693
PÄÄKIRJOITUS
Duodecim 2016;132:693–5 Pirkko-Liisa Kellokumpu-Lehtinen ja Petri Bono
Immuno-onkologian esiinmarssi
S
yövän kasvun ja leviämisen mekanismien tunnistaminen on tällä vuosikymmenellä avannut aivan uusia tapoja hoitaa etäpe- säkkeistä syöpää. Immuno-onkologia voidaan karkeasti jakaa aktiiviseen ja passiiviseen im- muunihoitoon. Passiiviseen kuuluvat ennen 1990-lukua toteutetut niin sanotut epäspesifi- set soluterapiat, minkä jälkeen on tapahtunut spesifisten kasvusignaalireittejä estävien mo- noklonaalisten vasta-aineiden esiinmarssi. Vii- meisimpänä uutuutena on hiljattain saavutettu varsinainen läpimurto, jossa hoidon päämäärä- nä on immunologisen vasteen sammuttamisen estäminen vaikuttamalla niin sanottujen jarru- molekyylien toimintaan uusilla vasta-aineilla.Ihmisen omaa puolustusjärjestelmää syöpää kohtaan on vaihtelevin tuloksin yritetty akti- voida vuosikymmeniä. Vanhat rokotuskokeilut, sytokiinihoidot (interferonit, interleukiini 2 eli IL-2) ovat osoittautuneet pet-
tymyksiksi, joskin Rosenberg työryhmineen sai jo 1980-lu- vun puolivälissä suuriannoksi- sella IL-2-hoidolla osan levin- nyttä melanoomaa tai munuais- syöpää sairastavista potilaista pitkäaikaiseen remissioon, jopa pysyvästi parannetuksi. Hoi-
toon liittyi kuitenkin runsaasti haittavaikutuk- sia, jotka johtivat joidenkin potilaiden tehohoi- toihin. Rosenberg myös eristi potilaiden omia lymfosyyttejä verestä tai kasvainkudoksesta (tumor infiltrating lymphocytes, TIL) ja akti- voi niitä in vitro IL-2:lla (1). Kun nämä akti- voidut solut ruiskutettiin takaisin potilaisiin, osa potilaista reagoi niihin pitkäaikaisin vas- tein. Myös tällaisten työläiden täsmäsoluhoito-
jen ongelmana ovat olleet hoidon aiheuttamat haittavaikutukset. Munuaissyövän hoidossa antiangiogeeniset lääkeaineet ovat käytännös- sä syrjäyttäneet IL-2-hoidon (2). Muunnel- tuja TIL-hoitoja tutkitaan kuitenkin edelleen aktiivisesti muun muassa kolmannen vaiheen tutkimuksessa etäpesäkkeisen melanooman hoidossa (3).
Syöpäsolujen kasvutekijäreseptorin ensim- mäinen estäjä, täsmälääke, oli antiestrogeeni tamoksifeeni, mutta se ei saa aikaan immuno- logista vastetta samalla tavalla kuin trastut- sumabi hoidettaessa rintasyöpiä, joissa on HER-2-geenimonistuma. Kun trastutsumabi sitoutuu reseptoriin, se ei vain estä kasvusig- naalireitin aktivoitumista vaan käynnistää sa- malla myös komplementtivälitteisen solutuhon.
Trastutsumabihoito onkin mullistanut HER- 2-positiivisen levinneen ja varhaisvaiheen rin- tasyövän hoidon. HER-2:n kak- soisesto kahden eri vasta-aineen (pertutsumabi ja trastutsumabi) yhdistelmällä on entisestään li- sännyt hoitotehoa: levinnyttä HER-2-positiivista rintasyöpää sairastavat elävät nykyisin useita vuosia, ja pelkästään pertutsuma- bin lisääminen hoitoon pidentää potilaiden elinaikaa keskimäärin lähes 16 kuu- kautta (4). Uusin tapa hyödyntää vasta-aineita on käyttää niitä solunsalpaajan tai radionukli- din viejänä kohdesoluun. Esimerkkejä tällaisis- ta lääkkeistä ovat muun muassa rintasyöpälääke trastutsumabiemtansiini (T-DM1) ja lymfoo- malääke ibritumomabitiuksetaani.
Varsinainen kliininen läpimurto immuno- onkologiassa on tapahtunut tällä vuosikymme-
On opittu, että
syövän kasvaessa immuunijärjestelmä ei enää tunnista ja eliminoi syöpä
soluja tehokkaasti.
Artikkeli on avoin kaikille
694 PÄÄKIRJOITUS
P. KelloumpuLehtinen ja P. Bono
nellä, kun on opittu, että syövän kasvaessa im- muunijärjestelmä ei enää tunnista ja eliminoi syöpäsoluja tehokkaasti. Osasyynä tähän on juuri jarrumolekyylien aktivoituminen (esimer- kiksi CTLA-4, PD-1, PD-L1 ja LAG-3). Mah- dollisesti näiden estämisellä saadaan kliinisesti merkittäviä hoitovasteita (5,6,7). PD-1-vasta- aineet (nivolumabi ja pembrolitsumabi) ovat ensimmäisenä mullistaneet levinneen mela- noomaan hoidon (KUVA) (5). CTLA-4-vasta- aine ipilimumabi näyttää parantavan pysyvästi 20 % etäpesäkkeistä melanoomaa sairastavista potilaista, vaikka vain pienellä osalla kasvain pienenee klassisilla kriteereillä mitattuna. Yh- distämällä CTLA-4- ja PD-1-vasta-aineet hoi- toteho edelleen paranee, mutta haittavaikutuk- setkin lisääntyvät merkittävästi ja yhdistelmä- hoito on erittäin toksinen.
Tuoreissa tutkimuksissa myös munuaissyö- pä ja keuhkosyöpä näyttävät reagoivan tarkas- tuspisteen estäjiin (checkpoint inhibitors) (8).
Tosin valikoimattomissa potilasmateriaaleissa hyöty keuhkosyövän hoidossa vaikuttaa pie- nemmältä kuin melanooman ja munuaissyö- vän, joita on pidetty niin sanottuina klassisina immunologisina syöpinä. Uusiin hoitoihin on saatu hyviä vasteita myös rakkosyövän, ma-
hasyövän ja Hodgkinin lymfooman hoidossa, joista etenkin kahden ensimmäisen hoitoon on varsin vähän erilaisia vaihtoehtoja.
Paljon lisätutkimuksia tarvitaan optimaalis- ten annosten, hoidon keston, yhdistelmien ja mahdollisen ylläpitohoidon selvittämiseksi sekä hoidosta hyötyvien potilaiden tunnistamiseksi.
PD-L1-reseptorin määrittäminen kasvainsoluis- ta on mahdollisesti tällainen ennusteellinen te- kijä, ja Yhdysvaltain lääkeviranomainen (FDA) on jo hyväksynyt ensimmäiset testit. Eri tutki- musten tulosten vertailua toiseen on merkittä- västi hankaloittanut määritysmenetelmien eri- laisuus. Tutkimustietoa aiheesta kuitenkin kart- tuu nopeasti, ja tulevaisuudessa mahdollisesti tärkeimpiä ennusteellisia tekijöitä ovat immuu- nisolujen läsnäolo ja PD-L1:n ilmentyminen sekä immuuni- että kasvainsoluissa.
Näiden uusien immunologisten hoitojen vakava haitta on hinta. Yhden levinnyttä me- lanoomaa sairastavan potilaan hoito nivoluma- billa tai pembrolitsumabilla maksaa 45 000–
96 000 euroa, ipilimumabin ja nivolumabin yhdistelmällä huomattavasti enemmän (9). Li- säksi näiden uusien lääkkeiden haittavaikutus- kirjo on varsin toisenlainen kuin tavanomaisten lääkkeiden, koska niillä on immunologisia vai-
KUVA. Nivolumabi verrattuna dakarbatsiiniin (DTIC) levinneen eiBRAFmu
tatoituneen melanooman ensilinjan hoitona (5).
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10
00 3 6 9 12 15 18
Kokonaiselossaolo-osuus (%)
Nivolumabi
DTIC
Kuukausia hoidon aloituksesta Kuoleman riskisuhde 0,42 p < 0,001
Potilaat
kuolleet/kaikki Keskimääräinen elossaoloaika (kk) Nivolumabi
DTIC 50/210
96/208 Ei saavutettu 10,8 (9,3–12,1)
695 PIRKKO-LIISA KELLOKUMPU-LEHTINEN, säde- ja kasvainhoidon professori, syöpätautien ylilääkäri
Tampereen yliopisto, lääketieteen yksikkö ja Tampereen yliopistollinen sairaala, syövänhoidon vastuualue
1. Rosenberg SA, Lotze MT, Muul LM, ym.
Observations on the systemic administra- tion of autologous lymphokine-activated killer cells and recombinant interleukin-2 to patients with metastatic cancer. N Engl J Med 1985;313:1485–92.
2. Escudier B, Szczylik C, Porta C, Gore M.
Treatment selection in metastatic renal cell carcinoma: expert consensus. Nat Rev Clin Oncol 2012;9:327–37.
3. Rosenberg SA, Restifo NP. Adoptive cell transfer as personalized immunotherapy for human cancer. Science 2015;348:62–8.
4. Swain SM, Baselga J, Kim SB, ym. Pertuzu- mab, trastuzumab and docetaxel in HER2- positive metastatic breast cancer. N Engl J Med 2015;372:724–34.
5. Robert C, Long GV, Brady B, ym. Nivolu- mab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med 2015;372:320–30.
6. Robert C, Schachter J, Long GV, ym.
Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 2015;
372:2521–32.
7. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, ym.
Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma.
N Engl J Med 2015;373:23–34.
8. Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF, ym.
Nivolumab versus everolimus in advan- ced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2015;373:1803–13.
9. Härkönen U, Kiviniemi V, Kuusiranta K, Laine J, Oravilahti T. PD-1-vasta-aineet edenneen melanooman hoidossa. Fimea kehittää, arvioi ja informoi -julkaisusarja 5/2015.
KIRJALLISUUTTA
PETRI BONO, dosentti, johtava ylilääkäri, toimialajohtaja
HYKS Syöpäkeskus ja Helsingin yliopisto
SIDONNAISUUDET
Pirkko Kellokumpu-Lehtinen: Asiantuntijapalkkio (Pfizer, Roche), luentopalk- kio (Roche, Amgen, Oy Eli Lilly Ab, Sanofi), koulutus/kongressikuluja yrityksen tuella (Merck, Roche, Sanofi, Astellas)
Petri Bono: Asiantuntijapalkkio (BMS, MSD, Orion Pharma, Pfizer, Novartis)
kutuksia lukuisiin kudoksiin ja elimiin (Utri- ainen ja Rämet tässä numerossa). Haitat poik- keavat tavanomaisista syöpähoitojen haitoista, ja ne vaativat valppautta näitä potilaita kohtaa- vilta lääkäreiltä. Haittoina on raportoitu kilpi- rauhasen toimintahäiriöitä, panhypofysiittia, haimatulehdusta, keuhkokuumetta, hepatiitte-
ja, ripulia ja iho-oireita, joiden vuoksi potilaita joudutaan usein ottamaan sairaalahoitoon.
Syövän lääkehoito kehittyy nopeasti yhä mo- nimuotoisemmaksi ja yksilöllisemmäksi. Uu- det immunologiset hoidot vaikuttavat lupaavil- ta, ja niiden käyttö laajentuu useisiin eri syöpiin ja uusiin hoitoyhdistelmiin.
■
Immunoonkologian esiinmarssi
