteisvärinässä nopeasti ja myös kääntyvän nopeasti laskuun. Pitoisuudet pysyivät matalina onnistuneen rytminsiirron jälkeen, mutta rytmihäiriön uusiessa pitoisuudet pyrkivät nousemaan takaisin läh- tötasolle.

Nopeasti rytminmuutokseen reagoivien biomarkkereiden avulla voisi olla tulevaisuudessa mahdollista arvioida rytmihäiriön keston pituutta, mutta laajempia tutkimuksia tarvitaan asian selvittämiseksi.

(3)

UNIVERSITY OF EASTERN FINLAND, Faculty of Health Sciences School of Medicine

Medicine

HERBST, FABIAN A. :BIOMARKERS AND THEIR KINETICS IN ACUTE ATRIAL FIBRILLATION

Thesis, 51 pages

Tutors: Prof. Juha Hartikainen, Prof. Pasi Tavi

Reviewers: Prof. Juha Hartikainen, MD Tero Martikainen February 2019

Keywords: atrial fibrillation, acute, biomarker, kinetics, cardioversion

Atrial fibrillation (AF) is the most common long-term arrhythmia in the world. The preva- lence of AF increases with age which will increase AF of incidence in the future. AF is associated with increased mortality due to thromboembolic complications. Patients with AF suffer from decreased quality of life more often than people with sinus rhythm. Either rhythm or heart rate control can be selected as the treatment line. The risk of thromboembolic complications can be reduced significantly by anticoagulation therapy. However, AF lasting less than 48 hours can, according to the current understanding, generally be restored without prophylactic anticoagulation treatment. AF is often asymptomatic. As a result of this, in clinical work, AF is often observed as an incidental finding. Sinus rhythm cannot be safely restored if the time of onset is unclear.

A biomarker is a factor or property that reflects a change in the biological state of an envi- ronment or organism. AF is known to be associated independently with several elevated biomarkers. The purpose of this systematic literature review was to investigate whether studies exist where the kinetics of biomarkers would be used to elucidate the temporal relationship between the onset of atrial fibrillation.

The search was conducted from PubMed in the fall of 2019, with 49 studies selected for evaluation. Most studies looked at changes in the concentration of different biomarkers dur- ing rhythm restoration. Three studies looked at the temporal relationship of biomarkers and AF. Natriuretic peptides were found to rise rapidly in acute AF and decreased rapidly after successful rhythm restoration and remained stable. If rhythm relapse occurred, the concen- trations tended to rise back to the starting level.

Biomarkers could make it possible to estimate the duration of AF in the future. However, more research on the topic is needed.

(4)

1 SISÄLLYSLUETTELO

2 JOHDANTO ... 1

3 ETEISVÄRINÄ ... 2

MÄÄRITELMÄ ... 2

ESIINTYVYYS JA ILMAANTUVUUS ... 3

SYNTYMEKANISMIT ... 4

RISKITEKIJÄT ... 5

SEURAUKSET POTILAALLE ... 5

Eteisvärinän komplikaatiot ja kuolleisuus ... 5

Suorituskyky ja elämänlaatu ... 5

4 ETEISVÄRINÄN DIAGNOSTIIKKA ... 6

DIAGNOSOINTI JA OIREET ... 6

5 ETEISVÄRINÄN HOITO ... 7

HOITOLINJAN VALINTA: RYTMIN- VAI SYKKEENHALLINTA? ... 7

RYTMIN HALLINTA ... 8

Rytminsiirto ... 8

UUSIVAN ETEISVÄRINÄN HOITOVAIHTOEHDOT ... 9

Estohoito ... 9

Katetriablaatiohoito ... 10

Kirurginen hoito ... 11

SYKKEENHALLINTA ... 11

Lääkehoito ... 11

Tahdistinhoito ... 12

ANTIKOAGULAATIOHOITO ... 12

TUKOS- JA VUOTORISKI ... 13

MUUT HOITOVAIHTOEHDOT ... 14

6 BIOMARKKERIT ETEISVÄRINÄSSÄ ... 15

7 TUTKIMUKSEN TARKOITUS, AINEISTO JA MENETELMÄT ... 17

8 TULOKSET ... 18

NATRIUREETTISET PEPTIDIT ... 18

TULEHDUSMERKKIAINEET ... 21

ENDOTEELIDYSFUNKTIO JA HYYTYMISTEKIJÄT ... 22

SYDÄNSPESIFIT BIOMARKKERIT ... 24

MUUT MERKKIAINEET ... 24

(5)

9 POHDINTA ... 26 10 LÄHTEET ... 29

(6)

Lyhenteet

ADM = Adrenomedulliini

ADMA = Asymmetrinen dimetyyliarginiini

AHA/ACC = American Heart Association, American College of Cardiology ANP/ANF = A-tyypin natriureettinen peptidi

AST = Aspartaatti aminotransferaasi AV-solmuke = eteis-kammiosolmuke BMI = Body Mass Index

BNP = B-tyypin natriureettinen peptidi CK= kreatiniini kinaasi

CNP = C-tyypin natriureettinen peptidi CRP = C-reaktiivinen proteiini

DOAC = suora antikoagulantti

EHRA = European Heart Rhytm Association, Euroopan rytmihäiriöliitto EKG = Elektrokardiografia, sydänfilmi

Fidd = Fibriinin D-dimeeri HGF = hepatosyyttikasvutekijä IL = Interleukiini

INR = International Normalized Ratio LDH = laktaattidehydrogenaasi

MMP-9 = matriksimetalloproteinaasi 9 MPO= Myeloperoksidaasi

OPG= Osteoprotegeriini

PCC = Protrombiinikompleksikonsentraatti

PDK4 = pyruvaattidehydrogenaasikinaasi isoentsyymi 4 sTM = liukoiten trombomoduliini

TIA = Ohimenevä aivoverenkiertohäiriö TIMP-1 = metalloproteasien estäjä 1 TNF-α = tuumorinekroositekijä alfa TnI/T = Troponiini I/T

TRAIL = TNF-related apoptosis indusing ligand vWF = Von Willebrandin tekijä

(7)

2 JOHDANTO

Eteisvärinä on yleinen sydämen supraventrikulaarinen rytmihäiriö, joka saa alkunsa, kun eteiskudoksessa muodostuu tiheästi toistuvia lisälyöntejä johtaen järjestäytymättömien kiertoaktivaatiorintamien syntyyn. Tyypillisesti lisälyönnit saavat alkunsa keuhkolaskimoiden tyvialueelta (Chen, Shih-Ann ym. 2003). Eteisvärinä voi olla kohtauksittaista, jatkuvaa, pit- kään jatkuvaa tai pysyvää. Hoidollisesti on tärkeää jaotella eteisvärinä edelleen kohtauksen keston perusteella akuuttiin (alle 48 tuntia) ja pitkittyneeseen (yli 48 tuntia) eteisvärinään (Eteisvärinä: Käypä hoito -suositus, 2017).

Vuonna 2010 arvioitiin eteisvärinää sairastavia miehiä olevan maailmanlaajuisesti 20,9 miljoonaa ja naisia vastaavasti 12,6 miljoonaa. Ilmaantuvuus ja esiintyvyys olivat suuremmat kehittyneissä maissa (Chugh ym. 2014).

Eteisvärinän esiintyvyys lisääntyy ikääntymisen ja perussairauksien myötä. Altistavia teki- jöitä sairastumiselle on useita, mutta merkittävimpiä ovat ikä (yli 60 vuotta), rakenteellinen sydänsairaus, kohonnut verenpaine, sepelvaltimotauti, sydämen systolinen vajaatoiminta, rytmihäiriölle altistavat systeemisairaudet sekä muut supraventrikulaariset rytmihäiriöt (Zoni-Berisso ym. 2014). Lisäksi diabeteksen, lihavuuden (BMI >31 kg/m2), kilpirauhasen toimintahäiriöiden, kroonisten keuhkosairauksien sekä uniapnean on todettu lisäävän sairas- tumisen riskiä. Myös geneettisiä altistavia tekijöitä tunnetaan. Elämäntavoista tupakoinnin, runsaan alkoholin käytön sekä kestävyysurheilun on havaittu lisäävän sairastumisriskiä (Schoonderwoerd ym. 2008).

Sinusrytmissä oleviin henkilöihin verrattuna eteisvärinään liittyy 1,5–2-kertainen kuolleisuus. Eteisvärinään liittyy merkittävä riski sydämen vajaatoiminnan kehittymiselle sekä sy- dänperäiselle embolialle eli veritulpalle, joka toimii altistavana tekijänä aivoemboliselle ai- voinfarktille sekä muille tromboembolisille komplikaatioille (Stewart, Simon ym. 2002).

Eteisvärinän hoito perustuu rytmin- tai sykkeenhallintaan. Päätös hoitolinjasta tehdään yk- silöllisesti. Eteisvärinän akuutissa vaiheessa rytminsiirto voidaan toteuttaa sähköisesti tai

(8)

lääkkeellisesti. Käytetyimpiä rytminsiirtolääkkeitä ovat flekainidi, vernakalantti, amiodaroni sekä ibutilidi (Eteisvärinä: Käypä hoito -suositus, 2017). Käytännössä myös rytmiä voidaan yrittää saada kääntymään spontaanisti akuuttitilanteessa beetasalpaajien avulla.

Biomarkkerilla tarkoitetaan “tekijää tai ominaisuutta, joka ilmentää ympäristön tai eliön bio- logisen tilan muutosta” (Tieteen termipankki; biotekniikka; biomerkkiaine 2019). Tutki- muksissa on osoitettu, että eteisvärinään liittyy useiden biomarkkereiden erittymistä vereen.

Näitä biomarkkereita ovat muun muassa eteispeptidi (ANP), b-tyypin natriureettinen peptidi (BNP), sydäntroponiinit (TnT/I), interleukiini-18 (IL-18), C-reaktiivinen peptidi ([hs- ]CRP), von Willebrand -tekijä (vWF), fibrinogeeni sekä fibrinogeenin D-dimeeri (FiDD).

Osa biomarkkereista erittyy verenkiertoon aktiivisesti ja säätelyn kautta, kuten natriureettiset peptidit ja osa erittyy passiivisesti esimerkiksi troponiinit sydänsolun vaurioituessa (Howlett ym. 2015). Useiden biomarkkereiden tiedetään olevan eteisvärinäpotilailla koholla. Sen sijaan tunnetaan huonosti, kuinka nopeasti ja miten paljon ihmisellä biomarkkereiden pitoisuudet muuttuvat eteisvärinän akuutissa vaiheessa. Käytännön ongelmana koh- dataan usein tilanteita, joissa potilaalla todetaan oireeton eteisvärinä. Tällöin ei voida tietää kuinka kauan eteisvärinä on kestänyt. Rytminsiirtoa ei ole turvallista toteuttaa ilman riittä- vän pitkää edeltävää antikoagulaatiohoitoa, jos eteisvärinä on kestänyt yli 48 tuntia. Bio- markkereiden kinetiikkaa tutkimalla voitaisiin mahdollisesti selvittää eteisvärinän ajallista kestoa. Tarvitaan enemmän tutkimuksia ennen kuin näitä voidaan hyödyntää eteisvärinän diagnostiikassa (Kirchhof ym. 2016).

3 ETEISVÄRINÄ Määritelmä

Eteisvärinällä tarkoitetaan sydämen rytmihäiriötä, jossa sydämen eteisten sähköinen toiminta on järjestäytymätöntä aiheuttaen sydämen mekaanisen toiminnan heikkenemistä. Sy- dänfilmissä havaitaan tällöin perusviivan vaihtelevaa suuritaajuista värinää säännöllisten P- aaltojen sijasta (Kirchhof ym. 2016).

(9)

Eteisvärinä voidaan jaotella rytmihäiriön keston ja uusimistaipumuksen mukaan viiteen pää- ryhmään: ensimmäinen diagnosoitu eteisvärinä, kohtauksittainen (paroksysmaalinen) eteis- värinä, jatkuva (persistoiva) eteisvärinä, pitkään jatkunut eteisvärinä ja pysyvä eteisvärinä (Taulukko 1). Hoidon kannalta on oleellista jakaa eteisvärinä akuuttiin (kesto alle 48 tuntia) ja pitkittyneeseen (vähintään 48 tuntia) muotoon (Eteisvärinä: Käypä hoito -suositus, 2017).

Kirjallisuudessa on vuosien mittaan käytetty myös termiä ”Lone AF”. Sillä tarkoitettiin po- tilaita, joilla tutkimuksista huolimatta ei ole löytynyt eteisvärinälle altistavia sairauksia.

Termi on harhaanjohtava, eikä sen käyttöä nykyään enää suositella (Wyse ym. 2014).

Esiintyvyys ja ilmaantuvuus

Eteisvärinä on yleisin rytmihäiriö, jota sairastaa maailmanlaajuisesti kymmenet miljoonat ihmiset (Chugh ym. 2014). Vuonna 2017 eteisvärinän esiintyvyydeksi arvioitiin 37,574 miljoonaa tapausta maailmanlaajuisesti. Saman vuoden maailmanlaajuiseksi ilmaantuvuudeksi arvioitiin 3,046 miljoonaa tapausta. Sekä esiintyvyys, että ilmaantuvuus olivat 17 % suuremmat kuin vuonna 2007 (Lippi ym. 2020).Taudin esiintyvyys lisääntyy iän ja perussairauksien myötä (Stewart, S. ym. 2001). Tulevien vuosikymmenten aikana eteisvärinän esiin- tyvyyden uskotaan lisääntyvän voimakkaasti. Tähän vaikuttaa sekä väestön pidempi eli- najanodote, eteisvärinälle altistavien sairauksien yleistyminen sekä parempi eteisvärinän diagnostiikka (Kirchhof ym. 2016).

Taulukko 1. Eteisvärinän luokittelu (mukailtu lähteestä Kirchhof ym. 2016) Eteisvärinän

tyyppi Määritelmä

Ensimmäinen

eteisvärinä Eteisvärinä, jota ei koskaan aiemmin ole diagnosoitu riippumatta oireista tai niiden kestosta.

Kohtauksittainen

eteisvärinä Rytmi palautuu itsestään tai rytminsiirrolla viimeistään 7 vrk kuluessa, tyypillisesti kuitenkin alle 48 tunnin kuluessa.

Jatkuva eteisvä-

rinä Eteisvärinä on kestänyt >7 vuorokautta.

Pitkään jatkunut

eteisvärinä Eteisvärinä on kestänyt yli vuoden, voidaan vielä harkita toimenpi- teitä.

Pysyvä eteisvärinä Hyväksytään eteisvärinä pysyväksi rytmiksi.

(10)

Syntymekanismit

Sydämen pumppauskyky perustuu sen tarkasti säädeltyyn sähköiseen toimintaan. Oikean eteisen yläosassa sijaitsevilla sinussolmukkeen soluilla on kyky depolarisoitua spontaanisti.

Depolarisaatiossa solukalvon sähköinen jännite muuttuu hetkellisesti, mikä käynnistää sy- dänlihassolun supistumiselle vaadittavan tapahtumaketjun, depolarisaation. Sinussolmuk- keen depolarisoituessa sähköinen ärsyke leviää erikoistuneita johtoratoja pitkin eteisten kautta eteiskammio-solmukkeeseen ja edelleen Hisin kimppua pitkin kammioihin, jolloin syntyy koordinoitu eteisten ja kammioiden supistuminen. Sinussolmukkeen lisäksi myös Hi- sin kimpun soluilla on fysiologinen ominaisuus depolarisoitua spontaanisti, mutta sinussol- muketta merkittävästi hitaammalla frekvenssillä (Airaksinen ym. 2016).

Eteisvärinä saa alkunsa, kun eteiskudoksessa muodostuu tiheästi toistuvia lisälyöntejä johtaen järjestäytymättömien kiertoaktivaatiorintamien syntyyn. Tyypillisesti lisälyönnit saavat alkunsa keuhkolaskimoiden tyvialueelta (Chen, S. A. ym. 1999). Eteisvärinäpotilailla yleisiä histopatologisia löydöksiä eteiskudoksissa ovat lihashypertofia sekä rasva- ja sidekudosker- tymät. Etenkin pysyvää eteisvärinää sairastavilla löydöksiä on useammin (Airaksinen ym.

2016).

Eteisvärinällä on itsenäinen kyky ylläpitää rytmihäiriötä muokkaamalla eteisten sähköistä ja mekaanista toimintaa (Wijffels ym. 1995, Sparks ym. 1999). Myös eteisten koko kasvaa eteisvärinän myötä (Sanfilippo ym. 1990). Yhteisnimityksenä näistä eteisen sisäisistä muu- toksista käytetään termiä atrial remodelling eli eteisten uudelleenmuovautuminen. Remodel- ling on seurausta geenien ja proteiinien ilmentymisen muuttumisesta, jolloin solussa tapahtuu sekä rakenteellisia että toiminnallisia muutoksia (Nattel ym. 2008). Eteisiin syntyvät muutokset hidastavat sähköisen ärsykkeen johtumisnopeutta eteiskudoksessa ja lyhentävät refraktaariaikaa. Refraktaariaika kuvastaa ajanjaksoa, jolloin solu ei kykene depolarisoitu- maan spontaanisti eikä ulkoisen ärsykkeen avulla. Johtumisnopeuden ja refraktaariajan tuloa kuvataan termillä aallonpituus, jonka lyhentyminen altistaa eteisvärinälle (Airaksinen ym.

2016). Eteisvärinä voi käynnistyä rasituksen (sympatikotoninen eteisvärinä) tai levon (va- gaalinen eteisvärinä) provosoimana (Mäkijärvi ym. 2011).

(11)

Riskitekijät

Tärkein itsenäinen riskitekijä eteisvärinälle on korkea ikä. Potilaiden mediaani-ikä on 75 vuotta ja arviolta 70 % potilaista on 65–85-vuotiaita (Feinberg ym. 1995). Lisäksi diabetes, verenpainetauti, kilpirauhasen vajaa- ja liikatoiminta, sydämen erilaiset läppäviat (etenkin mitraaliläppäviat), sydämen vajaatoiminta sekä sairastettu sydäninfarkti ovat merkittäviä ris- kitekijöitä (Benjamin ym. 1998). Muita itsenäisiä riskitekijöitä ovat lihavuus, uniapnea, pit- käaikainen kestävyysurheilu, alkoholin suurkulutus ja tupakointi. Myös erilaiset tulehdusti- lat vaikuttaisivat liittyvän eteisvärinään, mutta syy-seuraussuhde on edelleen epäselvä (Schoonderwoerd ym. 2008).

Seuraukset potilaalle

Eteisvärinän komplikaatiot ja kuolleisuus

Eteisvärinä lisää itsenäisesti riskiä kardioemboliselle aivohaverille, systeemiselle embolialle sekä sydämen vajaatoiminnalle (Krahn ym. 1995). Eteisvärinäpotilailla aivohaverin riskiä lisäävät sydämen systolinen vajaatoiminta, kohonnut verenpaine, korkea ikä, diabetes, aiemmin sairastettu aivohalvaus tai ohimenevä aivoverenkierron häiriö, valtimokovettumasairaus sekä naissukupuoli. Tukosriskiä voidaan arvioida CHA2DS2-VASc-pisteytyksellä (Friberg ym. 2012). Myös tupakointi lisää tukosriskiä (Lip, Frison ym. 2010). Persistoivaan eteisvä- rinään liittyy hieman korkeampi tukosriski kuin paroksysmaaliseen ja tukosriski on korkein kroonisessa eteisvärinässä (Steinberg ym. 2015, Vanassche ym. 2015).

Eteisvärinäpotilaiden kokonaiskuolleisuus on lähes kaksinkertainen sinusrytmissä oleviin henkilöihin verrattuna (Benjamin ym. 1998). Naissukupuoleen näyttäisi liittyvän hieman suurempi kokonaiskuolleisuuden riski kuin miessukupuoleen (Andersson ym. 2013). Opti- maalisesta antikoagulaatiohoidosta huolimatta kuolleisuus on lisääntynyt (Kotecha ym.

2014).

Suorituskyky ja elämänlaatu

Terveessä sydämessä esiintyvä eteisvärinä ei aiheuta kovin merkittäviä muutoksia hemody- namiikassa (Alboni ym. 1995). Potilailla, joilla on jokin muu sydänsairaus, eteisvärinä usein heikentää pumppausfunktiota merkittävästi, noin 20–30 %. Eteisvärinän jatkuessa pitkään

(12)

liian nopealla syketaajuudella (>110/min) voi seurauksena olla niin sanottu takykardian aiheuttama sydämen vajaatoiminta (Shinbane ym. 1997, Van Gelder ym. 2010). Lähes joka kolmannella eteisvärinäpotilaalla on takykardian aiheuttama kardiomyopatia (Kotecha ja Piccini 2015).

Eteisvärinäpotilaat kärsivät heikentyneestä elämänlaadusta (Dorian ym. 2000). Hankalaoi- reiset potilaat raportoivat enemmän masentuneisuutta kuin vähäoireiset (von Eisenhart Rothe ym. 2015). Korkean tukosriskin potilailla on havaittu lievää kognitiivista alentumaa (Ball ym. 2013). 10–31 % eteisvärinäpotilaista päätyy vuosittain sairaalahoitoon kerran tai useammin (Steinberg ym. 2015).

4 ETEISVÄRINÄN DIAGNOSTIIKKA Diagnosointi ja oireet

Eteisvärinädiagnoosin varmistamiseksi tarvitaan 12-kanavainen sydänfilmi (EKG), jossa on eteisvärinälle tyypilliset muutokset; epäsäännöllinen kammiotaajuus sekä perusviivasta erot- tumaton P-aalto. Myös 1-kanavainen EKG yli 30 sekunnin nauhoituksella riittää diagnoosiin (Hindricks ym. 2020). Diagnostiikassa voidaan käyttää 12-kytkentäisen EKG:n lisäksi Hol- ter-nauhoitusta (Liao ym. 2007), mutta myös sydäntahdistimien ominaisuuksia sekä ihon alle asennettavaa rytmivalvuria voidaan hyödyntää (Pollak ym. 2003, Bisignani ym. 2018).

Uusien yksinkertaisten älylaitteisiin perustuvien diagnosointimenetelmien tutkiminen on ak- tiivista ja alustavat tulokset ovat lupaavia (Himmelreich ym. 2019). Suuren riskin potilaiden keskuudessa diagnosoimaton eteisvärinä on yleistä (Davis ym. 2012).

(13)

Taulukko 2. Eteisvärinän oireiden EHRA-luokittelu (mukailtu lähteestä Kirchhof ym.

2016)

EHRA-Luokka Oireet Kuvaus

1 Ei oireita Täysin oireeton.

2a Lievät Oireet eivät vaikuta päivittäiseen elämään.

2b Keskivaikeat Oireet eivät vaikuta päivittäiseen elämään, mutta häi- ritsevät potilasta.

3 Vaikeat Oireet vaikuttavat päivittäiseen elämään.

4 Invalidisoivat Oireet ovat sietämättömiä.

Eteisvärinä voi olla oireinen tai oireeton (hiljainen eteisvärinä). Jopa 25 %:lla aivohalvaus- potilaalla on havaittu oireeton eteisvärinä (Savelieva ja Camm 2000). Tyypillisiä oireita ovat rytmihäiriötuntemukset, väsymys, suorituskyvyn lasku, rasitushengenahdistus, huimaus, rintakipu tai rintakehän epämukavat tuntemukset (Freeman ym. 2015). Euroopan rytmihäi- riöliitto (EHRA) on laatinut eteisvärinän oireiden vaikeusastetta kuvaamaan EHRA-luoki- tuksen (Taulukko 2).

5 ETEISVÄRINÄN HOITO

Hoitolinjan valinta: rytmin- vai sykkeenhallinta?

Hoitolinjan valinta tapahtuu jokaisen potilaan kohdalla yksilöllisesti. Eteisvärinä kääntyy sinusrytmiin spontaanisti lähes 70 %:lla potilaista, joilla on alle 24 tuntia kestänyt oireinen eteisvärinä (Danias ym. 1998). Tämä puoltaa ensimmäisten eteisvärinäepisodien rytminsiirtoa. Lieväoireisten ja oireettomien ikäihmisten kokemassa elämänlaadussa ja ennusteessa ei ole havaittu merkittäviä eroja rytmin- ja sykkeenhallintalinjojen välillä, mutta sykkeenhal- lintalinjaan liittyy hieman suurempi aivoinfarktin riski (Testa ym. 2005). Alle 65-vuotiaiden kohdalla rytminhallinta vähentää kokonaiskuolleisuutta (Chatterjee ym. 2013).

Rytminhallinnassa pyritään palauttamaan sinusrytmi ja sykkeenhallinnassa eteisvärinä on pysyvä rytmi, jonka kammiotaajuus pyritään saamaan taloudelliseksi ja potilas mahdollisim- man oireettomaksi. Syketavoitteena pysyvässä eteisvärinässä on pidetty alle 100/min eikä

(14)

kovin tiukkoihin tavoitearvoihin ole tarvetta pyrkiä oireettomilla potilailla. Hoitolinjan va- lintaan vaikuttavia tekijöitä ovat muun muassa potilaan kokemien oireiden vaikeus (EHRA- luokitus, Taulukko 2), muut sairaudet, tromboembolisten komplikaatioiden riskitekijät (CHA2DS2-VASc-pisteet), rytmihäiriön kesto, potilaan toiveet sekä hoidon hyödyt ja haitat (Eteisvärinä: Käypä hoito -suositus, 2017).

Rytminhallintalinjaa suositellaan, mikäli oireet ovat vaikeat (EHRA 3-4), eteisvärinästä ai- heutuu hemodynaamisia ongelmia, estolääkityksellä saadaan hyvä vaste, vasen eteinen on normaalikokoinen ja potilas on fyysisesti aktiivinen. Sykkeenhallintalinjaa puoltaa oireiden hallittavuus (EHRA 1-2) kammiovastetta hidastavilla lääkkeillä, eteisvärinän tiheä uusiminen estolääkityksestä huolimatta, kookas vasen eteinen, pitkittynyt eteisvärinän yhtäjaksoi- nen kesto sekä potilaan fyysinen inaktiivisuus (Eteisvärinä: Käypä hoito -suositus, 2017).

Rytmin hallinta Rytminsiirto

Akuutti eteisvärinä voidaan kääntää sinusrytmiin lääkkeillä tai sähköllä (Bash ym. 2012).

Sähköisessä rytminsiirrossa käytetään monofaasista tai bifaasista menetelmää, joista jälkim- mäinen on uudempi ja yleisemmin käytössä (Kirchhof ym. 2005). Lääkkeelliseen rytmisiir- toon käytettäviä lääkkeitä ovat flekainidi, amiodaroni, propafenoni, ibutilidi sekä vernakalantti (Kirchhof ym. 2016). Sähköinen rytminsiirto on lähes 2,5-kertaa tehokkaampi kuin lääkkeillä tehty rytminsiirto (Dankner ym. 2009) ja sen etuja ovat nopeus, turvallisuus ja hyvä teho (Van Gelder ym. 1991).

Tietyissä tapauksissa potilas voi ottaa kerta-annoksen flekainidia tai propafenonia omatoi- misesti niin kutsutulla ”pill-in-the-pocket” -menetelmällä, kunhan lääkkeen teho ja turvallisuus on etukäteen varmistettu sairaalaolosuhteissa (Alboni ym. 2004).

Rytminsiirron jälkeen osalla potilaista on kohonnut riski saada kardioembolinen komplikaatio. Riski on suurin rytminsiirtoa seuraavan kymmenen vuorokauden aikana (Berger ja Schweitzer 1998). Riski on kohonnut etenkin akuutin eteisvärinän rytminsiirron jälkeen, jos

(15)

potilaalla on useita tukosriskitekijöitä eikä antikoagulaatiohoitoa toteuteta kunnolla (Airak- sinen ym. 2013). Myös matalan tukosriskin potilailla vaikuttaisi kuitenkin olevan kohonnut riski saada tromboembolinen komplikaatio ilman rytminsiirron jälkeistä antikoagulaatiohoitoa (Palomäki ym. 2016).

Akuutissa eteisvärinässä pienen ja keskisuuren riskin potilailla rytminsiirto voidaan tehdä ilman edeltävää antikoagulaatiohoitoa. Riskinarviossa käytetään CHA2DS2-VASc -järjestel- mää, mikä käsitellään myöhemmin. Jos tukosriski on suuri (CHA2DS2-VASc -pisteet naisilla ³3, miehillä ³2), aloitetaan jo rytminsiirtovaiheessa pysyväksi verenohennuslääkkeeksi joko suora antikoagulantti (DOAC, direct oral anticoagulant) tai varfariini (Eteisvärinä:

Käypä hoito -suositus, 2017). Jos eteisvärinän keston pituutta ei voida määrittä ja päätetään tehdä rytminsiirto, voidaan ruokatorven kautta tehtyä ultraäänitutkimusta käyttää apuna poissulkemaan vasemman eteiskorvakkeen trombimassa ennen rytminsiirtoa. Tämä nopeut- taa rytminsiirtoa ja lisää onnistuneen rytminsiirron todennäköisyyttä (Klein ym. 2001).

Uusivan eteisvärinän hoitovaihtoehdot Estohoito

Jos eteisvärinä uusii rytminsiirroista huolimatta, voidaan harkita lääkkeellistä estohoitoa.

Estohoidossa pyritään estämään eteisvärinäepisodeja sekä niiden aiheuttamia oireita mah- dollisimman vähillä haittavaikutuksilla. Lääkkeet ovat tehokkaita, mutta kaikilla esiintyy myös haittavaikutuksia (Lafuente-Lafuente ym. 2015). Eteisvärinän hoidettavien riskiteki- jöiden tehokas hoito vähentää eteisvärinäjaksojen uusimista (Pathak ym. 2014).

Rytmihäiriölääkkeet jaetaan neljään kategoriaan vaikutusmekanisminsa perusteella: ryhmän I-, II-, III- ja IV-lääkkeet. Kaikkiin rytmihäiriölääkkeisiin liittyy lisääntynyt proarytmian riski, minkä vuoksi säännöllinen seuranta näiden potilaiden kohdalla on tärkeää. Estolääki- tyksinä I-ryhmä lääkkeistä käytetään pääsääntöisesti flekainidia ja propafenonia. II-ryhmän lääkkeet ovat beetasalpaajia (Airaksinen ym. 2016). Beetasalpaajia ei pidetä tehokkaina es- tolääkkeinä yksinään, mutta liitettynä muihin rytmihäiriölääkkeisiin niillä voi olla suotuisa vaikutus (January ym. 2014). III-ryhmän lääkkeisiin kuuluvat amiodaroni, dronedaroni, ibu-

(16)

tilidi sekä sotaloli. IV-ryhmän lääkkeitä ovat muun muassa verapamiili ja diltiaseemi (Ai- raksinen ym. 2016). Tämän ryhmän lääkkeillä ei ole käyttöä eteisvärinän estolääkkeenä, mutta ne saattavat tehostaa muiden rytmihäiriölääkkeiden vaikutusta (Van Noord ym. 2004).

Flekainidin ja propafenonin pääasiallinen vaikutusmekanismi perustuu natriumkanavien inhibointiin (Hanley ym. 2016). Ne ovat tehokkaita estämään uusiutuvaa eteisvärinää (La- fuente-Lafuente ym. 2015). II-ryhmän lääkkeen lisääminen I-ryhmän lääkkeen rinnalle lisää lääkityksen tehoa ja vähentää proarytmioiden esiintymistä (Capucci ym. 2016).

III-ryhmän lääkkeiden vaikutusmekanismi perustuu kaliumkanavien estämiseen. Sydänli- hassolujen repolarisaatio hidastuu, mistä seuraa refraktaariajan ja edelleen QT-ajan pidenty- minen. Amiodaronilla on monimutkainen vaikutusmekanismi, pääasiassa monikanavainen salpaus (Kodama ym. 1997). Sen käyttö on turvallista sydämen vajaatoiminnassa (Singh ym.

1995), mutta QT-ajan pidentymiseen liittyy proarytmiariski, etenkin kääntyvien kärkien takykardian muodossa (Kirchhof ym. 2009). Dronedaroni ylläpitää tehokkaasti sinusrytmiä rytminsiirron jälkeen ja hidastaa kammiotaajuutta (Singh ym. 2007). Sen käyttö sydämen vajaatoimintapotilailla sekä pysyvässä eteisvärinässä on kontraindisoitu lisääntyneen kuol- leisuuden vuoksi (Køber ym. 2008, Connolly ym. 2011). Sotalolilla on lumelääkettä tehokkaampi vaikutus estää eteisvärinän uusiminen, mutta sen käyttöön liittyy suurilla annoksilla isompi kuolleisuus (Lafuente-Lafuente ym. 2015).

Uusia lääkehoitoja on kehitteillä, joista ranolatsosiinilla on saatu alustavasti lupaavia tulok- sia (Guerra ym. 2017).

Katetriablaatiohoito

Katetriablaatiossa tyypillisesti keuhkolaskimorungon kudos eristetään muusta eteiskudok- sesta (Kuck, Hoffmann ym. 2016). Kohtauksittaisen eteisvärinän ablaatiohoidoissa voidaan käyttää radiotaajuusenergiaa tai kryo- eli jäädytystekniikkaa. Menetelmät ovat yhtä tehokkaita ja turvallisia (Kuck, Brugada ym. 2016). Ablaatiolla hoidetut potilaat ovat vähäoireisia pitkällä aikavälillä tarkasteltuina (Cosedis Nielsen ym. 2012). Toimenpiteeseen tulevat po-

(17)

tilaat ovat usein nuorempia, oireisempia ja pidempään eteisvärinää sairastaneita, joilla esto- lääkitys on ollut tehoton. Komplikaatioita on lääkehoitoa vähemmän, mutta ne ovat merkit- tävästi vakavampia (Calkins ym. 2009). Yleisimpiä komplikaatioita ovat sydämen perforaa- tio tai tamponaatio, tromboembolinen tapahtuma, aivohalvaus, TIA sekä punktiokohdan komplikaatio (Bohnen ym. 2011).

Kirurginen hoito

Vaihtoehto katetriablaatiolle on kirurginen ablaatiohoito. ”Maze” –toimenpide on monimutkainen leikkaus, jossa kirurgisesti arpeutetaan eteiskudosta muodostaen kudokseen ”sokke- lon”, jossa sähköimpulssit pääsevät vain tiettyä reittiä pitkin sinussolmukkeesta eteis-kam- miosolmukkeeseen. Toimenpide tehdään lähes aina kun potilaalla on muu avosydänkirur- giaa vaativa sairaus ja lisäksi hankala eteisvärinä (Ad ja Cox 2004). Kirurginen ablaatiohoito on tehokas hoitomuoto, mutta sen vaikutukset kuolleisuuteen ovat epäselvät (Huffman ym.

2016). Potilailla on toimenpiteen jälkeen lisääntynyt pysyvän tahdistinhoidon tarve (Gam- mie ym. 2008). Itsenäisesti toteutettu mini-invasiivinen kirurginen ablaatiotoimenpide on myös tehokas menetelmä (Boersma ym. 2012), mutta toimenpiteeseen liittyy katetriablaati- oon verrattuna merkittävästi enemmän vakavia komplikaatioita (Phan ym. 2016).

Sykkeenhallinta Lääkehoito

Sykkeenhallinnassa pääasiallinen vaikutusmekanismi on hidastaa eteis-kammiojohtumista, jolloin syke hidastuu. Beetasalpaajat vaikuttavat sitoutumalla sydämen johtoratajärjestelmän noradrenergisiin reseptoreihin ja estämällä näiden toimintaa. (Ruskoaho ym. 2019). Beeta- salpaajat ovat turvallisia ja tehokkaita lääkkeitä sykkeenhallinnassa (Olshansky ym. 2004) ja niiden käyttö vähentää kokonaiskuolleisuutta eteisvärinää ja sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (Fauchier ym. 2009).

Verapamiili ja diltiatseemi ovat kalsiumkanavan salpaajia, joiden vaikutus tapahtuu L-tyyp- pisten kalsiumkanavien kautta. Terapeuttinen vaikutus perustuu eteis-kammiojohtumisen hi- dastamiseen ja AV-solmukkeen toiminnallisen refraktaariajan pidentämiseen (Ruskoaho ym. 2019). Molemmat lääkkeet laskevat tehokkaasti sykettä ja vähentävät oireita (Ulimoen

(18)

ym. 2013). Negatiivisen inotrooppisen vaikutuksensa vuoksi lääkkeet ovat vasta-aiheisia sy- dämen vajaatoimintapotilailla (Eisenberg ym. 2004).

Digoksiini on sydänglykosideihin kuuluva vanha lääkeaine, jota on vuosisatojen ajan käy- tetty rytmihäiriöiden hoitoon. Positiivinen inotrooppinen vaikutus perustuu Na-K-ATPaasin inhibointiin ja sykettä hidastava vaikutus parasympaattisen hermoston aktivointiin (Scalese ja Salvadore 2016) . Positiivisen inotrooppisen vaikutuksensa vuoksi sitä käytetään etenkin sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (The Digitalis Investigation Group 1997). Di- goksiini hidastaa tehokkaammin sykettä kombinoituna beetasalpaajaan kuin itsenäisesti an- nosteltuna (Khand ym. 2003). Sen hyvin kapean terapeuttisen alueen vuoksi lääkkeen opti- maalinen annostelu on haastavaa ja sen vuoksi usein varovaista (Nikolaidou ja Channer 2007). Lääkityksen hyödyllisyydestä ja haitoista on ristiriitaista tietoa (Sethi ym. 2018).

Amiodaronia voidaan kokeilla sykkeenhallintalääkkeenä, jos muut lääkkeet eivät tehoa (Kirchhof ym. 2016).

Tahdistinhoito

Viimeinen vaihtoehto jos lääkitys ei tehoa on AV-solmukkeen ablaatio eli fysiologisen joh- toratajärjestelmän katkaiseminen ja kammiotahdistimen asennus (Marshall ja Griffith 1999).

Lääkehoitoon verrattuna menetelmä on tehokkaampaa, oireet ovat hallitumpia ja elämän- laatu paranee (Brignole ym. 1997). Toimenpide ei heikennä sydämen pumppausfunktiota (Weerasooriya ym. 2003).

Antikoagulaatiohoito

Antikoagulaatiohoidossa tarkoituksena on heikentää veren hyytymisominaisuuksia. Samalla potilaan verenvuototaipumus lisääntyy. CHA2DS2-VASc-pisteytyksen perusteella matalan tukosriskin potilaat (0 pistettä) eivät antikoagulaatiolääkityksestä hyödy ja korkean riskin potilaille (³ 2 pistettä miehillä ja ³ 3 pistettä naisilla) lääkitys tulisi aloittaa. Kohtalaisen riskin potilaat (miehillä 1 piste, naisilla 2 pistettä) ovat harmaalla-alueella, jossa antikoagulaatiohoitoa tulisi harkita, jos potilaalla on muita tukosriskiä lisääviä tekijöitä, esimerkiksi tupakointi (Joundi ym. 2016). Euroopan kardiologinen seura (ESC) on linjannut, että miehet,

(19)

jotka saavat tukosriskipisteitä 2 tai enemmän ja naiset, jotka saavat tukosriskipisteitä 3 tai enemmän hyötyvät antikoagulaatiolääkityksestä. Kohtalaisen riskin miesten (1 piste) ja nais- ten (2 pistettä) kohdalla tulee antikoagulaatiolääkityksen aloituksen perustua vuotoriskiin, oletettuun tukosriskin vähenemiseen sekä potilaan toiveisiin. Amerikan sydänlääkäreiden yhdistykset (AHA/ACC) ovat yhteneväisiä näkemykseen (January ym. 2019).

Antikoagulaatiohoitona voidaan käyttää K-vitamiini antagonisteja tai niin sanottuja suoria antikoagulantteja. K-vitamiiniantagonisteista tunnetuin ja käytetyin on varfariini. Sen etuja ovat laaja ja pitkäaikainen käyttökokemus. Oikein käytettynä varfariini estää tehokkaasti tromboembolisia komplikaatioita (Sjögren ym. 2015). Merkittäviä ongelmia liittyen varfariinin käyttöön ovat kapea terapeuttinen alue, lukuisat interaktiot ruoka- ja lääkeaineiden kanssa, vaihteleva annostus sekä säännöllinen veren INR-arvojen monitoroinnin tarve (De Caterina ym. 2013).

Suoria antikoagulantteja ovat suora trombiinin estäjä dabigatraani sekä suorat tekijä Xa-es- täjät abiksabaani, rivaroksabaani ja edoksabaani. Etuja varfariinihoitoon verrattuna on yk- sinkertainen annostelu eikä rutiininomaista veren hyytymisominaisuuksien monitorointia tarvita, jolloin hoito yksinkertaistuu (Hanley ja Kowey 2015). Kaikki antikoagulantit vähen- tävät merkittävästi aivoinfarktin riskiä sekä kokonaiskuolleisuutta, mutta suolistovuotoja on varfariinihoitoon verrattuna enemmän (Ruff ym. 2014).

Tukos- ja vuotoriski

Eteisvärinään liittyvää tukosriskiä on pyritty selvittämään jo vuosikymmenien ajan (SPAF Commitee 1998). Tukosriskille on kehitetty useita erilaisia pisteytysjärjestelmiä, joista tällä hetkellä CHA2DS2-VASc -järjestelmä on ESC:in yleisesti suosittelema tukosriskin arvioin- nissa (Kirchhof ym. 2016). Pisteitä kertyy sydämen vajaatoiminnasta, verenpainetaudista, iästä (yli 75-vuotta, 2 pistettä), diabeteksesta, aikaisempi sairastettu TIA/ aivoinfarkti/em- bolia (2 pistettä), valtimokovettumataudista, iästä 65–74-vuotta sekä naissukupuolesta. Luo- kittelun perusteella naiset ovat automaattisesti kohtalaisen suuressa tukosriskissä sukupuo- lensa vuoksi. Naissukupuolisuus lisää kuitenkin riskiä merkittävästi vasta 75-ikävuoden jäl- keen (Wagstaff ym. 2014). 0 pistettä kuvaa matalaa riskiä, 1 piste kuvaa kohtalaista riskiä ja

(20)

2 tai useampi piste kuvaa suurta tukosriskiä (Lip, Nieuwlaat ym. 2010). CHA2DS2-VASc- pisteytyksellä tunnistetaan parhaiten todelliset korkean ja matalan riskin potilaat (Olesen ym. 2011).

Antikoagulaatiohoitoon liittyy merkittävä lisääntynyt verenvuotoriski (Nieuwlaat ym.

2006). Vuototaipumusta voidaan arvioida erilaisilla pisteytysjärjestelmillä, joista yleisim- min käytössä on HAS-BLED. Pisteitä saa verenpaineesta (systolinen verenpaine >160 mmHg), poikkeava maksan tai munuaisten toiminta (1 piste kummastakin), aikaisemmasta aivohaverita, lisääntyneestä vuototaipumuksesta, heittelehtivästä INR-arvosta, iästä (>65 vuotta) sekä alkoholin tai veren hyytymisjärjestelmään vaikuttavien lääkkeiden yhtäaikai- sesta käytöstä (Pisters ym. 2010). Muihin vuotoriskiä ennustaviin pisteytysmenetelmiin verrattuna HAS-BLED on helppokäyttöinen ja yhtä vaikuttava (Friberg ym. 2012).

Varfariinin vaikutus voidaan kumota antamalla K-vitamiinia sekä protrombiinikompleksi- konsentraattia (PCC) (Piran ja Schulman 2019). Dabigatraanin vaikutus saadaan kumottua idarusitsumabilla, joka on dabigatraanille spesifinen vasta-aine. Andeksaneetti alfa on tuo- rein markkinoille tullut tekijä Xa-estäjille spesifinen antidootti. Toistaiseksi sen käyttöä on rajattu vain apiksabaanin sekä rivaroksabaanin vaikutuksen kumoamiseen hallitsematto- massa tai hengenvaarallisessa vuodossa. Jos suoralle antikoagulantille spesifistä vasta-ai- netta ei ole saatavilla voidaan käyttää epäspesisifisesti vaikuttavaa PCC -valmistetta (Laasila ja Ilmakunnas 2019).

Uudehko tukos- ja vuotopisteytysjärjestelmä on ABC -pisteytys, jossa oleellisena erona on biomarkkereiden hyödyntäminen riskinarvioinnissa. Sen käyttö ei toistaiseksi ole kliinisessä työssä yleistä (Hijazi ym. 2016). Melko tuoreessa suuressa monikansallisessa tutkimuksessa osoitettiin tämän mallin olevan parempi kuin nykyisin laajasti käytössä olevat CHA2DS2- VASc- ja HAS-BLED -järjestelmät (Berg ym. 2019).

Muut hoitovaihtoehdot

Mikäli potilaan tukosriski on suuri, mutta antikoagulaatiohoito on kontraindisoitu, voidaan harkita vasemman eteiskorvakkeen sulkua tai poistoa (Tsai ym. 2015). Toimenpide voidaan

(21)

tehdä kirurgisesti avosydänleikkauksen yhteydessä tai katetrin avulla viemällä eteiskorvak- keeseen sulkulaite (Boersma ym. 2017). Varfariinihoitoon verrattuna toimenpide on yhtä tehokas ehkäisemää tromboembolisia komplikaatioita (Reddy ym. 2013), mutta toimenpi- dekomplikaatiot ovat yleisiä (Bajaj ym. 2014).

6 BIOMARKKERIT ETEISVÄRINÄSSÄ

Biomarkkerilla tarkoitetaan ”tekijää tai ominaisuutta, joka ilmentää ympäristön tai eliön bio- logisen tilan muutosta”. Näitä voivat olla esimerkiksi molekyylit, proteiinit, solut tai hormo- nit. Myös esimerkiksi verenpaine tai kuvantamisella todetut rakenteelliset muutokset voivat toimia biomarkkereina. Biomarkkereilla voidaan myös viitata tiettyihin sairauksiin tai sai- rauden vaiheisiin (Tieteen termipankki. 2020). Jatkossa biomarkkereista puhuttaessa tarkoitetaan molekyylejä sekä proteiineja ellei asiasta erikseen mainita.

Eteisvärinän käynnistymiseen, uusimiseen, ennusteeseen, sekä ylläpitoon liittyvissä tutkimuksissa on tutkittu biomarkkereita kuten tulehdusmerkkiaineita, protromboottisia merkki- aineita sekä mikro-RNA:ita (Lewicka ym. 2015, Ko ym. 2016, Weymann ym. 2017, van den Berg, Nicoline W. E. ym. 2017, Zacharia ym. 2019). Tutkimuksissa on osoitettu, että eteis- värinään liittyy useiden biomarkkereiden erittymistä vereen. Tulehdustilaa kuvaavia biomarkkereita kuten herkkä C-reaktiivinen peptidi (hs-CRP), interleukiinit-1, -2, -6 ja -8 (IL- 1, IL-2, IL-6, IL-8), tuumorinekroositekijä-α:aa (TNF-α) on tutkittu niin ikään runsaasti (Guo ym. 2012). Eteisvärinän patofysiologiaa on yritetty ymmärtää tutkimalla fibroosia kuvaavia biomerkkiaineita (Löfsjögård ym. 2014). Eniten eteisvärinän yhteydessä on tutkittu natriureettisia peptidejä, niiden stabiilimpia muotoja sekä sydäntroponiineja. Biomarkkerei- den hyödyntäminen eteisvärinän hoidossa on ollut olematonta aina vuoteen 2016 asti, jolloin Euroopan kardiologinen yhdistys suositteli ensimmäistä kertaa natriureettisten peptidien sekä hs-CRP:n käyttöä yhtenä keinona arvioida potilaiden tukos- ja vuotoriskiä (Kirchhof ym. 2016).

Natriureettiset peptidit ovat sydämestä erittyviä hormoneja, jotka säätelevät elimistön vesi- ja suolatasapainoa. Niiden käyttö on vakiintunutta erityisesti sydämenvajaatoiminnan diagnostiikassa sekä hoidossa (Yancy ym. 2017). Natriureettisia peptidejä on tunnistettu neljä:

(22)

ANP, BNP, CNP (C-type natriuretic peptide) sekä DNP (D-type natriuretic peptide) (Pandit ym. 2011). ANP ja BNP saavat aikaan virtsanerityksen, verisuonien laajentumisen, veren- paineen laskun ja ne vähentävät reniinin sekä aldosteronin eritystä vaikuttaen siten myös elimistön suolatasapainoon (Wong ym. 2017). ANP erittyy pääsääntöisesti eteisistä. BNP:tä erittyy terveessä sydämessä pieniä määriä sekä eteisistä että kammioista, mutta sairaassa sydämessä tärkein lähde on kammiokudos (Hystad ym. 2001). Tärkein BNP:n erityksen ai- heuttaja on sydänlihassolujen venytys (Magga ym. 1994), mutta myös endokriinisellä jär- jestelmällä (Harada, M. ym. 1998) ja hapenpuutteella näyttäisi olevan vaikutusta erittymi- seen (Hopkins ym. 2004). BNP:n eritys ja tuotanto lisääntyy nopeasti vasteena sydänlihas- solujen venytykselle (Mäntymaa ym. 1993). Sama ilmiö on nähtävissä ANP:llä akuutissa ylikuormitustilassa. Natriureettisten peptidien pitoisuudet lisääntyvät iän myötä. Syy tälle ilmiölle on epäselvä. Munuaisten toiminnan heikkeneminen saattaa selittää tämän osittain (Wahl ym. 2004). CNP:tä tuotetaan enimmäkseen verisuonten endoteelisoluissa (Barr ym.

1996) ja sen rooli kardiovaskuaarisena säätelijänä on vähäinen (Cargill ym. 1995). Sitä ei käsitellä enempää tässä tekstissä. DNP:n rooli ihmisen elimistössä on vielä tuntematon.

ProANP on 126 aminohaposta koostuva proteiini joka erityksen yhteydessä hajoaa aktiiviseksi 28 aminohapon peptidiksi sekä inaktiiviseksi 98 aminohapon N-terminaaliseksi (Nt)- ANP:ksi. BNP syntetisoidaan 108 aminohapon pituisena prohormonina (proBNP), joka erityksen yhteydessä hajoaa aktiiviseksi 32 aminohapon BNP:ksi sekä inaktiiviseksi 76 aminohapon Nt-proBNP:ksi (Nakagawa ym. 2019). Nt-proBNP:n puoliintumisaika on pidempi kuin BNP:n (Pemberton ym. 2000).

BNP-pitoisuuksien on havaittu olevan koholla eteisvärinäpotilailla, joilla ei ole muita sairauksia. Sen pitoisuus korreloi merkittävästi vasemman eteisen tilavuuteen, mikä voi mer- kitä varhaista kammioiden toimintakyvyn heikentymistä (Lee ym. 2006). Myös kroonisessa eteisvärinässä BNP-pitoisuudet ovat merkittävästi suurempia kuin terveillä verrokeilla (Sil- vet ym. 2003).

Eteisvärinään liittyen sydänlihassoluista on löytynyt merkkejä tulehduksesta, sydänlihas nekroosista sekä fibroosista. CRP on tunnettu tulehduksesta kertova biomarkkeri, joka on koholla eteisvärinäpotilailla (Chung ym. 2001). CRP on akuutin vaiheen proteiini, jota tuotetaan maksassa. Sen pitoisuus lisääntyy tulehduksellisissa tiloissa vasteena sytokiineille,

(23)

erityisesti interleukiini-6:lle, sekä muille sisäisille signaaleille. Hs-CRP (High sensitivity CRP) on CRP:n mittausmenetelmä, jolla voidaan mitata mataliakin CRP-pitoisuuksia (Ro- berts ym. 2000).

Troponiini I ja Troponiini T ovat sydänspesifejä proteiineja, jotka ovat kertovat sydänlihas- tuhosta (Adams ym. 1993). Niiden pääkäyttökohde on sydäninfarktin diagnostiikassa. Tro- poniinipitoisuudet voivat nousta myös sekundaarisessa iskemiassa kuten sepelvaltimoiden varjoainekuvantamisen jälkeen, laajassa keuhkoveritulpassa, kardiomyopatioissa, sydänpus- sintulehduksessa, sydäntraumoissa sekä solunsalpaajahoidossa (Sharma ym. 2004). Kohon- nut TnT-pitoisuus littyy kohonneeseen eteisvärinän ilmaantuvuuteen (Filion ym. 2015) ja vastaavasti pitoisuudet ovat suurentuneet eteisvärinäpotilailla (Hijazi ym. 2014).

7 TUTKIMUKSEN TARKOITUS, AINEISTO JA MENETELMÄT Kliinisessä työssä usein kohdattu ongelma on potilaalla todettu oireeton eteisvärinä, jonka kestosta ei ole varmaa tietoa. Tällöin rytminsiirtoa ei voida toteuttaa välittömästi, vaan potilaalle aloitetaan verenohennuslääkitys ja rytminsiirto tehdään kun verenohennuslääkitys on ollut hoitotasolla vähintään kolmen viikon ajan.

Rottakokeilla on voitu osoittaa nopean eteistahdistamisen lisäävän Nt-proANP ja -BNP-pitoisuuksien erittymistä vereen saavuttaen huippupitoisuudet 40 minuutin kohdalla. Samassa tutkimuksessa vastaavien peptidien ekspressio myös lisääntyi (Ronkainen ym. 2007).

Tämän tutkimuksen tavoitteena oli selvittää mitä biomarkkereita vereen erittyy eteisväri- nässä, erityisesti silloin kun eteisvärinä käynnistyy. Tarkoituksena oli myös selvittää, onko tehty tutkimuksia, joissa tarkastellaan biomarkkereiden kinetiikkaa veressä. Kiinnostavia kysymyksiä ovat milloin eritys vereen alkaa eteisvärinäkohtauksessa, milloin todetaan huip- pupitoisuus, kuinka kauan pitoisuus on koholla ennen lähtötasolle palaamista sekä voiko ainepitoisuuksia määrittämällä arvioida eteisvärinäkohtauksen alkamisajankohtaa tai kestoa.

(24)

Laaja kirjallisuuskatsaus toteutettiin tekemällä haku syksyllä 2019 PubMed -tietokannasta termeillä #1 "atrial fibrillation”[mh] OR “atrial fibrillation” #2 biomarkers[mh] OR biomarker*[tiab] OR "biological marker"[tiab] OR "biological markers"[tiab] OR "biologic marker"[tiab] OR "biologic markers"[tiab] OR "biochemical marker"[tiab] OR "biochemical markers"[tiab] OR "natriuretic peptide"[tiab] OR "brain natriuretic peptide"[tiab] OR bnp[tiab] OR probnp[tiab] OR "atrial natriuretic peptide"[tiab] OR anp[tiab] OR tro- ponin[tiab] OR interleukin-18[tiab] OR il-18[tiab] OR "c-reactive protein"[tiab] OR crp[tiab] OR "von willebrand factor"[tiab] OR fibrinogen[tiab] OR "fibrin d-dimer"[tiab]

OR fidd[tiab] OR (n-terminal[tiab] AND #3 “Electric Countershock”[mh] OR cardioversion* OR countershock* OR electroversion* ja muodostamalla lopulliseksi haku- lausekkeeksi #1 AND #2 AND #3. Haku tuotti 315 osumaa, jotka arvioitiin. Lisäksi tutkimuksia saatiin arvioitavaksi yksittäisten tutkimusten lähdeluetteloista. Edellä mainituista tutkimuksista arvioinnin kohteeksi hyväksyttiin tutkimukset, joissa tutkittiin biomarkkereiden käyttäytymistä akuutin eteisvärinän sekä rytminsiirron yhteydessä. Edellä mainituin kri- teerein arviointiin hyväksyttiin 49 tutkimusta.

8 TULOKSET

Natriureettiset peptidit

Natriureettisia peptidejä käsittelevät tutkimukset on esitelty taulukossa 3. ANP:tä käsitel- leessä kahdessa eläinkokeessa eteisvärinäkohtausta simuloitiin tahdistuksella. Schoonder- woerd ym. (2004) tutkimuksessa lampaille asennettiin joko eteis- tai eteiskammiotahdistin, jolla aiheutettiin eteisvärinää muistuttava tila. Tutkimusasetelmassa eteiskammiotahdiste- tulla ANP-pitoisuudet nousivat 10 vuorokauden ajan progressiivisesti, jonka jälkeen ne jäi- vät stabiilisti koholle, kun taas eteistahdistetuilla eläimillä peptidipitoisuudet kasvoivat en- simmäisten tuntien aikana jyrkästi, laskivat lähtötasolle ja sen jälkeen pysyivät melko muut- tumattomina (Schoonderwoerd ym. 2004). Maixent ym. (2000) aiheuttivat kymmenelle lam- paalle eteisvärinän katetrilla, jonka jälkeen he tekivät ulkoisen rytminsiirron sähköllä. Hei- dän havaintonsa oli, että kahden tunnin eteisvärinä ei lisännyt merkittävästi ANP-pitoisuuksia, mutta rytminsiirto lisäsi (Maixent ym. 2000).

(25)

Boodhoo ym. (2005) tutkimuksessa persitoivaa eteisvärinää sairastavilla potilailla, joilla oli tahdistin, havaittiin merkittävä kasvu BNP-pitoisuuksissa 8 tunnin sisällä eteisvärinäkoh- tauksen alkamisesta ja edelleen merkittävä lasku 8 tunnin kuluttua rytminsiirrosta. Alku ja loppuarvojen välillä ei ollut tilastollisesti merkittävää eroa (Boodhoo ym. 2005). Charitakis ym. (2016) aiheuttivat katetristimulaatiolla eteisvärinän 30 minuutin ajaksi ja havaitsivat sekä MR-proANP- että -BNP-pitoisuuksien nousut kyseisenä aikana. ANP:n nousu oli huomattavasti suurempi, molemmat kuitenkin tilastollisesti merkittäviä (Charitakis ym. 2016).

Taulukko 3. Natriureettisia peptidejä käsitelleet tutkimukset

Tutkimus Tutkittu merkkiaine

Arakawa et al. 1995 ANP

Arakawa et al. 1992 ANP

Wozakowska et al. 2003 ANP

Wozakowska et al. 2010 ANP, BNP

Barthowiak et al. 2010 Nt-proANP

Danicek et al. 2008 Nt-proBNP

Kallergis et al. 2010 Nt-proBNP

Masakazu et al. 1991 ANP, BNP

Petersen et al. 1988 ANP

Meune et al. 2011 MR-proANP

Mookherje et al 1991 ANP

Tveit et al. 2009 Nt-proBNP

Vinch et al. 2004 BNP

Seegers et al. 2015 Nt-proBNP

Deftereous et al. 2010 Nt-proBNP

Karaliute et al 2019 Nt-proANP, Nt-proBNP

Stieger et al. 2018 Nt-proBNP

Wozakowska et al. 2004 BNP

Shin et al. 2005 proBNP

Roy et al. 1987 ANF (ANP)

Therkelsen et al 2007 ANP, BNP

Wozakowska et al. 2001 ANP

Schoonderwoerd et al. 2004 (Eläinkoe) ANP, nt-proANP

Buob et al. 2006 Nt-proBNP

Boodhoo et al. 2005 BNP

Charitakis et al. 2016 Mt-ProANP, Nt-proBNP, MR-proADM

Iakobishvili et al. 2015 BNP

Jourdain et al. 2001 BNP

Raman et al. 2016 Nt-proBNP

Maixent et al. 2000 (Eläinkoe) ANF (ANP)

(26)

Roy ym (1987) tekemässä vastaavanlaisessa tutkimuksessa ANP-pitoisuudet nousivat nopeasti ja laskivat 24 tunnin aikana lähtötasolle. Samassa tutkimuksessa ANP-pitoisuudet laskivat merkittävästi tunnin kuluttua rytminsiirrosta ja pitoisuudet pysyivät stabiilina vuorokauden seurannassa (Roy ym. 1987).

Ennen rytminsiirtoa potilaiden (pro-)ANP ja (pro-)BNP-pitoisuudet olivat merkittävästi kor- keampia kuin terveillä verrokeilla. Merkittävä lasku pitoisuuksissa havaittiin jo 15–60 minuuttia rytminsiirron jälkeen (Mookherjee ym. 1991, Arakawa ym. 1995, Jourdain ym. 2002, Vinch ym. 2004). Pitoisuuksien lasku kesti 1–30 vuorokauden ajan lähtötasoihin verrattuna (Petersen ym. 1988, Buob ym. 2006, Therkelsen ym. 2008, Wozakowska-Kaplon 2009, Bartkowiak ym. 2010, Kallergis ym. 2010, Raman ym. 2016, Karaliute ym. 2019). BNP- pitoisuuksien välillä ei havaittu olevan merkittävää eroa lähtötilanteessa paroksysmaalisen ja pitkittyneen eteisvärinäpotilaiden välillä. Paroksysmaalisilla potilailla BNP-pitoisuudet laskivat terveiden verrokkien tasolle, kun muilla ryhmillä se jäi normaalia korkeammalle (Therkelsen ym. 2008, Wozakowska-Kaplon 2009). Rytminsiirron epäonnistuessa muutoksia ei tapahtunut (Arakawa ym. 1995). Mikäli seuranta-aikana eteisvärinä uusi, nousivat ANP- ja BNP-pitoisuudet lähelle lähtötasoa tai hieman sen yli (Jourdain ym. 2002, Woża- kowska-Kapłon ja Opolski 2004, Shin ym. 2005, Buob ym. 2006, Danicek ym. 2008, Tveit ym. 2009, Kallergis ym. 2010). Iakobishvili ym. (2015) eivät havainneet rytminsiirron jäl- keen BNP-pitoisuuksissa merkittävää laskua (Iakobishvili ym. 2015).

Legallois ym. (2017) selvittivät mahdollisuutta arvioida eteisvärinän kestoa MR-proANP:n avulla. Pisteytysjärjestelmä, johon kuului syketaajuus, hengenahdistus sekä MR-proANP taso, korreloi eteisvärinän kestoon ja kykeni erottelemaan alle 48 tuntia kestäneet eteisvä- rinäpotilaat pidempikestoisista (Legallois ym. 2017). Myös Meune ym. (2011) havaitsivat MR-proANP:n pitoisuuden korreloivan eteisvärinän kestoon oireisilla akuuttia eteisvärinää sairastavilla potilailla (Meune ym. 2011). Deftereous ym. tarkastelivat NT-proBNP arvoja uuden oireisen eteisvärinäkohtauksen aikana potilailla, joilla ei ollut merkkejä kliinisestä sydämen vajaatoiminnasta. He havaitsivat NT-proBNP pitoisuuden nousevan 24 tunnin ajan, jonka jälkeen arvot kääntyivät laskuun tasolle, joka oli merkittävästi matalampi kuin huippuarvo (Deftereos ym. 2010).

(27)

Tulehdusmerkkiaineet

Tulehdusmerkkiaineita käsitelevät tutkimukset on lueteltu taulukossa 4. CRP-pitoisuudet ei- vät muuttuneet merkittävästi suurimmassa osassa tutkimuksia (Boodhoo ym. 2005, Buob ym. 2006, Raman ym. 2016, Stieger ym. 2018). Celebi ym. (2011) tutkimuksessa CRP-pitoisuudet olivat ennen rytminsiirtoa suuremmat henkilöillä, joilla eteisvärinä uusi seurannassa verrattuna sinusrytmissä säilyneisiin henkilöihin. CRP-pitoisuus laski onnistuneen rytminsiirron jälkeen 30 vuorokauden aikana tilastollisesti merkittävästi henkilöillä, joilla eteisvärinä ei uusinut 12 kuukauden seurannassa (Celebi ym. 2011). Rizos ym. (2007) havaitsivat CRP:ssä ja IL-6:ssa merkittävän nousun potilailla, joilla rytminsiirto ei onnistunut.

Samassa tutkimuksessa IL-2-pitoisuudet laskivat merkittävästi potilailla, joilla rytmi ei kääntynyt sinusrytmiin, kun taas sinusrytmiin kääntyneillä IL-2-pitoisuudet pysyivät stabii- leina (Rizos ym. 2007). Goette ym. (2012) vertasivat ADMA-pitoisuuksia (asymmetrinen dimetyyliarginiini) eteisvärinäpotilaiden ja terveiden verrokkien välillä. ADMA-pitoisuudet olivat ennen rytminsiirtoa merkittävästi koholla ja palautuivat normaaleiksi 24 tunnin kuluttua rytminsiirrosta. Samassa tutkimuksessa sioille aiheutettiin katetrilla 7 tuntia kestävä eteisvärinä, jonka aikana ADMA-pitoisuudet nousivat tilastollisesti merkittävästi. Typpiok- sidipitoisuuksissa ei tapahtunut muutoksia (Goette ym. 2012).

Tutkimuksessa, joka käsitteli rytminsiirron jälkeistä rytmin pysyvyyttä, L-arginiini- ja ADMA-pitoisuuksissa ei tapahtunut muutoksia 6 kuukauden seurannassa, mutta sinusryt- missä pysyneillä L-arginiinin ja ADMA:n suhde lisääntyi (Tveit ym. 2010).

Taulukko 4. Tulehdusmerkkiaineita käsitelleet tutkimukset

Stiegers et al. 2018 hsCRP, IL-8

Boodhoo et al. 2005 hsCRP

Buob et al. 2006 hsCRP

Celebi et al. 2011 hsCRP

Henningsen et al. 2009 hsCRP, YKL-40, IL-6

Rizoz et al. 2007 hsCRP,IL-2, IL-6

Wasni et al. 2005 CRP

Iakobishvili et al. 2015 hsCRP

Raman et al. 2016 hsCRP, IL-6, MPO

(28)

YKL–40-pitoisuudet olivat kroonisessa eteisvärinässä merkittävästi korkeammat kuin per- sistentissä eteisvärinässä ja edelleen persistentissä eteisvärinässä pitoisuudet olivat terveitä verrokkeja korkeammat. Rytminsiirrolla ei ollut vaikutusta YKL–40-pitoisuuksiin 30 vuorokauden seurannassa (Henningsen ym. 2009)

Endoteelidysfunktio ja hyytymistekijät

Taulukossa 5 on lueteltu endoteelidysfunktiota sekä hyytymistekijöitä käsitelleet tutkimukset. Von Willebrand -tekijä (vWF) oli eteisvärinäpotilailla ennen rytminsiirtoa koholla terveisiin koehenkilöihin verrattuna (Li-Saw-Hee 2001, Nikitovic ym. 2002, Marín ym. 2004, Freestone ym. 2006). Freestone ym. (2006) sekä Nikitovic ym. (2002) havaitsivat merkittä- vän laskun vWF-pitoisuuksissa sinusrytmissä säilyneillä potilailla neljän viikon seurannassa. Relapsiryhmäläisillä ei havaittu tilastollisesti merkittäviä muutoksia. Hou ym. (2010) ja Freynhofer ym. (2011) havaitsivat vWF-pitoisuuksissa merkittävän kasvun 24 tuntia rytminsiirron jälkeen. Ensiksi mainitussa tutkimuksessa vWF-pitoisuudet laskivat 30 vuorokauden seurannassa takaisin rytminsiirtoa edeltäneelle tasolle (Hou ym. 2010, M. K. Freyn- hofer ym. 2011). Marin ym. (2004) eivät havainneet vWF-pitoisuuksissa muutoksia 30 vuorokauden seurannassa.

Fidd oli eteisvärinäpotilailla merkittävästi koholla (Lip ym. 1995, Li-Saw-Hee 2001, Marín ym. 2004). Rytminsiirron jälkeen fidd -pitoisuuksien kinetiikassa ei ollut johdonmukaista käyttäytymistä, vaan tulokset vaihtelivat huomattavasti. Lisäksi koeasetelmat olivat keske- nään hyvin erilaisia eikä tutkimusten keskinäinen vertailu ollut luotettavasti arvioitavissa (Lip ym. 1995, Giansante ym. 2000, Li-Saw-Hee 2001, Jacob ym. 2004, Marín ym. 2004, Hou ym. 2010).

(29)

Fibrinopeptidi A -pitoisuudet olivat ennen rytminsiirtoa merkittävästi koholla ja laskivat merkittävästi 5 minuutin kuluttua onnistuneen rytminsiirron jälkeen (Giansante ym. 2000).

Fibrinogeenipitoisuuksia tarkastelevia tutkimuksia oli kaksi ja tulokset olivat keskenään erilaisia. Lip ym. (1995) eivät havainneet fibrinogeenipitoisuuksissa eroja ennen rytminsiirtoa eikä muutoksia pitoisuuksissa havaittu rytminsiirtoa seuranneen kahden viikon aikana. Sen sijaan Jacob ym. (2004) havaitsivat laskua pitoisuuksissa jo 2 tunnin kohdalla rytminsiirrosta ja pitoisuudet pysyivät matalina kuukauden seurannassa (Lip ym. 1995, Jacob ym. 2004).

P- ja E-selektiiniä käsittelevissä tutkimuksissa rytminsiirrolla ei ollut minkäänlaisia vaikutuksia pitoisuuksiin (Li-Saw-Hee 2001, Freestone ym. 2006, Hou ym. 2010). TRAIL (TNF- related apoptosis indusing ligand) ja OPG-pitoisuuksien (Osteoprotegerin) välillä oli ennen rytminsiirtoa merkitsevä negatiivinen korrelaatio ja OPG korreloi ikään positiivisesti. 7–10 vuorokauden kohdalla rytminsiirron jälkeen TRAIL-pitoisuuksissa oli merkittävä nousu, jos sinusrytmi oli säilynyt. Eteisvärinän uusiessa TRAIL-pitoisuudet pysyivät ennallaan. OPG- pitoisuuksiin rytminsiirrolla ei ollut vaikutusta (Rewiuk ja Grodzicki 2015). Antritrombiini- 3-pitoisuudet laskivat merkittävästi 2 tunnin kuluttua rytminsiirrosta ja ne palasivat lähtöar- voonsa kuukauden kuluttua. Proteiini C -pitoisuuksissa ei tapahtunut muutoksia rytminsiirron yhteydessä (Jacob ym. 2004).

Taulukko 5. Endoteelidysfunktio ja hyytymistekijät

Li-Saw-Hee et al. 2001 vWF, Fibrinogeeni, P-Selektiini Jianping et al. 2010 vWF, Fidd, P-selektiini

Giasante et al. 2000 Fidd, Fibrinopeptide-A

Lip et al. 1995 Fidd, Fibrinogeeni

Freyenhofer et al. 2011 vWF

Jacob et al. 2004 Fidd, Fibrinogeeni, Antitrombiini-3, Proteiini-C

Nikitovic et al. 2002 vWF

Marin et al. 2004 vWF, Fidd, sTM

Goette et al. 2012 (osittain eläinkoe) ADMA

Tveit et al. 2010 ADMA, L-argiini

Freestone et al. 2006 vWF, E-selektiini, sTM

(30)

Liukoista trombomoduliinia (sTM) käsittelevissä kahdessa tutkimuksessa tulokset olivat keskenään ristiriitaisia. sTM- pitoisuudet olivat merkittävästi koholla rytminsiirtoa edeltä- västi terveisiin kontrolleihin verrattuna, mutta tilastollisesti merkittäviä muutoksia pitoisuuksissa ei havaittu 30 vuorokauden seurannassa rytminsiirron jälkeen (Marín ym. 2004).

Sen sijaan Freestone ym. (2006) havaitsivat etteivät sTM-pitoisuudet olleet persistoivassa eteisvärinässä merkittävästi suuremmat ennen rytminsiirtoa terveisiin koehenkilöihin verrattuna, mutta 4 viikon seurannassa pitoisuudet suurenivat merkittävästi riippumatta loppuryt- mistä (Freestone ym. 2006).

Sydänspesifit biomarkkerit

Neljässä tutkimuksessa käsiteltiin sydänspesifejä biomarkkereita. Ainoastaan Stieger ym.

(2018) tutkimuksessa TnT -pitoisuus kasvoi kun rytminsiirto tehtiin tahdistimen avulla sy- dämessä sijaitsevien tahdistinelektrodien avulla (Stieger ym. 2018). Goette ym. (2012) havaitsivat kahdeksalla potilaalla lähtötilanteessa koholla olleet TnT-pitoisuudet, mutta rytminsiirron jälkeistä muutosta ei raportoitu (Goette ym. 2012). Iakobishvili ym. (2015) tutkimus oli ainut joka tarkasteli TnT:n kinetiikkaa rytminsiirron jälkeen. Hs-TnT:n pitoisuuksissa oli 30 vuorokauden aikana merkityksetön lasku. Kreatiniini kinaasin (CK), laktaatti dehydrogenaasin (LDH) ja aspartaatti aminotransferaasin pitoisuudet (AST) pysyivät muut- tumattomina (Iakobishvili ym. 2015). Sydämen sisäisen rytminsiirron jälkeen CK- ja TnT- pitoisuuksissa ei tapahtunut muutoksia (Boodhoo ym. 2005). Vastaavasti Lund ym. (2000) eivät havainneet muutoksia TnT-, TnI-, CK-, CK-Mb- tai Myoglobiini -pitoisuuksissa rytminsiirron yhteydessä (Lund ym. 2000). Kosior ym. (2005) tutkimuksessa selvitettiin mo- nofaasisen ja bifaasisen sähköisen rytminsiirron vaikutuksia TnI- ja myoglobiinipitoisuuk- siin. TnI- ja myoglobiinipitoisuudet nousivat merkittävästi monofaasisella menetelmällä. Li- säksi TnI-pitoisuuden kasvulla oli positiivinen korrelaatio rytminsiirrossa käytettyyn ener- giamäärään (Kosior ym. 2005).

Muut merkkiaineet

Taulukossa 6 on esitetty luokittelemattomia biomarkkereita käsitelleet tutkimukset. Apelin- pitoisuudet olivat eteisvärinäpotilailla rytminsiirtoa edeltävästi alhaisemmat verrattuna ter-

(31)

veisiin verrokkeihin ja nousivat merkittävästi 30 vuorokauden seurannassa rytminsiirron jäl- keen mikäli sinusrytmi säilyi. Relapsissa pitoisuudet laskivat takaisin lähtöarvoon (Kallergis ym. 2010). Hepatosyyttikasvutekijä (HGF) -pitoisuudet laskivat merkittävästi 1 kuukauden aikana onnistuneessa rytminsiirrosta. Aldosteronipitoisuudet laskivat myös 30 vuorokauden ajan ja laskua havaittiin vielä 180 vuorokauden kuluttua. Matriksi metalloproteinaasi 9 (MMP-9) -pitoisuudet olivat rytminsiirtoa edeltävästi verrokkeja korkeammat ja pitoisuuksissa nähtiin merkittävä lasku alle 24 tunnin kuluessa rytminsiirrosta (Katoh ym. 2004, Soeby-Land ym. 2011, Lewkowicz ym. 2015). Katetristimulaatiolla aiheutettu eteisvärinä nosti kopeptiinipitoisuuksia välittömästi toimenpiteen jälkeen kuusinkertaisesti ja MR- proAMD (Mid-Regional proadrenomedulliini) -pitoisuudet kasvoivat merkittävästi vuorokauden kuluttua toimenpiteestä (Charitakis ym. 2016). Adrenaliini- ja noradrenaliinipitoi- suudet kasvoivat merkittävästi 8 tunnin sisällä akuutin eteisvärinän alettua, mutta vain adrenaliini laski merkittävästi takaisin lähtötasolle 8 tunnin kuluttua rytminsiirrosta (Boodhoo ym. 2005). Schoonderwoerdin ym. (2004) aiemmin mainitussa eläinkokeessa eteistahdistetuilla potilailla reniinipitoisuuksissa ei havaittu muutoksia (Schoonderwoerd ym. 2004).

TIMP-1(Tissue inhibitor matrix metalloproteinase-1) ja kortisolipitoisuuksiin ei rytminsiirrolla ollut vaikutusta (Boodhoo ym. 2005, Lewkowicz ym. 2015). Raman ym. (2016) tutki- vat perifeerisen veren erilaisten geenien ekspressioita rytminsiirron yhteydessä. SLC25A20- ja PDK4-geenin ekspressio oli eteisvärinässä suurentunut. SLC25A20 geeniekspressio vä- heni 20 % ja PDK4 ekspressio 30 % rytminsiirron jälkeen. Samassa tutkimuksessa mita- tuissa Kysteiini C ja Myeloperoksidaasi (MPO) -pitoisuuksissa ei havaittu merkittäviä muutoksia (Raman ym. 2016).

Taulukko 6. Muut tutkitut merkkiaineet

Kallergis et al. 2010 Apelin

Schoonderwoerd et al. 2004 (Eläinkoe) Reniini

Katoh et al. 2004 HGF

Lewkowicz et al. 2015 MMP-9, TIMP-1

Charitakis et al. 2016 Copeptin, MR-ProADM

Raman et al. 2016 Cystatin-C, MPO, SLC25A20, PDK4

Boodhoo et al. 2005 Adrenaliini, noradrenaliini, kortisoli

(32)

9 POHDINTA

Tämän katsauksen perusteella voidaan todeta, ettei akuutin eteisvärinän yhteydessä ole tehty kovinkaan monta tutkimusta, jotka arvioisivat eteisvärinän kestoa tai biomarkkereiden kinetiikkaa. Enemmistö tutkimuksista olivat pieniä alle sadan henkilön tutkimuksia. Keskinäistä vertailua hankaloitti myös eri tavoin määritetyt eteisvärinätyypit. Merkittävin löydös oli, että natriureettiset peptidit vaikuttaisivat nousevan hyvinkin nopeasti eteisvärinän käynnistyttyä ja palautuvat nopeasti lähtötasolleen sinusrytmin saavuttamisen jälkeen. Aikaisimmillaan lasku alkoi 30 minuuttia rytmin palauttamisen jälkeen ja pisimmillään laskua dokumentoitiin vielä 30 vuorokauden kuluttua rytminsiirrosta. Eteisvärinän uusiessa natriureettisten peptidien pitoisuudet nousivat usein takaisin rytminsiirtoa edeltävälle tasolle. Useimmissa tutkimuksissa lähtötason peptidien pitoisuudet olivat koholla verrattuna terveisiin verrokkeihin.

Ainoastaan kolme tutkimusta tarkasteli eteisvärinän ajallista yhteyttä proANP- sekä proBNP-pitoisuuksiin. Legallois ym. (2017) sekä Meune ym. (2011) havaitsivat positiivisen korrelaation ANP-pitoisuuden ja alle 48 tuntia kestäneen eteisvärinän välillä. Deftereos ym.

(2010) havaitsivat potilailla joilla rytminsiirto epäonnistui proBNP-pitoisuuksien nousevan 24 tunnin ajan, jonka jälkeen pitoisuudet kääntyivät laskuun. Todennäköisesti taustalla on se, että sydänlihassoluissa granuloissa olleet BNP-esiasteet ”sylkäistään” äkillisesti verenkiertoon, jonka jälkeen varastot tyhjenevät ja eritys hidastuu uuden tuotannon vastaavalle tasolle. Tämä on mielenkiintoista, sillä tämän perusteella BNP:n erittyminen sopisi olemaan nousevan paraabelin muotoinen, jolloin kulmakertoimen määrittämällä voisi mahdollisesti arvioida eteisvärinän kestoa.

Suurin osa tutkimuksista ei havainnut muutoksia tulehdusmerkkiaineissa. CRP ja interleukiinit ovat eteisvärinässä koholla, mutta aiheuttaako eteisvärinä tulehdustilan vai tulehdus- tila eteisvärinän on edelleen epäselvää. Todennäköisesti tulehdusprosessit aiheuttavat eteis- värinälle altistavia rakennemuutoksia sydämessä (Harada, Masahide ym. 2015).

ADMA on proteiini, jonka tiedetään olevan itsenäinen riskitekijä muun muassa kardiovaskulaarisairauksissa (Liu ym. 2018). ADMA-pitoisuudet olivat koholla eteisvärinäpotilailla

(33)

ja laskivat 24 tunnin kuluttua normaalitasolle onnistuneen rytminsiirron jälkeen. Lisäksi eläinkokeissa 7 tunnin eteisten katetristimulaatio nosti arvoja merkittävästi. Ihmisillä tehtyjä kokeita ADMA-pitoisuuksien kasvusta ei tämän selvityksen perusteella ole tehty. ADMA- pitoisuudet eripituisissa eteisvärinätyypeissä olisi mielenkiintoista selvittää. Toisaalta Tveit ym. (2010) tutkimuksessa ei havaittu rytminsiirron jälkeen muutoksia ADMA- eikä L-arginiini -pitoisuuksissa (ADMA:n metylisoitu analogi) (Stamboul ym. 2015). Tämän perusteella tarvitaan lisää tutkimuksia johtopäätösten tekemistä varten.

Sydänlihasvauriota kuvaavia biomarkkereita käsittelevät tutkimukset keskittyivät pitkälti tarkastelemaan rytminsiirron turvallisuutta. Ulkoisella rytminsiirrolla ei havaittu olevan merkittävää vaikutusta troponiini- tai kreatiinikinaasipitoisuuksiin. Troponiinien potentiaali eteisvärinän akuuttivaiheen biomarkkerina vaikuttaa rajoitetulta.

Apelin on sydänlihaksissa, verisuonten endoteelissä sekä sileissä lihaksissa aktiivisesti syn- tetisoitu peptidi, jolla on spesifisiä reseptoreja sydämessä. Apelin tehostaa kammioiden su- pistumista sekä lisää sähkön johtumisnopeutta sydänlihassoluissa (Farkasfalvi ym. 2007).

Useissa kardiovaskulaarisairauksissa apeliinilla on suojaavia ominaisuuksia ja sen eritys on lisääntynyt, minkä vuoksi sitä on pidetty mahdollisena uutena biomarkkerina (Wysocka ym.

2018). Apelin pitoisuudet nousivat merkittävästi, kun sinusrytmi saatiin palautettua ja mikäli rytmi kääntyi takaisin eteisvärinään, laskivat pitoisuudet takaisin lähtöarvoonsa. Seuranta- aika oli kuitenkin 30 vuorokautta, joten ei voida päätellä onko muutos tapahtunut tuntien aikana vai viikkojen. Kuitenkin mielenkiintoista olisi selvittää apelin -pitoisuuksien kehitys rytminsiirron välittömässä yhteydessä.

Adrenomedulliini (ADM) on pääosin endoteeli- ja sydänlihassoluista erittyvä peptidi, jolla on natriureettisia sekä vasodilatoivia vaikutuksia. Lisäksi sillä on tulehdusta hillitseviä ominaisuuksia (Gille ym. 2017). ADM:n puoliintumisaika on hyvin lyhyt, minkä vuoksi sen käyttö kliinisessä työssä on ongelmallista. ADM:n lohjetessa esiasteestaan prepro-ADM:stä syntyy MR-proADM joka on stabiilimpi ja heijastaa veren ADM-pitoisuuksia luotettavasti (Morgenthaler ym. 2005). ADM:llä voidaan esimerkiksi ennustaa sepsispotilaiden kuollei- suutta (Kim ja Choi 2020).

(34)

Oma tarkastelukohteensa on vielä geenien erilainen ekspressio eteisvärinäkohtauksen aikana. SLC25A20 ja PDK4 -geenien ekspressio laski huomattavasti rytminsiirron jälkeen.

Tämä ei toistaiseksi vielä kliiniseen työhön kuitenkaan sovellu.