Matemaattiset mallit glukoosiaineenvaihdunnan estimoinnissa
Vesa Hyrylä Pro gradu -tutkielma Sovelletun fysiikan koulutusohjelma Itä-Suomen yliopisto, Sovelletun fysiikan laitos 28. kesäkuuta 2017
ITÄ-SUOMEN YLIOPISTO, Luonnontieteiden ja metsätieteiden tiedekunta Sovelletun fysiikan koulutusohjelma, lääketieteellinen fysiikka
Vesa Hyrylä: Matemaattiset mallit glukoosiaineenvaihdunnan estimoinnissa Pro gradu -tutkielma, 53 sivua
Tutkielman ohjaajat: FT, Dos. Mika Tarvainen, FT Jukka Lipponen Kesäkuu 2017
Avainsanat: Diabetes, glukoosiaineenvaihdunta, ennustaminen, empiirinen malli
Tiivistelmä
Jatkuva-aikainen glukoosimonitorointi on yleisesti käytetty menetelmä, jol- la voidaan mitata tyypin I diabeetikon verensokeritasoa. Monitorointi on mahdollistanut automaattisen hoitosysteemin kehityksen. Hoitosysteemin avulla tyypin I diabeetikon insuliiniannostelu toteutetaan automaattisesti minimoiden matalat ja korkeat verensokeritasot. Tässä tutkielmassa pyritään parantamaan hoitosysteemin toimintaa kehittämällä glukoosiaineenvaihduntaa mallintavia ja ennustavia autoregressiivisiä malleja.
Tutkimuksissa käytettiin kahden tyypin I diabeetikon mitattua dataa. Ve- rensokeri oli mitattu jatkuva-aikaisesti Medtronicin ipro2-sensorilla, lisäksi koehenkilöt olivat pitäneet päiväkirjaa injektoiduista insuliineista ja syödyistä hiilihydraateista. Mittaus oli toteutettu arkiolosuhteissa kuuden päivän ajan luoden realistisen kuvan koehenkilön arkeen kuuluvasta sokeriaineenvaihdun- nan vaihtelusta.
Jatkuva-aikainen glukoosidata silotettiin käyttäen Smoothness Priors - menetelmää tai Tikhonov-regularisaatiota. Autoregressiivinen malli sovitettiin koehenkilökohtaisesti käyttäen regularisoitua pienimmän neliösumman me- netelmää. Nautitut hiilihydraattiannokset ja insuliini otettiin huomioon sovittamalla dataan ulkoisen sisäänmenon huomioiva autoregressiivinen malli.
Koehenkilöiden sokeriaineenvaihduntaa ennustettiin rekursiivisella ja statio- naarisella mallilla.
Ennustaminen toteutettiin 15, 30 ja 45 minuutin ennustepituuksilla. Rekursii- vinen mallin havaittiin ennustavan paremmin suhteessa stationaariseen malliin.
Ennustemallit kykenivät ennustamaan hyväksyttävästi verensokeriarvot 30 minuuttia tulevaisuuteen. Ulkoiset sisääntulot eivät parantaneet merkittävästi ennusteen tarkkuutta.
Tulokset osoittavat mallien yksilöllisen sovituksen olevan tarpeellista. Ulkois- ten sisääntulojen merkitystä on tutkittava enemmän. Välillisten vaikuttajien (fyysinen aktiivisuus, psykofysiologinen stressi) huomioiminen mallinnuksessa voi tuoda merkittäviä parannuksia ennustamiseen.
Sisältö
1 Johdanto 4
2 Haiman anatomia ja fysiologia 8
2.1 Tyypin I diabetes . . . 9
3 Glukoosiaineenvaihdunnan mallintaminen 12 3.1 Datan käsittely . . . 12
3.2 AR- ja ARX-mallin sovitus . . . 15
3.2.1 Mallien kertaluvun määritys . . . 16
3.3 Ennustaminen . . . 17
3.4 Validointiparametrit . . . 18
4 Mittaustapahtuma ja glukoosisensorin toiminta 22 5 Tulokset 24 5.1 Parametrien valinta . . . 24
5.2 Glukoosiaineenvaihdunnan ennustaminen . . . 25
6 Pohdinta 40
7 Johtopäätökset 46
Viitteet 48
1 Johdanto
Tyypin I diabetes (T1DM) on autoimmuunisairaus, johon ei ole parannuskeinoa.
Taudin puhkeaminen aiheutuu toistaiseksi tuntemattomasta syystä immuunijärjestel- män tuhotessa haiman beetasolut, jotka tuottavat insuliinia. [55] Insuliinipuutoksen takia diabeetikko joutuu injektoimaan insuliinia, jonka avulla pyritään säilyttämään glukoositasapaino normaaleissa arvoissa. Hoito on haastavaa, koska korkeat veren- sokeriarvot johtavat pitkäaikaissairauksiin. Vastaavasti matalat verensokeriarvot johtavat glukoosin puutostilaan, jonka seurauksena voi olla tajuttomuus ja aivojen vaurioituminen. [2, 55]
Tällä hetkellä maailmassa on estimoitu olevan 542 000 T1DM-lasta [27]. Lasten lisäksi aikuispopulaatiossa on merkittävä määrä T1DM-henkilöitä, esimerkiksi Yh- dysvalloissa on estimoitu olevan yli miljoona T1DM-aikuista [26]. Vuonna 2009 T1DM:n esiintymistiheys oli suurin Suomessa (yli 60 tapausta suhteessa 100 000 henkilöön) [5]. Diabeteksen hoitoon liittyvä tutkimus on täten tärkeää kansallisesti sekä globaalisti.
Vuonna 1921 löydetyn insuliinin oletettiin olevan ratkaisu diabeteksen hoi- toon, silti tänä päivänä ihmiset kärsivät diabeteksesta [4]. Tällä hetkellä dia- beteksen hoito perustuu ulkoisen insuliinin injektioon. Hoito voidaan toteut- taa kynien tai pumpun avulla. [44] Hoitoratkaisut perustuvat verensokerimit- tauksiin sormenpäästä tai sensoripohjaisesti jatkuva-aikaisena monitorointina (CGM, Continuous glucose monitoring). Ensimmäinen kaupallisesti saatava CGM- sensori ilmestyi vuonna 1999, jonka jälkeen kehitys kohti parempaa hoitoratkaisua on edennyt suuria askelia. [13]
Glukoosisensoreiden on todettu parantavan glukoosi-insuliini -aineenvaihdunnan kontrollia ja vähentävän matalia verensokeriarvoja [25, 28]. Sensorin on kuitenkin todettu lisäävän työmäärää liittyen hoitoon [28]. CGM-sensorien kehityksen myötä tutkimus on edennyt kohti automaattista hoitosysteemiä, joka pyrkii ratkaisemaan hoitoon liittyvät ongelmat.
Keinotekoinen haima (AP,artificial pancreas) on automaattisen insuliiniannostuksen mahdollistava systeemi, joka perustuu jatkuvan glukoosimonitoroinnin, insuliini- pumpun ja ohjaimen keskinäiseen kommunikaatioon [18]. Tällä hetkellä AP-systeemi on lupaavin hoitomenetelmä verensokeritasojen kontrolloimisessa [28]. Paremmalle hoitoratkaisulle on ollut tarvetta, jonka vuoksi Food and Drug Administration (FDA) on asettanut vaatimukset ja kehitystarpeet AP-systeemille [52]. Viime vuonna ensimmäinen puoliautomaattinen AP-systeemi sai FDA-hyväksynnän. Kyseinen systeemi katkaisee insuliinin erityksen 30 minuuttia ennen mahdollista matalaa ve- rensokeritasoa ja säätelee automaattisesti basaali-boluksen (pienissä erissä pistettävä insuliiniannos) [51].
AP-systeemin tavoitteena on maksimoida normaaleissa verensokeriarvoissa vietetty aika minimoiden matalat ja korkeat verensokerit [53]. Suurin riski AP-systeemin toiminnassa on matalat verensokeritilat, jotka voivat olla seurausta liian suuresta insuliinin määrästä elimistössä [9]. Ratkaisuksi on ehdotettu mahdollista glukago- nin erittämistä, jonka avulla voitaisiin korjata liian matalat verensokeritilat [51].
Tutkimuksissa on todettu matalien verensokeritilojen väheneminen glukagonin eri- tyksen ansioista [9]. Tällä hetkellä tyypillinen tutkimuksissa käytetty AP-systeemi on esitetty Kuvassa 1. Huomioitavaa on, että systeemit voivat poiketa toisistaan suuresti.
Systeemin toiminnan mahdollistaa CGM-sensori, joka mittaa kudoksen glukoosipi- toisuutta [13]. Mitattu CGM-data sisältää viivettä ja mahdollisia virheitä, jonka vuoksi mitattu glukoosidata on käsiteltävä. Prosessoinnissa CGM-data esiprosessoi- daan ja testataan virhetunnistuksella. [51] Prosessoitua dataa käytetään ohjaimessa hoitopäätöksen tekemiseen. Ohjain koostuu useasta osasta, joista aineenvaihduntaa kuvaava malli on tärkeä, sillä se pyrkii estimoimaan ja ennustamaan verensokeritason muutosta. Mallin ennusteen avulla hoitoratkaisu pystytään tekemään tarkemmin.
Malli voi olla empiirinen, fysiologinen tai hybridimalli. [17, 18, 34]
Sensori Data prosessointi
Ohjain
Pumppu
Koehenkilö
CGM Suodatus Virhetunnistus
Tavoitearvo
MALLI Empiirinen
fysiologinen
Muu
Koehenkilön Toiminta
Ruokailu Insuliini Liikunta
Kuva 1: Esimerkki AP-systeemin toiminnasta. Suuret nuolet kuvaavat datan käsittelypro- sessin etenemistä ja pienet viivat kertovat toimenpiteistä tai ominaisuuksista, jotka liittyvät kyseiseen prosessiin. Vastaavasti katkoviivoitetut nuolet kertovat datan sisään- tai ulostu- losta.
Ohjain vertailee tavoitearvoa ja ennustettua arvoa toteuttaen optimaalisen in- suliiniannostuksen. Kliinisesti tutkimuksissa esillä olleet algoritmit ovat mallin ennusteeseen perustuva kontrolli (MPC, model predictive control) ja PID-säädin (proportional integral derivate, suhde integroiva ja derivoiva). Tutkimuksissa on havaittu MPC-ohjaimen toimivan parhaiten. [37, 51]
Verensokeritason vaihtelua on vaikea mallintaa, sillä vaikutustekijöiden määrä on suuri, lisäksi näiden vaikuttajien vaikutusmekanismit ovat epäsäännöllisiä. Veren- sokeriin vaikuttavat esimerkiksi fyysinen aktiivisuus, stressi ja hormonitoiminta.
[16, 17, 51] Nykyisiä verensokeritason ennustemalleja voidaan parantaa mittaamalla edellä mainittuja vaikutustekijöitä.
Tutkielman tavoitteena on tutkia autoregressiivisien (AR) mallien soveltuvuutta glu- koosiarvojen ennustamiseen. AR-mallien lisäksi hyödynnetään tietoa hiilihydraatti- ja insuliiniannoksista muodostaen ulkoisen sisääntulon AR- (ARX) malleja. Ennus- teet mahdollistavat AP-systeemin MPC-algoritmin toiminnan ja ovat tärkeä osa AP-systeemin ohjainta. Hyvällä ennusteella on mahdollista parantaa AP-systeemin toimintaa. Tarkka ennuste pitkällä ennustepituudella mahdollistaa oikean hoitorat- kaisun tekemisen ajoissa. Ennusteella pystytään myös kompensoimaan CGM-datassa olevaa viivettä.
Tutkielmassa käydään läpi tyypin I diabetekseen liittyvä anatomia ja fysiologia se- kä glukoosiaineenvaihdunnan mallintaminen ja ennustaminen. Tutkielma koostuu lu- vuista: haiman anatomia ja fysiologia, glukoosiaineenvaihdunnan mallintaminen, mit- taustapahtuma ja glukoosisensorin toiminta, tulokset, pohdinta ja johtopäätökset.
2 Haiman anatomia ja fysiologia
Diabetes mellitus autoimmuunisairaus aiheuttaa muutoksia haimassa. Haima on umpirauhanen, joka sijaitsee vatsan takana ja on osana ruuansulatuselimistöä [33].
Kooltaan se on noin 15 cm pitkä ja 2.5 cm leveä, joka voidaan jakaa avoeritteiseen ja umpieritteiseen osaan [43].
Haiman umpieritteisessä osassa sijaitsee solukimppuja, jotka ovat niin sanottuja Langerhansin saarekkeita. Näitä pieniä saarekkeita on noin 1-2 miljoonaa, jotka kattavat haiman massasta noin kaksi prosenttia. Saarekkeet koostuvat muutamasta solusta 3000 soluun asti, jotka jakautuvat seuraaviin tyyppeihin: alfasolut, beetaso- lut, deltasolut, haiman polypeptidit (pp-solu) ja G-solut. [38, 43] Saarekkeen soluista noin 70% on beetasoluja, 20 % alfasoluja [7].
G-solut vastaavat gastriinin erityksestä, joka stimuloi hapon eritystä ja edistää vatsantyhjenemistä. PP-solujen erittämät polypeptidit inhiboivat sapen ja ruuansu- latuselimistön entsyymien erittymistä. [33, 43] Deltasolut vastaavat somatostatiinin eli kasvuhormonin estäjän erityksestä, joka inhiboi ruuansulatusta, ravintoaineiden imeytymistä ja toimii vastavaikuttajana kasvuhormonille. Lisäksi sillä on inhiboiva vaikutus myös alfa- ja beetasolujen hormonien eritykseen. [43]
Kasvuhormonin, katekoliamiinien ja kortisolin tiedetään vaikuttavan verensokeri- tasoon nostavasti. Näistä katekoliamiinit erittyvät erityisesti stressin ja liikunnan yhteydessä. Vastaavasti kortisolin ja kasvuhormonin eritys on aktiivista esimerkiksi yöllä ja erityisesti aamunkoitto-ilmiössä. [8, 48]
Diabeteksen kannalta merkittävimmät solut ovat alfasolut ja beetasolut. Alfaso- lut vastaavat glukagonin erityksestä, jonka päävaikutus on glukoosin erittyminen vereen. Solut käyttävät glukoosia polttoaineena, jonka avulla ne pystyvät tuotta- maan energiaa. [33] Maksassa glukagoni stimuloi glykogenolyysiä, glukoneogeneesiä ja glukoosin erittymistä verenkiertoon. Glykogenolyysissä glykogeenivarastot tyh- jenevät glykogeenien pilkkoutuessa glukooseiksi. Glukoneogeneesissä glukoosia
syntetisoidaan muista aineista, esimerkiksi hapoista ja rasvoista. Rasvakudoksessa glukagoni stimuloi rasvan hajottamista ja vapaiden rasvahappojen vapautumista. [43]
Beetasolut vastaavat insuliinierityksestä, joka on vastavaikuttaja glukagonille. In- suliini aktivoi glykogeneesiä, rasvan ja proteiinin synteesiä ja inhiboi glukagonin vaikutusta. [33] Glykogeneesissä glukoosi syntetisoidaan glykogeeneiksi ja varastoi- daan maksaan [43]. Insuliini aktivoi solujen, esimerkiksi lihasten ja rasvasolujen glukoosinottokykyä. Glukoosi kulkeutuu solukalvon läpi fasilitoituneella diffuusiolla kuljettajaproteiinin GLUT4 avulla. Kuljettajaproteiinit ovat epäaktiivisia, jos in- suliinia ei ole saatavilla. [33] Kuitenkin maksa, veren punasolut ja aivot pystyvät käyttämään glukoosia riippumatta veressä olevasta insuliinin määrästä [43].
2.1 Tyypin I diabetes
Beetasolujen tuhoutuminen on progressiivista. Taudin diagnosointi ajankohtana noin 70-80% beetasoluista on jo todennäköisesti kuollut. [12] Beetasolujen solukuole- ma on irreversiibeli prosessi, jossa beetasolujen apoptoosi eli solukuolema on seuraus Langerhansin saarekkeiden tulehtumisesta [33]. Tulehtumisessa Langerhansin saarek- keeseen siirtyy T-soluja ja makrofageja, jotka aiheuttavat beetasolujen apoptoosin.
Ulkoiset signaalit säätelevät prosessia tarkasti, joka lopulta johtaa kaikkien beetaso- lujen apoptoosiin. [12]
Insuliinikato aiheuttaa muutoksia verensokerisäätelyyn. Verensokeritaso eli glyke- mia on verensokeripitoisuus, joka vallitsee verenkierrossa [2]. Insuliinipuutos estää glukoosin siirtymistä verestä soluihin kuljettajaproteiinin GLUT4 ollessa epäaktii- vinen [33]. Insuliinin vastavaikuttajien glukagonin, katekoliiniamiinien ja kortisolin ansiosta insuliinipuutos johtaa korkeaan glykemiatasoon. Kyseistä tilaa kutsutaan hyperglykemiaksi. [10, 55]
Hyperglykemiassa veressä on paljon glukoosia, koska insuliinipuutoksen vuoksi glu- koosi ei siirry verestä soluihin. Solujen energiantuotannon palauttamiseksi elimistö voi joutua ketoasidoositilaan, joka on hengenvaarallinen. [3]
Ketoasidoosissa elimistö aktivoi lipaasin eritystä, joka hajottaa triglyseridejä ja vapauttaa vapaita rasvahappoja. Solujen mitokondriot pystyvät käyttämään ras- vahappoja energian tuotannossa. Vastaavasti maksa muodostaa veren PH-arvoja alentavia ketoaineita rasvahapoista. [10]
Ketoasidoosin lisäksi pitkäaikaissairaudet ovat riski diabeetikoille. Hoidon laatu määrittää mahdolliset komplikaatiot. [55] Vuosikymmenien ajan jatkunut korkea verensokeripitoisuus voi aiheuttaa komplikaatioita, esimerkiksi munuaisten toiminta- kyvyttömyyden, retinopatian tai sydän- ja verisuonisairauksia [3, 2]. Hyperglykemian välttämiseksi diabeetikko pyrkii korjaamaan glykemiatasoa insuliinin avulla. Inten- siivinen hoito voi aiheuttaa verensokeriarvojen laskemisen liian matalaksi, jolloin diabeetikko on hypoglykemiatilassa.
Hypoglykemia on yleensä seuraus liian suuresta insuliinimäärästä veressä. Se on myös suurin este hyvälle hoitotasapainolle. [47] Hypoglykemiassa glukoosia on vähän veressä ja aktiivisen insuliinin takia solut pyrkivät muuntamaan jäljellä olevan glukoosin energiaksi. Verensokeripitoisuuden laskiessa lähelle nollaa voi olla seurauk- sena tajuttomuus ja aivojen vaurioituminen. Aivot tarvitsevat jatkuvasti glukoosia, koska ne eivät pysty syntetisoimaan glukoosia, eivätkä varastoimaan sitä muutamaa minuuttia enempää. [15]
Elimistöllä on keinoja välttää vakava hypoglykemia, mutta T1DM-henkilöllä nämä puolustusmekanismit eivät toimi normaalisti. Insuliinin vastavaikuttajien glukagonin, katekoliamiinien ja autonomisten viestien varaan rakennetut puolustusjärjestelmät toimivat vaihtelevasti. Hypoglykemiassa on havaittu glukagonin ja katekoliamiinien erityksen olevan vähäistä verrattaessa normaaliin verensokerisäätelyyn. [14, 47]
Glukagonin erityksen viive voi olla seuraus Langerhansin saarekkeissa vallitsevasta pienestä insuliinipitoisuudesta [14]. Autonomiset vasteet saattavat kadota intensii- visessä hoidossa, jolloin diabeetikko ei tiedosta hypoglykemiaa. Katekoliamiinien eritys vähenee myös diabeetikolla, joka kokee useasti matalia verensokeriarvoja.
Näillä insuliinin vastavaikuttajilla on viivästynyt tai olematon vaste diabeetikolla,
jonka vuoksi hypoglykemiaa estävät puolustusmekanismit eivät välttämättä toimi diabeetikolla. [14, 15]
Tutkimuksissa on todettu pitkäaikaisen normaalia korkeamman verensokerikontrollin parantavan autonomista vastetta ja katekoliamiinien eritystä [14]. Tämän takia myös huonommalla hoitotasapainolla normaali glykemiataso voi tuntua pahalta. Hoidon suhteen on löydettävä hyvä tasapaino, jossa vältetään hypoglykemiat minimoiden pitkäaikaiset hyperglykemiat [15].
3 Glukoosiaineenvaihdunnan mallintaminen
Verensokeriarvojen mallintaminen voidaan toteuttaa empiirisesti, fysiologisesti tai näiden yhdistelmillä eli hybridimalleilla [34]. Fysiologiset mallit ovat pääasiassa lokeromalleja (compartment model). Näissä malleissa verensokeriaineenvaihdun- nan kannalta oleelliset tekijät jaetaan lokeroihin, jotka kuvaavat tiettyä prosessia, esimerkiksi insuliinin eritystä. Sen sijaan empiiriset mallit ovat pääsääntöisesti aikasarjamalleja, jotka perustuvat mitattuun dataan eivätkä huomioi glukoosiaineen- vaihdunnan fysiologiaa. [34]
Tässä tutkielmassa perehdytään AR ja ARX-malleihin, jotka kuuluvat empiirisiin malleihin. Näiden mallien etuina voidaan pitää nopeaa laskenta-aikaa ja koneop- pimismahdollisuutta [34]. Lisäksi AR- ja ARX-mallit pystytään ratkaisemaan suljetussa muodossa varmistaen globaalin minimiratkaisun.
3.1 Datan käsittely
Kaupallisesti saatavilla olevien glukoosisensorien data on esiprosessoitu tuottajien puolesta. Kuitenkin monet lähteet [20, 23, 24, 30, 46] ja [57] toteavat datan silo- tuksen tarpeelliseksi. Ilman silotusta ennustamisessa on vaarana satunnaiskulku, jolloin viimeisin CGM-arvo on ainoastaan merkittävä [24]. Edellä esitetyissä kir- jallisuuslähteissä on esitetty silotusmenetelmiksi esimerkiksi alipäästösuodatusta, Tikhonov-regularisointia ja Kalman suodatusta.
Tässä tutkielmassa datan silotus toteutetaan Tikhonov-regularisoinnilla [50] ja Smoothness Priors -menetelmällä [49]. Molemmissa tapauksissa silotus tehdään reaaliaikaisesti.
Tikhonov-regularisaation avulla määritetään silotettu CGM-data g yhtälöstä
g =Udw, (1)
missä Ud on integraalioperaattori ja w on estimoidun glukoosisignaalin ensimmäisen asteen derivaatta. Kyseinen lähestymistapa ei aiheuta silotuksessa aikaviivettä suh- teessa alkuperäiseen CGM-dataan [24].
Optimaalisenw määrittämiseksi minimoidaan funktionaali
F(w) =kgcgm−Udwk2+λ2dkL2wk2, (2)
missä gcgm on raaka CGM-data, λd on datan regularisointiparametri ja L2 on datan regularisointimatriisi. Rajoite pyrkii minimoimaan silotetun glukoosisignaalin g pe- räkkäisten arvojen vaihtelua [24]. Huomioitavaa on, ettäλd= 0 tuottaa alkuperäisen CGM-datan.
IntegraalioperaattoriUd on matriisi, joka on muodoltaan
Ud=
1 0 . . . 0 1 1 . .. ...
... . .. ... 0 1 . . . 1 1
, (3)
joka on esitetty lähteessä [39]. Datan regularisointimatriisiksi valittiin toisen asteen differenssimatriisi, joka on muotoa
L2 =
1 −2 1 0 . . . 0 0 1 −2 1 . .. ...
... . .. ... ... ... 0 0 . . . 0 1 −2 1
. (4)
Yhtälön (2) minimiratkaisu voidaan määrittää derivoimalla. Funktionaalin normit avataan muotoon
(gcgm−Udw)T(gcgm−Udw) +λ2d(L2w)T(L2w), (5)
jonka jälkeen avataan sulkeet. Tällöin saadaan
gTcgmgcgm−gcgmT Udw−wTUdTgcgm+wTUdTUdw+λ2dwTLT2L2w. (6)
Tämän jälkeen derivoidaan w:n suhteen ja asetetaan arvo nollaksi
−2UdTgcgm+ 2UdTUdw+ 2λ2dLT2L2w= 0. (7)
Järjestellään termit, jolloin yhtälö saadaan muotoon
(UdTUd+λ2dLT2L2)w=UdTgcgm, (8)
missä suluissa oleva osa on kääntyvä, jolloin lopulliseksi muodoksi saadaan
w= (UdTUd+λ2dLT2L2)−1(UdTgcgm). (9)
Jatkossa käsiteltävät minimoinnit vastaavat hyvin paljon edellä esitettyä, jonka vuoksi jatkossa esitetään vain lopullinen minimiratkaisu.
Smoothness Priors -menetelmä poikkeaa Tikhonov-regularisaatiosta hieman. Menetel- män vahvuuksiksi voidaan sanoa operaattorimatriisin yksinkertaisuus, joka mahdol- listaa nopean laskennan. Silotuksen vääristyminen reunoissa vältetään suodatuksen vaimentuessa signaalin alku- ja loppuosassa. [49] Smoothness priors -menetelmässä Ud on yksikkömatriisi I ja minimoitava funktionaali on muotoa
F(g) = kgcgm−Igk2 +λ2dkL2(Ig)k2, (10)
jonka ratkaisu on muotoa
g = (I+λ2dLT2L2)−1gcgm. (11)
3.2 AR- ja ARX-mallin sovitus
Glukoosiaineenvaihduntaa mallintavat AR- ja ARX-mallit sovitetaan dataan, joka on silotettu edellisessä osiossa esitettyjen menetelmien avulla. AR-malli on muotoa
g(t) =
m
X
j=1
ajg(t−j) +et, (12) missä g(t) on veren glukoosipitoisuus ajanhetkellä t, aj ovat AR-mallin parametrit, m on mallin kertaluku jaet on valkoinen kohina termi. ARX-malli puolestaan ottaa huomioon ulkoisia sisääntuloja, jotka ovat tässä tutkimuksessa insuliini i ja hiilihy- draatti h. ARX-malleissa on käytetty molempia ulkoisia sisääntuloja yhtäaikaisesti.
ARX-malli on tällöin muotoa
g(t) =
m
X
j=1
ajg(t−j) +
mh
X
p=0
bph(t−p) +
mi
X
k=0
cki(t−k) +et, (13)
missä bp ovat mallin parametrit hiilihydraatille, ck ovat mallin parametrit insuliinille ja mh sekämi ovat mallin kertalukuja. Prosessien oletetaan olevan myös stationaari- sia. [29, 32]
Glukoosiarvo g(t) riippuu menneistä arvoista. Autoregressiivinen malli pyrkii ku- vaamaan menneillä arvoilla tulevaa havaintoa. Sovitus toteutetaan regularisoidulla pienimmän neliösumman -menetelmällä (RLS, regularized least squares). Regulari- soinnilla saadaan AR- ja ARX-mallien parametrien vaihtelu pienemmäksi, jolloin malli ei ole yhtä herkkä datan kohinalle. Tällöin malli on stabiilimpi ja suuremman kertaluvun parametrit ovat merkittävämpiä. [24, 46]
AR-malli voidaan esittää muodossa
g(m+ 1) g(m+ 2)
... g(N)
=
g(m) g(m−1) . . . g(1) g(m+ 1) g(m) . . . g(2)
... ... . .. ... g(N −1) g(N −2) . . . g(N −m)
a1
a2 ... am
+
em+1
em+2 ... eN
, (14)
missä N on signaalin alkioiden lukumäärä. RLS-menetelmässä minimoidaan virheen residuaali. Rajoitteessa käytetään aikaisemmin mainittua toisen asteen differenssi- matriisia (4). Tällöin minimoitava funktionaali on muotoa
F(a) = kg−Hak2+λ2mkL2ak2, (15) missä λm on AR-mallin regularisoinnissa käytetty regularisointiparametri. Ratkaisu on muotoa
a= (HTH+λ2mLT2L2)−1(HTg). (16) ARX-mallin sovituksessa huomioidaan ulkoiset sisääntulot. Yhtälö (13) havaintomat- riisi voidaan esittää muodossa
g(m) . . . g(1) h(m+ 1) . . . h(m+ 1−mh) i(m+ 1) . . . i(m+ 1−mi) g(m+ 1) . . . g(2) h(m+ 2) . . . h(m+ 2−mh) i(m+ 1) . . . i(m+ 1−mi)
... ... ... ... ... ...
g(N−1) . . . g(N−m) h(N) . . . h(N−mh) i(N) . . . i(N−mi)
(17)
ja parametrivektori on muotoa
a1 . . . am b0 . . . bmh c0 . . . cmi
T
. (18)
Tällöin funktionaali on samaa muotoa kuin yhtälössä (15) ja ratkaisu vastaa yhtälöä (16).
3.2.1 Mallien kertaluvun määritys
Autoregressiiviset mallit perustuvat tunnettuihin havaintoihin. Tällöin seuraava arvo määritetään edellisten m havaintojen perusteella. Kertaluvun m valinta toteutetaan menetelmillä, jotka kuvaavat virhettä suhteessa kertalukuun. Sopiva kertaluku minimoi virheen välttäen mallin ylisovittamisen. Tässä tutkielmassa käytetään kertaluvun m määrittämiseksi lopullista ennustevirhettä (FPE, Final prediction error), Akaiken infomaatiokriteeriä (AIC, Akaike information criterion) ja pienintä kuvauspituutta (MDL, Mininum description length).
Valintamenetelmissä pyritään minimoimaan funktio, joka koostuu sakkofunktiosta ja estimoidusta mallin virheen varianssista ˆσe2 [35]. Tällöin valintakriteerin minimoiva mallin kertaluku soveltuu parhaiten mallin kertaluvuksi. Akaike esitti suositut mene- telmänsä (FPE ja AIC), joista FPE on muotoa
FPE(m) = ˆσe2N +m
N −m, (19)
missä N on datan alkioiden lukumäärä. Vastaavasti AIC on muotoa
AIC(m) = Nln(ˆσe2) + 2m, (20)
missä termi 2m on sakkotermi. FPE ja AIC ovat asymptoottisesti yhteneviä. Tällöin suurella alkiolukumäärällä menetelmät ennustavat optimaaliseksi mallin kertaluvuksi saman arvon m. [1, 35]
Kolmas tutkielmassa käytetty menetelmä on MDL-kriteeri [41]. MDL poikkeaa hie- man Akaiken menetelmistä, sillä se pyrkii minimoimaan parametrit, joilla havainto pystytään esittämään. MDL:n sakkotermi rajoittaa enemmän mallin ylisovittamis- ta suhteessa Akaiken menetelmiin. Täten MDL-kriteeri suosii suhteessa matalampaa kertalukua. MDL on muotoa
MDL(m) = ln(ˆσe2) + ln(N)
N m. (21)
Mallin kertaluvunm valinta toteutetaan vertaamalla kaikkia kriteerejä. [35, 41]
3.3 Ennustaminen
Mallien testaamisen kannalta mitattu data jaetaan kahteen osaan: harjoitusjaksoon ja validointijaksoon. Malli harjoitetaan harjoitusjakson ajan. Ennustus toteutetaan validointijakson avulla stationaarisesti ja rekursiivisesti.
Stationaarisella lähestymistavalla harjoitusjakso on kolme vuorokautta. Harjoitus- jakso silotetaan, jonka jälkeen ennustemalli sovitetaan käyttäen RLS-menetelmää.
Mallin parametrit määritetään vain harjoitusjakson perusteella. Tämän jälkeen
toteutetaan ennustejakso muuttamatta mallin parametrien arvoja.
Validointijaksossa malli saa havainnon viiden minuutin välein, joka silotetaan suh- teessa vanhaan dataan liukuvalla ikkunalla. Silotuksen jälkeen, ennustus toteutetaan halutulla ennustepituudella. Sama prosessi toistuu koko validointijakson ajan, jolloin lopullinen ennuste on toteutettu reaaliaikaisesti. Stationaarinen malli olettaa, ettei havaintojen luonne muutu ajan kuluessa. Kyseistä lähestymistapaa on kokeiltu ainakin artikkeleissa [19, 23, 24, 40] ja [56].
Rekursiivisessa lähestymistavassa mallin parametrin arvoja päivitetään ennustamis- jakson aikana. Rekursiivisen luonteen takia mallin parametrien arvojen oletetaan muuttuvan suhteessa datan rakenteeseen. Täten malli adaptoituu muuttuviin tar- peisiin. Artikkeleissa [19, 22, 30, 36, 46] ja [54] on esitetty erilaisia adaptoituvia ennustemenetelmiä.
Ennustemallia harjoitetaan aluksi vuorokauden pituisella harjoitusjaksolla, joka on silotettu. Tämän jälkeen toteutetaan validointijakso, jossa ennustamisen yhteydessä päivitetään mallin parametrien arvoja. Parametrien päivittäminen tehdään puolen tunnin (kuuden havainnon) välein ja määritetään painotetulla keskiarvolla, missä vanhojen parametrien painotukseksi valittiin 0.7 ja uusien parametrien painotukseksi valittiin 0.3. Ennustejakson silotus toteutetaan myös reaaliaikaisesti.
3.4 Validointiparametrit
Glukoosiarvojen mallinnuksessa ja ennustamisessa mallien validoiminen on ollut haastavaa. Validointiparametreja on esitetty useita vuosien saatossa, lisäksi koe- henkilön data, ulkoisten sisääntulojen luonne, hoitomenetelmät ja datan pituus vaikuttavat arvoihin. Tämän takia mallien parametrien vertailuun on suhtauduttava tietyllä varauksella.
Tässä tutkielmassa esitetään viisi eri validointitapaa, joista yksi on sirontakuva. Ylei- sin ja eniten käytetty parametri on keskineliö virheen neliöjuuri (RMSE, root mean
square error). RMSE kuvaa ennusteen virhettä suhteessa dataan ja on muotoa
RMSE =
v u u t
1 N
N
X
n=1
(g(n)−g(n))˜ 2, (22)
missä ˜g on ennustetut glukoosiarvot valitulla ennustepituudella.
Ennusteen toisen asteen energia differenssi (ESOD, energy of the second order diffe- rence) kuvaa vaihtelua ennusteen vierekkäisten arvojen välillä. Suurempi ESOD ker- too suhteessa suuremmasta vaihtelusta [21]. Täten ESOD:n voidaan sanoa kuvaavan ennusteen fysiologisuutta. Epämääräinen vaihtelu pisteiden välillä ei yleisesti ottaen ole fysiologisesti järkevää. ESOD esitetään muodossa
ESOD =
N
X
n=1
(L2g(n))˜ 2, (23)
missä L2 on yhtälössä (4) esitetty toisen asteen differenssimatriisi. [21, 34, 56]
Silotus ja ennustaminen aiheuttavat viivettä. Ennustamisen tavoite on maksimoida ennustuspituus, jonka vuoksi on huomioitava ennusteen viive. Viiveellä tarkoitetaan, esimerkiksi ennusteessa havaitun glukoosiarvon ilmenemistä ennen ennustettua ajan- kohtaa. Tällöin ennusteella saavutettu aika on todellisuudessa pienempi kuin ennus- tepituus. Viive voidaan esittää seuraavassa muodossa
Viive = arg min
j
( N X
n=1
(˜g(n−j)−g(n))2
)
. (24)
Yhtälö on yhtenevä [24] esitetyssä tavassa, jossa lasketaan ennusteen ja datan ristikorrelaatio. Ristikorrelaation piikin siirtymä vastaa ennusteessa olevaa viivettä.
[24, 32, 34, 56]
Viimeinen validointiparametri on Jindeksi, joka kuvaa ennustemallin hyvyyttä suh- teessa sovitettuun dataan. Täten parametrin Jindeksi avulla voidaan määrittää mallil- le sopivin ennustepituus hyvällä ennustetarkkuudella. Parametri Jindeksi määritetään
ESOD:n ja viiveen avulla ja on muotoa
Jindeksi = ESOD(˜g)/ESOD(g)
PH−viive PH
, (25)
PH (prediction horizon) on ennustepituus. Yhtälöstä havaitaan, että viive ja ESOD on normitettu suhteessa ennustepituuteen ja sovitetun datan energiaan. Huomioita- vaa on, että se ei ota huomioon virhettä ennusteen ja silotetun datan välillä. Pieni Jindeksi kertoo mallin olevan fysiologisesti totuuden mukainen ja ennusteen sisältävän vähän viivettä. [21]
Mallin ennusteiden hyvyys ja käyttökelpoisuus riippuu myös verensokeritasosta. Esi- merkiksi korkealla verensokeriarvoilla yhden yksikön ero on suhteessa pienempi kuin matalalla glykemialla. Clarken virhetaulukko analyysi (EGA, error grid analysis) on menetelmä, joka kuvaa ennusteen perusteella toteutetun hoitoratkaisun hyvyyttä.
Havainnekuva EGA:sta on esitetty Kuvassa 2. [11]
0 5 10 15 20 Silotettu data (mmol/l)
0 5 10 15 20
Prediktio (mmol/l)
E
D
C
B
A A
C E
D
B
Kuva 2: Havainnukuva EGA-sirontakuvasta ja sen aluejaosta.
EAG-sirontakuva on jaettu alueisiin A:sta E:hen. Kliinisesti hyväksyttävät alueet ovat A ja B. A-alueessa ennuste poikkeaa todellisesta arvosta alle 20 % tai ovat hypogly- kemia alueella (verensokeri alle 3.9 mmol/l). B-alueessa ennusteen perusteella tehty hoito on hyvänlaatuinen. C-alueen ennusteiden perusteella toteutettu hoitoratkaisu on ylikorjaava. Tällöin hyväksyttävä glykemiataso huononee hoitoratkaisusta riippuen liian korkeaksi tai matalaksi. D-alue on vaarallinen alue, jossa todellinen verensoke- ritaso ei ole tavoiterajoissa (3.9-10 mmol/l) ennusteen ollessa tavoiterajoissa. Ennus- teen perusteella hoitoon ei oletettavasti tehtäisi muutosta, jonka seurauksena koe- henkilö voi joutua hypo- tai hyperglykemiatilaan. Viimeisenä alueena on E-alue, joka kuvastaa virheellistä hoitoa. Ennusteen pohjalta tehty hoitoratkaisu on E-alueessa vastakkainen suhteessa oikeaan hoitoratkaisuun. [11]
4 Mittaustapahtuma ja glukoosisensorin toiminta
Tutkielmassa käytettävä data on peräisin DIAMON- (Diabeteksen monitorointi - glukoositasapainon arviointi ei-invasiivisia fysiologisia mittauksia käyttäen) tutki- mushankkeesta. Hankkeen toteuttivat Itä-Suomen yliopiston Sovelletun fysiikan laitos, Kansanterveystieteen laitos ja Liikuntalääketieteen laitos yhteistyössä Kuo- pion yliopistollisen sairaalan Endokrinologian ja diabetologian poliklinikan kanssa.
Tutkimuksella oli Pohjois-Savon sairaanhoitopiirin eettisen toimikunnan hyväksyntä.
Koehenkilöt olivat tyypin I diabeetikoita, joiden sairauden kesto oli alle 25 vuotta.
Mittaustapahtuma kesti yhtäjaksoisesti kuusi vuorokautta, jonka aikana henkilöiltä mitattiin myös aktiivisuutta ja sydämen sähköistä toimintaa. Lisäksi koehenkilöt merkitsivät päiväkirjaan päivittäiset insuliini- ja glukoosiannokset.
Glukoosiarvojen jatkuva-aikainen mittaus toteutettiin Medtronicin ipro2-sensorilla.
Alustus ja asennus suoritettiin ipro2-käyttöohjeiden [31] mukaisesti ja koehenkilöt ohjeistettiin sensorin käytön suhteen. Ipro2-sensori on vesitiivis, joten mittausta ei katkaistu, esimerkiksi peseytymisen yhteydessä. Sensorin kalibrointi on suoritettu vähintään kolmesti päivässä referenssimittarilla trendin ollessa tasainen, jolloin väl- tetään mahdolliset kalibrointivirheet. Verensokeriarvot tallentuivat viiden minuutin välein ja niiden alaraja on 2.2 mmol/l. Vastaavasti yläraja on 22.2 mmol/l, jonka takia erityisen matalat ja korkeat sokerit eivät rekisteröidy mittauksissa. [31]
Tutkielman ja tutkimuksen kannalta on erittäin tärkeä ymmärtää jatkuva-aikaisen glukoosisensorin toimintaperiaate. Ipro2-sensorin menetelmä perustuu sähkövirran mittaamiseen, jonka arvo muunnetaan sitä vastaavaksi glukoosiarvoksi. Sensori on niin sanottu glukoosioksidaasiin perustuva entsyymisensori, jossa on kolme elekt- rodia ja vetyperoksidin sähkökemiallinen tunnistusmenetelmä. Muodoltaan sensori on neulamainen, jonka kärki on ihonalaiskudoksessa, jonka takia mitatut arvot vastaavat kudosnesteen sokeriarvoja. [42, 45]
Sähkövirran määritys tapahtuu mittaamalla aktiivisessa elektrodissa tapahtuvaa
vetyperoksidin hapettumisesta syntyvää sähkövirran kulkua vastaelektrodiin, jossa tapahtuu pelkistymisreaktio [42]. Määrityksen mahdollistamiseksi luodaan potenti- aaliero referenssi- ja työelektrodin välille. Muita menetelmiä ja tapoja on esitetty, mutta markkinoilla olevista tuotteista pääsääntöisesti kaikki ovat ihonalaiskudok- sesta mittaavia sensoreita, joissa käytetään edellä mainittua menetelmää kolmella elektrodilla. [42, 45]
Medtronicin kalibrointialgoritmi koostuu sähkövirran muuntamisesta glukoosiar- voiksi ja sovituksesta. Sähkövirtaa muunnetaan monissa tapauksissa lineaarisella yhtälöllä vastaavaksi glukoosiarvoksi [6]. Sensorin datan sovitus kalibrointipisteiden avulla on retrospektiivinen, jolloin sovitus kalibrointipisteiden mukaan tehdään jälki- käteen. Sovitus on toteutettu lineaarisella regressiolla. Kalibrointi on hyvä toteuttaa glukoositrendin ollessa tasainen, jolloin viiveen vaikutus on pienempi, koska arvot vastaavat suhteellisen hyvin toisiaan. [6, 31, 42, 45]
Viive voidaan jakaa fysiologiseen ja fysikaaliseen viiveeseen. Fysiologisella viiveellä tarkoitetaan sensorista riippumatonta viivettä, joka johtuu pääsääntöisesti glukoosi- molekyylien siirtymisajasta hiussuonista välikudokseen. Tutkimuksissa on todettu, että fysiologinen viive on luonteeltaan heterogeeninen, jonka takia viiveen pituutta on vaikea määrittää [42]. Vastaavasti fysikaalisella viiveellä tarkoitetaan sensorista johtuvaa viivettä. Näitä ovat esimerkiksi glukoosimolekyylien diffuusio sensorin kalvon läpi ja datan suodatuksesta aiheutuvaa viiveettä. [42, 45]
Sovitusta korjataan suodatuksella. Ipro2-sensorin suodatuksesta ei ole tietoa, mutta aikaisemmassa Medtronicin tuotteessa (CGMS gold) suodatus on tehty keskiarvois- tuksella, reuna-arvojen rajauksella ja referenssiarvoilla. Suodatuksen aiheuttaman viiveen sekä fysiologisen ja fysikaalisen viiveen Medtronic pyrkii kompensoimaan Wiener-suodatuksella, mutta tarkempia tietoja sen prosessista ei ole kerrottu.
[6, 42, 45]
5 Tulokset
Ennustaminen on toteutettu koehenkilökohtaisesti, jolloin mallissa käytettävät kertoi- met ja parametrit kuvastavat ominaispiirteitä yksilöllisesti. Tässä osiossa on esitetty mallinnuksessa käytettyjen parametrien valinta -prosessi ja tulokset kahdelle koehen- kilölle (KH01 ja KH03). Mallien käyttäytymistä on kuvattu validointiparametrien, visuaalisten kuvien ja EGA-sirontakuvien avulla.
5.1 Parametrien valinta
Ennustemallin määrittämisessä on mahdollista säätää useaa parametria, jotka vai- kuttavat toisiinsa suhteessa eri tavalla. Tämän takia parametrien valinta voidaan toteuttaa usealla tavalla ja parhaan lopputuloksen saavuttaminen voi olla haastavaa.
Parametrien valinnassa mallit sovitettiin koehenkilökohtaisesti. Ennustustapojen (stationaarisen ja rekursiivisen) ero sovituksen suhteen on sovituksessa käytettyjen havaintojen määrä. Harjoitusjakson pituudella oli merkitystä ulkoisten sisääntulojen kertaluvun määrityksessä. Muiden sovitusparametrien osalta harjoitusjakson pituu- della ei havaittu olevan suurta merkitystä.
Ensimmäiseksi mallin kertaluku m valittiin FPE, AIC ja MDL:n avulla. Kertaluvun suuruus ei vaihdellut suuresti riippuen datan silotuksesta (λd), silotusmenetelmästä (Tikhonov ja Smoothness Priors) tai AR-mallin sovituksen regularisaatiosta (λm).
Kriteerit poikkesivat toisistaan hieman, jonka vuoksi mallien kertaluvuksi valittiin lähellä keskiarvoa oleva arvom = 24 molemmille koehenkilöille.
Toisena parametrina määritettiin λd, joka toteutettiin vertailemalla RMSE-arvoja silotetun datan ja CGM-datan sekä silotetun datan ja AR-sovituksen välillä.
Vertailussa silotusmenetelmällä ja AR-mallin sovituksessa käytetyllä regularisointi- parametrillä λm ei ollut suurta merkitystä.
Vertailussa havaittiin RMSE kasvavan silotetun datan ja CGM-datan välillä, kunλd
kasvoi. Vastaavasti silotetun datan ja AR-mallin sovituksen RMSE pieneni. Havainto on oletettu, sillä regularisoimalla data on tasaisempi, jolloin poikkeavuus CGM-
datasta kasvaa. Vastaavasti AR-malli on helpompi sovittaa silotettuun dataan, jolloin RMSE-arvo pienenee. Silotettu data sisältää alkuperäisen datan matalat taajuus- komponentit, jotka kuvaavat verensokeritason muutoksia. Molemmille koehenkilöille valittiin regularisointiparametriksi λd = √
6 riippumatta silotusmenetelmästä.
Seuraavaksi määritettiin AR-mallin sovituksen regularisointiparametri λm, joka toteutettiin vertailemalla RMSE- ja ESOD-parametrejä AR-mallin sovituksen ja silotetun datan välillä. Molemmille koehenkilöille valittiin sama arvo. Mallin re- gularisointiparametriksi valittiin Smoothness Priors -menetelmällä λm = √
3.4 ja Tikhonov-regularisaatiollaλm = √
0.4.
Viimeiseksi määritettiin ulkoisten sisääntulojen kertaluvutmh (hiilihydraatille) ja mi (insuliinille) minimoimalla RMSE ARX-mallin ja silotetun datan välillä. Valinta to- teutettiin ristitarkastelulla, jonka perusteella koehenkilölle KH01 saatiin arvot sta- tionaariselle mallille mh = 7 ja mi = 7. Vastaavat arvot rekursiiviselle mallille olivat mh = 2 ja mi = 2. Koehenkilölle KH03 saatiin ulkoisten sisääntulojen kertaluvuiksi stationaariselle mallillemh = 4 jami = 7 ja rekursiiviselle mallillemh = 5 jami = 5.
5.2 Glukoosiaineenvaihdunnan ennustaminen
Molemmille koehenkilöille on esitetty taulukko Tikhonov-regularisaatiolla (Taulukot 1 ja 3) ja Smoothness Priors -menetelmällä (Taulukot 2 ja 4). Sinisellä laatikoidut mallit taulukoissa käyttäytyvät parhaiten kyseisellä PH:lla. Jokaiselta PH:lta on valittu yksi malli, joiden ennusteet on esitetty molemmille koehenkilöille. Jokaiselta PH:lta on esitetty koehenkilökohtaisesti EGA-sirontakuva parhaiten käyttäytyvästä mallista.
Kuvassa 3 on esitetty KH01:n data kuuden päivän ajalta. Sininen käyrä kuvaa mittauksesta saatua CGM-dataa. Nautitut hiilihydraattiannokset ja injektoidut pikainsuliinit on esitetty kuvassa sinisillä palkeilla ja punaisilla merkeillä. Kuvassa ei ole esitetty pitkän insuliinin määrää tai injektioajankohtaa.
Taulukoissa 1 ja 2 on esitetty KH01:n validointiparametrit mallikohtaisesti eri PH:lla.
Taulukon 1 ennusteet on toteutettu Tikhonov-regularisoidulla datalla, vastaavasti Taulukon 2 ennusteet on toteutettu Smoothness Priors -menetelmällä silotetulla datalla. Mallien alaindeksit kuvaavat stationaarisuutta ja rekursiivisuutta. Sinisellä laatikoidut mallit toimivat suhteessa parhaiten kyseisellä PH:lla. Näistä malleista on esitetty ennusteet Kuvissa 4, 5 ja 6. Ennustekuvissa esitetty silotettu data vastaa Tikhonov regularisaatiolla tehtyä silotusta. Tikhonov-regularisaation ja Smoothness priors -menetelmän ero visuaalisesti on pieni. Täten Kuvien 4, 5, 6, 8, 9 ja 10 selkeyden vuoksi kyseisissä kuvissa esitetään vain toinen silotuksista.
Koehenkilölle KH03 esitetyt kuvat ja taulukot noudattavat samoja merkintöjä ja esitystapoja kuin KH01:n tapauksessa. KH03:n mitattu data on esitetty Kuvassa 7.
Validointiparametritaulukot KH03:lle on esitetty Taulukoissa 3 ja 4. Parametrien perusteella valittujen mallien ennusteet KH03:lle on esitetty Kuvissa 8, 9 ja 10.
Hoitoratkaisuanalyysi EGA-sirontakuvien avulla on esitetty Kuvissa 11, 12 ja 13. Si- rontakuvat on esitetty molemmille koehenkilöille PH = 15, 30 ja 45 minuutin ennus- tepituuksilla. Malleina on käytetty validointiparametrien perusteella parhaaksi todet- tuja malleja.
00 02 04 06 08 10 12 14 16 18 20 22 00 02 04 06 08 10 12 14 16 18 20 22 00 Aika (tunti)
0 3 6 9 12 15 18
Verensokeri (mmol/l) Insuliini (KY)
0 20 40 60 80 100
Hiilihydraatti (g)
KH01 Päivät 1-2
00 02 04 06 08 10 12 14 16 18 20 22 00 02 04 06 08 10 12 14 16 18 20 22 00 Aika (tunti)
0 3 6 9 12 15 18
Verensokeri (mmol/l) Insuliini (KY)
0 20 40 60 80 100
Hiilihydraatti (g)
Päivät 3-4
00 02 04 06 08 10 12 14 16 18 20 22 00 02 04 06 08 10 12 14 16 18 20 22 00 Aika (tunti)
0 3 6 9 12 15 18
Verensokeri (mmol/l) Insuliini (KY)
0 20 40 60 80 100
Hiilihydraatti (g)
Päivät 5-6
00 02 04 06 08 10 12 14 16 18 20 22 00 02 04 06 08 10 12 14 16 18 20 22 00 Aika (tunti)
0 3 6 9 12 15 18
Verensokeri (mmol/l) Insuliini (KY)
Hiilihydraattiannos Jatkuva verensokeri Insuliini
0 20 40 60 80 100
Hiilihydraatti (g)
Päivät 7-8
Kuva 3: Koehenkilöltä KH01 mitattu data.
Taulukko 1: Tikhonov-regularisaatiolla estimoitujen glukoosiarvojen avulla lasketut para- metrit kolmella ennustepituudella koehenkilölle KH01.
PH = 15(min) Viive(min) RMSE (mmol/l) ESOD Jindeksi
ARs(24) 0 0.29 48.86 11.34
ARXs(24,7,7) 0 0.28 48.86 11.34
ARr(24) 0 0.30 38.50 8.94
ARXr(24,2,2) 0 0.30 38.76 9.00
PH = 30
ARs(24) 0 0.76 166.22 38.87
ARXs(24,7,7) 0 0.75 167.07 39.07
ARr(24) 0 0.80 119.19 27.87
ARXr(24,2,2) 0 0.80 121.13 28.33
PH = 45
ARs(24) 10 1.23 263.77 79.86
ARXs(24,7,7) 10 1.21 266.96 80.83
ARr(24) 10 1.31 191.83 27.87
ARXr(24,2,2) 10 1.31 196.04 28.33
Taulukko 2: Smoothness Priors -menetelmän avulla estimoitujen glukoosiarvojen lasketut parametrit kolmella ennustepituudella koehenkilölle KH01.
PH = 15(min) Viive(min) RMSE (mmol/l) ESOD Jindeksi
ARs(24) 0 0.33 14.16 4.24
ARXs(24,7,7) 0 0.32 14.25 4.26
ARr(24) 0 0.33 13.22 3.95
ARXr(24,2,2) 0 0.33 13.52 4.04
PH = 30
ARs(24) 5 0.84 34.70 12.52
ARXs(24,7,7) 5 0.82 36.22 13.07
ARr(24) 5 0.85 30.73 11.09
ARXr(24,2,2) 5 0.85 32.36 11.68
PH = 45
ARs(24) 20 1.38 51.08 27.84
ARXs(24,7,7) 20 1.35 56.19 30.63
ARr(24) 15 1.38 46.82 21.27
ARXr(24,2,2) 15 1.38 50.38 22.88
00 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 00 Aika (tunti)
0 3 6 9 12 15 18
Verensokeri (mmol/l)
KH01 Päivä 3
00 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 00 Aika (tunti)
0 3 6 9 12 15 18
Verensokeri (mmol/l)
Päivä 4
00 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 00 Aika (tunti)
0 3 6 9 12 15 18
Verensokeri (mmol/l)
Päivä 5
00 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 00 Aika (tunti)
0 3 6 9 12 15 18
Verensokeri (mmol/l)
Päivä 6
Silotettu data
Prediktio (15 min), Smoothness Priors Prediktio (15 min), Tikhonov
Kuva 4: KH01 prediktio ARXs(24,7,7)-mallilla ja Smoothness Priors -menetelmällä sekä prediktio ARr(24)-mallilla ja Tikhonov-regularisaatiolla 15 minuutin ennustepituudella.
00 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 00 Aika (tunti)
0 3 6 9 12 15 18
Verensokeri (mmol/l)
KH01 Päivä 3
00 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 00 Aika (tunti)
0 3 6 9 12 15 18
Verensokeri (mmol/l)
Päivä 4
00 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 00 Aika (tunti)
0 3 6 9 12 15 18
Verensokeri (mmol/l)
Päivä 5
00 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 00 Aika (tunti)
0 3 6 9 12 15 18
Verensokeri (mmol/l)
Päivä 6
Silotettu data
Prediktio (30 min), Smoothness Priors Prediktio (30 min), Tikhonov
Kuva 5: KH01 prediktio ARr(24)-mallilla molemmilla silotusmenetelmillä 30 minuutin en- nustepituudella.
00 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 00 Aika (tunti)
0 3 6 9 12 15 18
Verensokeri (mmol/l)
KH01 Päivä 3
00 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 00 Aika (tunti)
0 3 6 9 12 15 18
Verensokeri (mmol/l)
Päivä 4
00 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 00 Aika (tunti)
0 3 6 9 12 15 18
Verensokeri (mmol/l)
Päivä 5
00 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 00 Aika (tunti)
0 3 6 9 12 15 18
Verensokeri (mmol/l)
Päivä 6
Silotettu data
Prediktio (45 min), Smoothness Priors Prediktio (45 min), Tikhonov
Kuva 6: KH01 prediktio ARr(24)-mallilla molemmilla silotusmenetelmillä 45 minuutin en- nustepituudella.
00 02 04 06 08 10 12 14 16 18 20 22 00 02 04 06 08 10 12 14 16 18 20 22 00 Aika (tunti)
0 3 6 9 12 15 18
Verensokeri (mmol/l) Insuliini (KY)
0 20 40 60 80 100
Hiilihydraatti (g)
KH03 Päivät 1-2
00 02 04 06 08 10 12 14 16 18 20 22 00 02 04 06 08 10 12 14 16 18 20 22 00 Aika (tunti)
0 3 6 9 12 15 18
Verensokeri (mmol/l) Insuliini (KY)
0 20 40 60 80 100
Hiilihydraatti (g)
Päivät 3-4
00 02 04 06 08 10 12 14 16 18 20 22 00 02 04 06 08 10 12 14 16 18 20 22 00 Aika (tunti)
0 3 6 9 12 15 18
Verensokeri (mmol/l) Insuliini (KY)
0 20 40 60 80 100
Hiilihydraatti (g)
Päivät 5-6
00 02 04 06 08 10 12 14 16 18 20 22 00 02 04 06 08 10 12 14 16 18 20 22 00 Aika (tunti)
0 3 6 9 12 15 18
Verensokeri (mmol/l) Insuliini (KY)
Hiilihydraattiannos Jatkuva verensokeri Insuliini
0 20 40 60 80 100
Hiilihydraatti (g)
Päivät 7-8
Kuva 7: Koehenkilön KH03 mitattu data.
Taulukko 3: Tikhonov-regularisaatiolla estimoitujen glukoosiarvojen avulla lasketut para- metrit kolmella ennustepituudella koehenkilölle KH03.
PH = 15(min) Viive(min) RMSE (mmol/l) ESOD Jindeksi
ARs(24) 0 0.39 80.48 9.65
ARXs(24,4,7) 0 0.38 79.35 9.52
ARr(24) 0 0.38 68.36 8.20
ARXr(24,5,5) 0 0.38 70.00 8.40
PH = 30
ARs(24) 5 1.06 281.27 40.69
ARXs(24,4,7) 5 1.05 273.13 39.51
ARr(24) 5 1.05 211.78 30.63
ARXr(24,5,5) 5 1.07 238.25 34.46
PH = 45
ARs(24) 20 1.74 467.78 103.55
ARXs(24,4,7) 20 1.73 453.90 100.47
ARr(24) 20 1.76 315.51 69.84
ARXr(24,5,5) 20 1.80 413.69 91.57
Taulukko 4: Smoothness Priors -menetelmän avulla estimoitujen glukoosiarvojen lasketut parametrit kolmella ennustepituudella koehenkilölle KH03.
PH = 15(min) Viive(min) RMSE (mmol/l) ESOD Jindeksi
ARs(24) 0 0.44 26.29 3.64
ARXs(24,4,7) 0 0.43 26.27 3.63
ARr(24) 0 0.46 24.73 3.42
ARXr(24,5,5) 0 0.45 27.43 3.79
PH = 30
ARs(24) 10 1.11 61.30 12.83
ARXs(24,4,7) 10 1.09 62.70 13.12
ARr(24) 10 1.16 52.79 11.05
ARXr(24,5,5) 10 1.16 80.71 16.89
PH = 45
ARs(24) 25 1.80 89.91 28.83
ARXs(24,4,7) 25 1.77 101.39 32.50
ARr(24) 25 1.89 73.16 23.45
ARXr(24,5,5) 25 1.89 163.55 52.43
00 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 00 Aika (tunti)
0 3 6 9 12 15 18
Verensokeri (mmol/l)
KH03 Päivä 3
00 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 00 Aika (tunti)
0 3 6 9 12 15 18
Verensokeri (mmol/l)
Päivä 4
00 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 00 Aika (tunti)
0 3 6 9 12 15 18
Verensokeri (mmol/l)
Päivä 5
00 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 00 Aika (tunti)
0 3 6 9 12 15 18
Verensokeri (mmol/l)
Päivä 6
00 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 00 Aika (tunti)
0 3 6 9 12 15 18
Verensokeri (mmol/l)
Päivä 7
Silotettu data
Prediktio (15 min), Smoothness Priors Prediktio (15 min), Tikhonov
Kuva 8: KH03 prediktio ARXs(24,4,7)-mallilla ja Smoothness Priors -menetelmällä sekä prediktio ARr(24)-mallilla ja Tikhonov-regularisaatiolla 15 minuutin ennustepituudella.
00 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 00 Aika (tunti)
0 3 6 9 12 15 18
Verensokeri (mmol/l)
KH03 Päivä 3
00 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 00 Aika (tunti)
0 3 6 9 12 15 18
Verensokeri (mmol/l)
Päivä 4
00 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 00 Aika (tunti)
0 3 6 9 12 15 18
Verensokeri (mmol/l)
Päivä 5
00 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 00 Aika (tunti)
0 3 6 9 12 15 18
Verensokeri (mmol/l)
Päivä 6
00 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 00 Aika (tunti)
0 3 6 9 12 15 18
Verensokeri (mmol/l)
Päivä 7
Silotettu data
Prediktio (30 min), Smoothness Priors Prediktio (30 min), Tikhonov
Kuva 9: KH03 prediktio ARXs(24,4,7)-mallilla ja Smoothness Priors -menetelmällä sekä prediktio ARr(24)-mallilla ja Tikhonov-regularisaatiolla 30 minuutin ennustepituudella.
