Heterogeeniset katalyytit Suzuki-Miyaura -kytkennässä

Heterogeeniset katalyytit Suzuki- Miyaura - kytkennässä

Pro gradu-tutkielma Jyväskylän Yliopisto Kemian laitos

Orgaanisen kemian osasto 15.9.2016

Hanna Rahikainen

Tiivistelmä

Suzuki-Miyaura kytkentä on yksi tärkeistä orgaanisen kemian työkaluista, jolla saadaan integroitua hiili-hiilisidoksia molekyyleihin. Tämä palladiumkatalysoitu reaktio on kiinnostanut tutkijoita sen helppouden ja käytännöllisyyden takia jo muutaman vuosikymmenen ajan. Reaktiossa on mahdollista käyttää mm. homogeenisiä katalyyttejä, eli katalyyttejä, jotka sekoittuvat reaktioseokseen eli ovat samassa faasissa (neste/neste) tai heterogeenisiä katalyyttejä, jotka eivät sekoitu reaktioseokseen eli ovat eri faaseissa (neste/kiinteä). Homogeeniset Pd-katalyytit ovat olleet käytössä pitkään mutta niiden käyttöä varjostaa mm. palladiumjäämät reaktioseokseen ja katalyytin erottamisen vaikeus samasta faasista johtuen.¹ Heterogeeninen Pd-katalyytti voisi ratkaista Pd-jäämien ongelman helpon erotettavuutensa ansiosta, sillä esim. hiilipinnalle kiinnitetty palladiumkatalyytti Pd/C voitaisiin yksinkertaisesti suodattaa reaktioseoksesta pois.² Kierrätettävä heterogeeninen katalyytti voisi myös laskea prosessikustannuksia, kun uutta palladiumia ei tarvitsisi aina ostaa uutta katalyyttiä varten vaan vanhan palladiumin voisi kierrättää.¹ Pro gradu on rakenteeltaan kaksiosainen, josta ensimmäinen osa on kirjallisuuskatsaus heterogeenisesti katalysoituihin Suzuki-Miyaura -kytkentöihin, keskittyen pyridiinipohjaisiin Pd/C- katalysoituihin reaktioihin. Kirjallisuusosuudessa käydään ensin läpi pääperiaatteita ja käsitteitä Suzuki-Miyaura -reaktiosta, jonka jälkeen keskitytään pyridiinien heterogeeniseen Suzuki-Miyaura –kytkentään, erityisesti Pd/C-katalysoituna. Toinen osa on Fermion Oy:llä suoritettu kokeellinen osa, jossa tutkittiin homogeenisen katalyytin korvaamisen mahdollisuutta heterogeenisellä katalyytillä mm. erilaisten N- heterosyklien Suzuki-Miyaura -kytkennässä.

Esipuhe

Kirjallinen osa kirjoitettiin Espoossa ajalla elokuu 2015 – syyskuu 2016. Kokeellinen osa suoritettiin Fermion Oy:n T&K tutkimuslaboratoriossa Espoossa ajalla 4.1.2015 – 11.7.2015.

Tieteellisten artikkelien etsimiseen käytettiin Reaxys-tietokannan reaktiohakua, joista omaa työtä vastaavat artikkelit valittiin.

Haluan kiittää ohjaajaani prof. Petri Pihkoa hyvistä neuvoista, kannustamisesta ja uskomisesta tämän työn valmistumiseen sekä FT Mikko Leskistä Fermion Oy:ltä ohjaamisesta kokeellisen työn osalta sekä FT Ainoliisa Pihkoa tämän työn mahdollistamisesta Fermion Oy:n palveluksessa. Lisäksi haluan kiittää perhettäni ja läheisiäni tuesta ja kannustamisesta. Pro gradu on omistettu Lukelle.

Sisällysluettelo

1 Johdanto ... 1

2 Suzuki-Miyaura reaktiomekanismi ... 2

3 Suzuki-Miyaura - reagenssit ... 4

3.1 Pd-katalyytti ja ligandit ... 4

3.2 Emäs ... 8

3.3 Organoboorireagenssit ... 10

3.3.1 Boronihapot ... 12

3.3.2 Boronihappojen sivureaktiot ... 13

3.3.3 Boroniesterit ... 15

3.3.4 MIDA boronaatit ... 16

3.3.5 Organotrifluoriboraattisuolat ... 17

4 Homogeeninen ja heterogeeninen katalyysi ... 18

4.1 Erilaiset testit määrittelyn apuna ... 18

4.1.1 Elohopeamyrkytystesti ... 19

4.1.2 Kuumasuodatustesti ... 19

4.1.3 Kolmen faasin testi ... 19

4.2 Palladiumin esiintyminen reaktioseoksessa ... 20

5 Heterosyklit orgaanisessa synteesissä ... 22

5.1 Pyridiini ... 23

6 Pd/C – katalyysi: Substituoidut pyridiinit ... 24

6.1 Pyridiinipohjaiset bromibiaryylit ... 25

6.2 Teraryylit ja terfenyylit ... 26

6.3 2-substituoidut pyridiinit ... 29

6.4 3-substituoidut pyridiinit ... 35

6.5 4-substituoidut pyridiinit ... 39

7 Muut heterogeeniset katalyytit ... 41

7.1 Polymeeriin ja pinnalle sidotut katalyytit ... 41

7.2 Kapseloitu katalyytti ... 46

8 Kirjallisuusosuuden yhteenveto ... 52

9 Kokeellinen osa - Materiaalit ja menetelmät ... 54

9.1 Sisäinen standardi ... 54

9.3 Palladiumkatalyytit ... 56

10 Tulokset ja niiden tarkastelu ... 62

10.1 Homogeenisen Pd-katalyytin korvaaminen heterogeenisellä Pd- katalyytillä Suzuki-Miyaura kytkennässä ... 62

10.1.1 Eri Pd/C-katalyyttien vertailu yhdenmukaisissa reaktio-olosuhteissa ... 63

10.1.2 Boronihapon vaihtamisen vaikutus reaktioon bromianisolin 1 kanssa ... 64

10.2 Substituenttien vaikutus aryylibromidin reaktiivisuuteen ... 66

10.3 Heterosyklisen bromireagenssin Suzuki-Miyaura kytkentä 1 ... 69

10.3.1 Heterosyklisen bromireagenssin Suzuki-Miyaura kytkentä 2 ... 70

10.3.2 Emäksen vaikutus heterosyklisen bromireagenssin Suzuki-Miyaura kytkennässä ... 72

10.3.3 Liuottimen vaikutus heterosyklisen bromireagenssin Suzuki-Miyaura kytkennässä ... 74

10.3.4 Reaktion mittakaavan suurentaminen heterosyklisen bromireagenssin Suzuki-Miyaura kytkennässä ... 75

10.4 Pyridiinin 17 synteesi ... 76

10.5 Pyridiinin 18 synteesi ... 78

10.5.1 Erilaisten heterogeenisten Pd/C-katalyyttien testaaminen ... 78

10.5.2 Ligandin, typpikehän ja lämmityksen vaikutus tuotteen 18 muodostumiseen ... 80

10.5.3 Erilaisten ligandien vaikutus tuotteen 18 muodostumiseen ... 81

10.5.4 PPh3:n vaikutus liuottimiin ... 83

10.5.5 Ligandien erot etanolissa ... 86

10.5.6 Skaalaus suurempaan määrään ... 87

10.6 2-amino-5-fenyylipyridiini 19 ... 88

10.7 3-(4-metoksifenyyli)pyridiini 20 ... 89

10.8 3-fenyylipyridiini 21 ... 89

10.9 2-amino-5-(4-kloorifenyyli)-3-metyylipyridiini 22 ... 90

10.10 2-amino-5-(4-kloorifenyyli)pyridiini 23 ... 90

10.11 Kokeellisen osan yhteenveto ... 91

11 Synteesit ... 93

11.1 Kytkentätuote 12 ... 93

11.2 Kytkentätuote 13 ... 94

11.3 Kytkentätuote 14 ... 94

11.4 Kytkentätuote 15 ... 95

11.5 Kytkentätuote 16 ... 96

11.7 Kytkentätuote 18 ... 98

11.8 Kytkentätuote 19 ... 98

11.9 Kytkentätuote 20 ... 99

11.10 Kytkentätuote 21 ... 100

11.11 Kytkentätuote 22 ... 100

11.12 Kytkentätuote 23 ... 101

12 Kirjallisuusviitteet ... 102

13 Liitteet ... 108

Käytetyt lyhenteet

Ar = aryyliryhmä

ArB(OH)2 = aryyliboronihappo ArX = aryylihalidi

Bn2O = dibentsyylieetteri Bu = butyyli

Bu4NOAc = tetrabutyyliammoniumasetaatti CDCl3 = deuteroitu kloroformi

Cy2P-bip = 2-(disykloheksyylifosfiino)bifenyyli DCM = dikloorimetaani

DME = 1,2-dimetoksietaani DMF = dimetyyliformamidi DMSO = dimetyylisulfoksidi

dppb = 1,4-bis(difenyylifosfiino)butaani dppf = 1,1’-bis(difenyylifosfiino)ferroseeni dppp = 1,3-bis(difenyylifosfiino)propaani EtOH = etanoli

GC = kaasukromatografia HetAr = heteroaryyliryhmä

HetArB(OH)2 = heteroaryyliboronihappo HetArX = heteroaryylihalidi

ICP-MS = induktiivisesti kytketty plasma massaspektrometria IPA = isopropyylialkoholi

i-Pr2NH (myös DIPA) = di-isopropyyliamiini i-PrOAc = isopropyyliasetaatti

i-PrOH = isopropanoli

LC-MS = nestekromatografia massaspektrometria Me = metyyli

MeCN = asetonitriili MeOH = metanoli

2-Me-THF = 2-metyylitetrahydrofuraani MIBK = metyyli-isobutyyliketoni MIDA = N-metyyli-iminodietikkahappo NaXS = natriumksyleenisulfonaatti

PCy3 = trisykloheksyylifosfiini Pd/C = palladiumia hiilipinnalla Pd(OAc)2 = palladiumasetaatti PdNP = palladium nanopartikkeli(t) PPh3 = trifenyylifosfiini

P(t-Bu)3 = tri-tert-butyylifosfiini

P(t-Bu)3HBF4 = tri-tert-butyylifosfoniumtetrafluoroboraatti R = alkyyli/aryyliryhmä

Sia2(BH) = disiamyyli(boraani)

TBAB = tetra-n-butyyliammoniumbromidi TEM = transmissio elektronimikroskopia THF = tetrahydrofuraani

TLC = ohutkerroskromatografia

TMEDA = tetrametyylietyleenidiamiini TMS = tetrametyylisilaani

TPP = trifenyylifosfaani

Vol = käytetään kokeellisessa osassa ilmoittamaan liuottimen suhde lähtöaineeseen (esim. 2 g lähtöainetta ja 20 vol liuotinta tarkoittaa käytännössä 40 ml liuotinta (2 x 20)) XAS = röntgenabsorptiospektroskopia

XPS = röntgenfotoelektronispektroskopia

1 Johdanto

Suzuki-Miyaura - reaktio julkaistiin ensimmäisen kerran vuonna 1979 Tetrahedron Letters lehdessä, jolloin Akira Suzuki, Norio Miyaura ja Kinji Yamada esittelivät uuden stereospesifisen tavan palladiumkatalysoidulle 1-alkenyyliboraanien ja 1-alkenyyli- tai 1-alkynyylihalidien ristikytkennälle.³ Reaktio sai kuitenkin kantaakseen keksijänsä/keksijöidensä nimen vasta myöhemmin, 1990-luvulla.^3,4 Akira Suzuki jakoi vuonna 2010 kemian Nobelin palkinnon Richard F. Heckin ja Ei-ichi Negishin kanssa heidän työstään palladiumkatalysoitujen ristikytkentöjen parissa orgaanisessa synteesissä.

Suzuki-Miyuara reaktio on yksi käytetyimmistä orgaanisen kemian reaktioista, jolla saadaan muodostettua uusia hiili-hiili-sidoksia. Suzuki-Miyaura - reaktion suhteellisen miedot reaktio-olosuhteet, boorireagenssien pysyvyys, myrkyttömyys ja sivutuotteiden helppo poistaminen reaktioseoksesta tekevät reaktiosta käyttökelpoisen lääketeollisuudessa, luonnonainesynteesissä, materiaalikemiassa kuin maatalouskemikaalien puolellakin.^5,6 Reaktiossa aryyli-/alkyylihalidi reagoi organoboorireagenssin kanssa Pd-katalysoidussa syklissä emäksen läsnäollessa muodostaen ristikytkentätuotetta. Kuvassa 1 esitellään yleiskuva aryylibromidin ja organoboorireagenssin kytkennälle.

Kuva 1. Yleiskuva Suzuki-Miyaura reaktiosta.⁷

Ar X Ar' BY₂ Pd-katalyytti emäs

Esimerkki: 2-bromitolueenin ja fenyyliboronihapon Suzuki-Miyaura kytkentä

Br B

OH OH +

+

Pd/C, MeCN K₂CO₃

Ar Ar'

BY2 = boronihappo tai boronaatti Ar/Ar' = aryyliryhmä

X = halidi

1 2

9 4

3

5

6 7

8

2 Suzuki-Miyaura reaktiomekanismi

Suzuki-Miyaura - reaktion mekanismissa voidaan erottaa kolme vaihetta: oksidatiivinen additio, transmetallaatio ja reduktiivinen eliminaatio. Kuvassa 2 havainnollistetaan tätä sykliä, kun ligandi on yksihampainen. Usein oksidatiivinen additio on reaktionopeuden määräävä vaihe, kun palladiumia käytetään katalyyttinä, mutta myös transmetallaatio voi olla reaktionopeutta rajoittava vaihe.^2,8 Reaktion alussa Pd(II) aktivoidaan pelkistämällä se Pd(0):ksi. Pelkistyminen voi tapahtua in situ ligandin, substraatin tai liuottimen hapettumisen kautta, jonka jälkeen Pd(0)-kompleksi reagoi oksidatiivisessa additiossa aryylihalidin kanssa hapettuen taas muotoon Pd(II).^1,2

Kuva 2. Suzuki-Miyaura reaktion yleinen mekasnismi yksihampaisen ligandin tapauksessa.⁹

Heterogeenisen palladiumkatalyytin, kuten Pd/C:n, tapauksessa oksidatiivinen additio tapahtunee elektronisten vuorovaikutusten ja ankimeerisen avustuksen yhteispelillä (kuva 3). Hiilipintaan kiinnitetyn palladiumin pinnalle adsorpoituvalta aryyliryhmältä

“valuu” π-elektroneja palladiumille, joka hapettuu Pd⁰:sta Pd^II:ksi ja vetää

LnPd⁰ Pd^II

Ar¹ X

B OH Ar² OH L_nPd^II

Ar¹ Ar² aktivointi

Oksidatiivinen additio Reduktiivinen

eliminaatio

Transmetallaatio B

OH

HO OH

OH

X cis-trans

isomerisaatio

Ar² Ar¹

11

13

16 14 18

3

10

1

15

17

L_nPd^II X Ar¹

elektronitiheyttä poispäin aryyliryhmän C-Cl - sidokselta. Samanaikaisesti viereisen palladiumatomin pinnalle kertynyt elektronitiheys helpottaa aryyli-halogeenisidoksen aktivaatiota π-elektronien takaisinsitoutumisen kautta.^10,11

Kuva 3. Ankimeeristen ja elektronisten vuorovaikutusten yhteisvaikutus C-Cl - sidoksen aktivaatiossa.¹¹

Transmetallaatiosta Suzuki-Miyaura -reaktiossa vallitsee kaksi käsitystä. Se tapahtuu joko 1) boronaattireittiä (reitti A), jossa emäs reagoi organoboorireagenssin (14) kanssa tehden siitä nukleofiilisen boronaatin (21), jolloin se pystyy transmetalloitumaan palladium(II)kompleksin (20) kanssa tai 2) okso-palladiumreittiä (reitti B), jossa emäs reagoi palladium(II)kompleksin (20) kanssa muodostaen reaktiivisen alkokso- palladiumyhdisteen (22), joka puolestaan reagoi organoboorireagenssin (14) kanssa (kuva 4). Reitin valinta riippuu käytettävästä boorireagenssista ja liuotinvalinnasta homogeenisen liuotinvalinnan suosiessa boronaattireittiä ja kaksifaasisen liuotinsysteemin (org./vesi) suosiessa okso-palladiumreittiä boronihapoilla.⁹ Suzuki- Miyaura -ristikytkentäreaktion kanssa kilpailevat mm. protodeboronaatio, boorireagenssien hapettuminen sekä homokytkentäreaktiot.

Pd

Cl R

Pd

elektronit virtaavat

aryyliryhmältä palladiumpinnalle palladium

takaisinsitoutuu ja aktivoi C-Cl - sidoksen

aktivoitu hiilipinta 19

Kuva 4. Transmetallaation kaksi erilaista reittiä Suzuki-Miyaura –kytkennässä. Reitti A:

boronaattireitti, reitti B: okso-palladiumreitti.¹²

3 Suzuki-Miyaura - reagenssit

3.1 Pd-katalyytti ja ligandit

Palladium on d-lohkon siirtymämetalli, jonka elektroninen konfiguraatio on [Kr]4d¹⁰5s⁰, missä elektronit täyttävät 4d-orbitaalin, mutta jättävät tyhjäksi alempienergisen 5s- orbitaalin (kuva 5).

Ar Ar'

Ar' B(OH)₃^-

Ar' B(OH)₂ OH^-

Ar X Pd⁰L_n

L₂Pd^II(Ar)(X)

L₂Pd^II(Ar)(OH) Ar Ar'

Ar' B(OH)₂

OH^- X^-

Reitti A Reitti B

oksidatiivinen additio

L₂Pd^II(Ar)(X) L₂Pd^II(Ar)(Ar')

reduktiivinen eliminaatio Reitti A

Ar' B(OH)₃^-

Ar' B(OH)₂ L₂Pd^II(Ar)(OH)

Reitti B OH^-

X^-

Ar Ar' transmetallaatio

20 14

14 3

3

20

14 11

1

22 21 22

21

23 3

15 15 17

15 17

Kuva 5. Palladiumin elektroninen konfiguraatio.

Palladiumia esiintyy yleensä hapetusluvuilla 0 ja +II, joista varsinkin +II hapetustila on oleellinen Suzuki-Miyaura syklin kannalta. Pd^II (d⁸) pystyy sitoutumaan neljään ligandiin ja se voi koordinoitua komplekseiksi kuten [PdL4]²⁺, [PdXL3]⁺, [PdX2L2], [PdX3L]^- ja [PdX4]^2-. Sitoutuvat ligandit voivat olla neutraaleja (L) kuten vesi, DMSO, MeCN, fosfiinit, ammoniakki ja tertiääriset amiinit tai ne voivat olla monoanionisia (X), kuten bromidi, kloridi tai syanidi.¹³

Pd(0) (d¹⁰) muodostaa [PdL4] komplekseja erityisesti fosfiinien ja syanidien kanssa, jotka ovat samaan aikaan hyviä σ-donoreita ja π-akseptoreita, sillä nämä voivat stabiloida Pd(0):a. [PdL4]-kompleksit ovat tunnetusti helposti hajoavia liuoksissa ja niissä tapahtuu ligandien dissosiaatiota (kuva 6). Pd(0) komplekseja voivat stabiloida puhtaat σ-donorit, kuten amiinit tai σ-, π -donorit kuten halidit, fosfiinien (π-akseptori) läsnäollessa.¹³

Kuva 6. Pd(0)-kompleksin dissosioituminen.¹³

1s

2s 2p

3s 3p

4s 4p

5s 4d

5p E

[PdL₄] [PdL₃]

[PdL₃]

L

L +

[PdL₂] +

(1)

(2)

25 26

25 27 26

24

Palladiumkatalyyttejä on lukuisia ja luonnollisesti erilaiset palladiumlähteet käyttäytyvät eri tavoilla Suzuki-Miyaura -kytkennässä. Palladiumkatalyytin ja ligandin valinnalla voidaan vaikuttaa reaktionopeuteen, tuotteiden puhtauteen ja jopa regioselektiivisyyteen kun eri palladiumkatalyyteillä voidaan päästä eri tuotteisiin, vaikka lähtöaineet olisivatkin samat. Tämä tulee esille varsinkin kahdesti halo- substituoitujen lähtöaineiden kohdalla (kuva 7).¹⁴

Kuva 7. Ligandista riippuva käyttäytyminen Pd-katalysoidussa Suzuki-Miyaura – kytkennässä.¹⁴

Katalyyttiä ja Suzuki-Miyaura –kytkennän tehokkuutta voidaan siis muokata ligandeilla. Ligandien pääasiallinen toimintamekanismi on metallikeskukseen vaikuttaminen, minkä kautta vaikutus ulottuu koko kytkentäreaktioon kolmella tavalla:

muuttamalla metallikeskuksen ympäristön steerisyyttä, muuttamalla metallin elektronisia ominaisuuksia ja muuttamalla ligandin purukulmaa (kaksihampaisille ligandeille). Yksihampaisilla ligandeilla transmetallaation jälkeen tapahtuu cis-trans- isomerisaatio, mitä kaksihampaisia ligandeja käytettäessä ei tapahdu.

Kaksihampaisesten ligandien käyttö hidastaa oksidatiivista additiota mutta tekee katalyyttisestä systeemistä jämäkämmän ja katalyytin myrkyttyminen vapailla amiineilla ja alkoholeille ei ole niin todennäköistä kuin yksihampaisilla ligandeilla.

Periaatteessa kaikki Lewis-emäksiset molekyylit ja ionit voivat toimia ligandeina metalleille tai koordinoitua niihin. Jos ligandi sitoutuu metallikeskukseen yhden atomin kautta on ligandi yksihampainen, jos se taas sitoutuu metallikeskukseen kahden atomin kautta, ligandia kutsutaan kaksihampaiseksi jne. Metallikeskukseen voivat koordinoitua

N O

I N Ar

O Ar

I N

O I I

ArB(OH)₂ ArB(OH)₂

[Pd]/31 [Pd]/32

N N

P

N 31

PCy₂

iPr iPr

iPr X-Phos 32 28

14 14

29 30

niin halidit (I^-, Br^-, Cl^-, F^-), vesi, hydroksidi-ionit (OH^-), erilaiset funktionaaliset ryhmät kuten syano ja nitroryhmät (-CN, -NO2), trifenyylifosfiini (PPh3) kuin suuret erityisesti syntetisoidut ligandit kuten vaikka 1,1’-bis(difenyylifosfiini)ferroseeni (dppf).

Esimerkiksi syanidi-ioni (-CN) koordinoituu vahvasti palladiumiin, mikä hidastaa katalyyttisen syklin nopeutta mutta oikeanlaisen ligandin avulla, kuten fosfiinin, voidaan katalyyttisen syklin teho palauttaa. Usein suurikokoiset, steerisesti vaativat ja elektronirikkaat ligandit helpottavat oksidatiivista additiota, estävät katalyytin deaktivaatiota, stabiloivat liuoksen Pd(0)-komplekseja estäen nanopartikkelien ja Pd- mustan muodostumista ja lisäksi edistävät reduktiivista eliminaatiota parantaen Suzuki- Miyaura – reaktion saantoja. Ligandien käyttäminen lisää steerisyyttä metalliatomin ympärillä, näin ollen vaikuttaen metallin elektronisiin ominaisuuksiin, mutta koska Suzuki-Miyaura – reaktio koostuu kolmesta eri vaiheesta, joista jokainen vaihe reagoi ligandiin eri tavalla, ei ligandin vaikutusta reaktiossa ole helppoa ennustaa.

Palladiumkatalyytin ja ligandin suhteen vaikutus reaktioon on myös suuri, eikä ligandin käyttäminen aina edes ole suositeltavaa ligandin mahdollisesti aiheuttaman katalyytin myrkyttymisen vuoksi. Suzuki-Miyaura kytkentä onnistuu myös kokonaan ilman ligandeja. Pd/C-katalysoidulle Suzuki-Miyaura –kytkennälle on esitetetty kuvan 8 mukainen reaktiomekanismi, jossa palladiumia vuotaa liuokseen oksidatiivisen addition jälkeen. Tällaista reaktiomekanismia voidaan pitää heterogeenisen ja homogeenisen katalyysin yhdistelmänä.1,2,11,14,15

Kuva 8. Pd/C – katalysoitu Suzuki-Miyaura kytkentä ilman ligandeja homogeenisellä komponentilla.¹⁵

Tämän mekanismiehdotuksen heikkoutena on epävarmuus palladiumin muodosta liuostilassa. Lisäksi käytetty Pd(II)-kompleksi [PhPdBr] (35), jota ei ole stabiloitu ligandeilla, ei ole pysyvä -116 °C yläpuolella eikä liganditon Pd(0) (33) ole pysyvä liuostilassa.¹⁵

3.2 Emäs

Emäksen tärkeys palladium-katalysoidussa Suzuki-Miyaura –reaktiossa on kiistämätön, mutta siihen liittyvät mekanismit ovat vielä hieman epäselvät. Yleisen konsensuksen mukaan emäksen tarkoitus on helpottaa transmetallaatio-vaihetta tekemällä boorireagenssista reaktiivisempi boronaatti, ainakin boronihappojen tapauksessa.

Katalyyttisiä syklejä on kuitenkin ehdotettu kaksi: okso-palladium-reitti ja boronaatti- reitti (kuva 9).²

Pd⁰

Pd^II Br Pd^II

Ar Ar'

KX

Pd^II

emäs Reduktiivinen eliminaatio

Transmetallaatio

Ar

X=OH^- tai F^-

KBr Ar

Ar Ar'

Ar-Br Ar-Br Pd/C

Oksidatiivinen additio

Ar'BX(OH)₂K KBX₂(OH)₂

Ar'B(OH)₂

KX X=OH^- tai F^- X

saostuminen 3

14

34

34

35

36

37 38

36 39 40

41

33

6

Kuva 9. Kaksi ehdotettua katalyyttistä sykliä palladiumkatalysoidulle Suzuki-Miyaura – kytkennälle: Reitti B eli okso-palladiumreitti sekä Reitti A eli boronaattireitti.²

Reitissä A, eli boronaattireitissä, emäksen avulla syntynyt boronaatti vuorovaikuttaa metallikeskuksen kanssa ja transmetalloituu intramolekulaariseen tyyliin muodotaen lopulta ristikytkentätuotetta (3). Reitissä B, eli okso-palladium-reitissä emäs (15) syrjäyttää halidin palladium(II)kompleksista (20) muodostaen reaktiivisen alkokso- palladiumyhdisteen (22), joka taas transmetalloituu intramolekulaarisesti boorireagenssin (14) kanssa muodostaen lopulta ristikytkentätuotetta (3) (kaavio 1).

Kaavio 1. Okso-palladiumreitti, jossa emäs toimii myös ligandina (TS B).¹⁶

L_nPd⁰ L_nPd⁰

L_n Pd X

R¹ R¹ X

OR

X L_n Pd

OR R¹ L_n Pd

R² R¹

R¹ R² R¹ R²

L_n Pd R²

R¹

R²B(OH)₂ XB(OH)₂ emäs Pd

R¹ L_n

R² OR B(OH)₂ via:

Reitti B Reitti A

+

11 11

3 3

14 1

13

18 18

44 42

TS A 17

43

Ar Pd X L L

Ar Pd O L

L H

Ar' B(OH)₂

Ar Pd L X L

alkokso-palladiumyhdiste palladium(II)kompleksi

OH B(OH)₂ Ar'

Pd Ar' L L Pd Ar

Ar' Ar

OH L

L OH^-

Ar'B(OH)₃ trihydroksiboraatti

Ar Ar'

Pd L Ar' L Ar

trans

cis 20

23

23 3

14

21 22

TS A

TS B 15

17 OH^-

15

Yleisesti epäorgaaniset emäkset, kuten K2CO3 ja Na2CO3 toimivat Suzuki-Miyaura – kytkennässä hyvin, mm. sillä karbonaatin hajotessa veden vaikutuksesta vapautuu hydroksidi-ioneja, jotka toimivat reaktiossa neljällä eri tavalla, joista kaksi on positiivista ja kaksi negatiivista (yksihampaisten ligandien tapauksessa): 1) ne muodostavat alkokso-palladiumyhdisteen (22) ja 2) katalysoivat reduktiivisen eliminaation vaihetta muodostamalla viisikoordinoidun siirtymätilan (TS B) 3) hydroksidi-ionit muodostavat epäreaktiivista trihydroksiboraattia (21) ja 4) alkokso- palladiumyhdisteen (22) OH-ryhmä voi kompleksoitua vastaionin (K⁺, Na⁺) kanssa hidastaen reaktiota (kaavio 1).^9,16

3.3 Organoboorireagenssit

Organoboorireagenssien käyttämisen hyviä puolia on mm. niiden myrkyttömyys verrattuna esimerkiksi Stille–ristikytkennässä käytettyihin stannaaneihin, sekä niiden laaja sietokyky erilaisia funktionaalisia ryhmiä ja rakenteita kohtaan (kuten primääriset amiinit, atsolit, pyridiinit, tiofeenit, furaanit, indolit), jolloin näitä ryhmiä ei tarvitse suojata.^17-19 Organoboorireagenssina käytettyjen boronihappojen ja boronaattien käyttöä rajoittaa kuitenkin niiden hajoaminen protodeboronaation kautta Suzuki-Miyaura- reaktio-olosuhteissa, koska kytkentäreaktiot usein vaativat korkeita lämpötiloja ja pitkiä reaktioaikoja. Protodeboronaatiota tapahtuu varsinkin sellaisilla heteroaryyliboronihapoilla, joissa boori sijaitsee orto-asemassa heteroatomiin nähden, sekä 5-renkaisilla heteroaromaattisilla boronihapoilla.^5,20 Tiedetään, että elektroneja luovuttavat ryhmät aryyliosassa lisäävät protodeboronaation mahdollisuutta, kun taas elektroneja poispäin vetävät ryhmät vähentävät sitä. Boronaattien keskinäinen homokytkentä on myös yksi sivureaktio, jota saattaa ilmetä varsinkin jos kytkentäreaktio on hidas. Elektroniköyhät boronihapot toisaalta vähentävät protodeboronaation mahdollisuutta mutta niillä on myös suurempi todennäköisyys homokytkeytyä.²⁰ Boronihappojen muuntuminen trimeeriseksi boroksiiniksi on myös epätoivottu sivureaktio, jota voidaan koettaa välttää käyttämällä boronaattiestereitä ja trifluoroboraatteja.²¹ Hankalien boronaattien suhteessa ratkaisuna voi olla muokata boronihappo vastaavaksi MIDA-boronaatiksi, sykliseksi trioliboronaatiksi tai trifluoroboraattisuolaksi. Nämä hajoavat hitaasti hydrolyysin kautta käyttökelpoisiksi boronihapoiksi kytkentäreaktion olosuhteissa. Katalyytin konsentraation ja boronihapon

suhteen ollessa suuri transmetallointi tapahtuu protodeboronaatiota varmemmin.

Miinuspuolena näissä muokatuissa boronihapoissa, kuten MIDA-boronaateissa, reaktioaika pitenee ja/tai Pd-katalyytin määrää täytyy nostaa, jotta saavutettaisiin tehokas kytkeytyminen.⁵

Kun Suzuki-Miyaura -kytkentä tuli käyttöön, boorireagensseina käytettin alkenyyliboraaneja ja katekoliboronaatteja, joita saatiin kätevästi terminaalisten alkyynien hydroboraatiosta. Ajan myötä uusia boorireagensseja otettiin käyttöön paremman reaktiivisuuden ja atomiekonomian takia, jotta reaktioiden hyötysuhde saataisiin mahdollisimman korkeaksi. Boronihapot ja pinakoliboroniesterit nousivat suosituiksi samalla kun kehiteltiin uusia substraatteja kuten organotrifluoriboraattisuoloja ja MIDA-boronaatteja (kuva 10).

Kuva 10. Erilaisia organoboorireagensseja.^3,9

Organoboorireagenssit transmetalloituvat suhteellisen nopeasti Pd(II) kompleksien kanssa, mikä tekee niistä erinomaisia substraatteja Suzuki-Miyaura – kytkentään.

Käyttökelpoisuus juontaa juurensa boorireagenssien rakenteeseen, jossa kolme tasossa olevaa sp² - sidosta jättävät tyhjän p-orbitaalin kohtisuoraan tasoa vasten. Tämä p- orbitaali vastaa neutraalien sp²-booriyhdisteiden halusta toimia elektrofiileinä ja vastaanottaa elektroneja tyhjälle p-orbitaalilleen Lewis-emäksiltä. Jos boronaattiesterissä on Lewis-emäksinen ryhmä, se voi sitoutua boorin p-orbitaaliin (kuva 11). Koordinoituessaan boronihappo muuttuu varaukseltaan negatiiviseksi ja

H R

H

BX₂ B(OH)₂

boronihappo

O O B R

katekoliboroniesteri alkenyyliboraani

B O O

pinakoliboroniesteri

BF₃K

B OO N

OO MIDA boronaatti

organotrifluoriboraattisuola

45 5 46 47

48 49

X₂ = Sia₂ tai

O

O HB

Sia₂

51

50 50

toimii näin ollen yleensä nukleofiilinä Suzuki-Miyaura-kytkennässä sitoutuen elektrofiiliin eli halidireagenssiin.⁹

Kuva 11. Boorireagenssin neutraali trigonaalinen rakenne ja koordinoituneen boorireagenssin tetraedrinen rakenne.

3.3.1 Boronihapot

Boronihappoja käytettiin Suzuki-Miyaura kytkennässä ensimmäistä kertaa vuonna 1981, mistä lähtien niiden käyttö on ollut laaja-alaista lääkeaineiden, maatalouskemikaalien, luonnonainesynteesin sekä materiaalikemian sovelluksissa.⁵ Boronihappo on trigonaalinen molekyyli, jossa on kaksi hydroksyyliryhmää sekä yksi B-C – sidos, jolla substituentti (R) on liitetty molekyyliin. Veden läsnäollessa boronihappo muuttuu trihydroksiboraatiksi, koska boronihappo on Lewis happo, joka vastaanottaa elektroneja Lewis emäksenä toimivalta vedeltä (kuva 12 reaktio 1).

Trihydroksiboraatin roolista on myös erimielisyyksiä osan tutkijoista pitäessä sen muodostumista haitallisena sivureaktiona ja osan pitäessä trihydroksiboraattia aktiivisena organoboorireagenssina transmetallaatiossa.¹⁶ Vedettömissä olosuhteissa boronihapon hydroksyyliryhmä voi toimia Brønsted-happona luovuttaen protonin, joten reaktion liuottimella on suuri merkitys boronihapon käyttäytymisessä.

B R¹ OR²

OR² Nu

R¹ B O O N Boorin p-orbitaali

reagoi nukleofiilin kanssa

Boorin p-orbitaali

sitoutuu typen vapaaseen elektronipariin

O O

51 47

52

Kuva 12. Epäreaktiivisen trihydroksiboraatin syntyminen boronihaposta veden

vaikutuksesta (1) sekä osittain aromaattisen boroksiinin muodostuminen boronihaposta kondesoitumalla (2).⁹

Pääasiassa boronihapot liukenevat paremmin orgaanisiin liuottimiin kuin vesiliuoksiin mutta vedettömissä olosuhteissa muodostuu helposti trimeeristä anhydridiä, boroksiinia sekä vettä, johon usein varaudutaan käyttämällä ylimäärää boorireagenssia reaktiossa, jolla saadaan reaktion tasapaino muutettua, sillä boroksiinin muodostuminen on entropian kannalta mieluisa reaktiomekanismi termodynamiikan toisen pääsäännön mukaisesti (kuva 12 reaktio 2).

Termodynamiikan 2. pääsääntö:

Eristetyn systeemin epäjärjestys (entropia) kasvaa ajan kuluessa.

Boronihapot ovat monipuolisia ja käyttökelpoisia reagensseja orgaanisessa synteesissä, niiden alhaisen hinnan, myrkyttömyyden, helpon synteesin ja ympäristöystävällisyyden vuoksi. Eräänä ongelmana on kuitenkin boronihappojen pysyvyys ja kaupallisten valmisteiden puhtaus, erityisesti heteroaryylien osalta. Suzuki-Miyaura -reaktion olosuhteet vaativat kestävyyttä emäksisissä olosuhteissa ja usein korkeita lämpötiloja ja/tai pitkiä reaktioaikoja. Nämä vaatimukset tekevät mm. viisirenkaisista 2- heteroaromaattisista boronihapoista hankalia reagensseja Suzuki-Miyaura -kytkennässä kilpailevien sivureaktioiden vuoksi.^5,21

3.3.2 Boronihappojen sivureaktiot

Boronihappojen sivureaktioita ovat protodeboronaatio, hapettuminen ja Pd-katalysoitu homokytkeytyminen. Protodeboronaatiossa emäs katalysoi boronaatin muodostumista ja

B(OH)₂

R + 2H₂O R B(OH)₃ + H₃O

B(OH)₂

R O

B O B B O R

R R

3H₂O (1)

(2) 3

55 14

14

21

O B O B

B O R

R R

55

53 54

53

lopputuotteena syntyy vastaavaa hiilivetyä ilman boronihapon funktionaalisuutta, sekä boorihappoa B(OH)3 (kuva 13). Tämä sivureaktio tapahtuu erityisen helposti heteroaryyliboronihapoille, joissa heteroatomi sijaitsee orto-asemassa booriin nähden.

Aryyliosaan liitetyt substituentit vaikuttavat myös protodeboronaation nopeuteen:

elektroneja puoleensavetävät ryhmät hidastavat sivureaktiota kun taas elektroneja luovuttavat ryhmät nopeuttavat sitä. Suzuki-Miyaura – kytkentäreaktion hitaus myös altistaa sivureaktioille.²⁰

Kuva 13. Emäskatalysoitu protodeboronaatio.⁹

Sivureaktiona tapahtuvaan hapettumiseen tarvitaan peroksidipohjaisia reagensseja, joita syntyy aerobisissa olosuhteissa mm. eetteripohjaisista liuottimista. Nämä orgaaniset peroksidit hapettavat boronihapon fenoliksi ja boorihapoksi. Aryyliboronihapoista syntyy vastaavaa fenolia, kun aryyliryhmä vaeltaa 1,2-migraatiolla boorilta hapelle (kuva 14).

Kuva 14. Orgaanisten peroksidien aiheuttama boronihappojen hapettuminen.⁹

Homokytkeytymistä tapahtuu, kun happea pääsee reaktioon ja se reagoi palladiumin kanssa. Palladium muodostaa hapen kanssa palladium(II)perokso-kompleksin, joka käyttää kaksi molekyyliä boronihappoa yhtä homokytkentätuotetta kohti. Sivutuotteena muodostuva perboorihappo tai sen hajoamistuote vetyperoksidi hapettavat vielä kolmannen boronihappomolekyylin ja tuottavat fenolia, tosin tämä reaktiovaihe voi

B(OH)2 B(OH)3

HOH B(OH)₃

OH H

B(OH)₃ + OH^- H2O

5 56

16 57 53

TS C

15 15

R O OH

R O O B H Ar

OH OH

R OH

Ar O B

OH OH

Ar OH + B(OH)₃

Ar B(OH)₂ H₂O

14

58 16

60

59 53 61

TS D

myös jäädä tapahtumatta (kuva 15). Erityisesti elektroniköyhillä aryyliboronihapoilla on suurempi todennäköisyys homokytkeytymiseen kuin elektronirikkailla.^9,20

Kuva 15. Hapettavan homokytkennän reaktiomekanismi palladium(II)perokso- kompleksin kautta.⁹

3.3.3 Boroniesterit

Yksi yleisimmin käytetyistä boroniestereistä Suzuki-Miyaura -kytkennässä on pinakoliboroniesterit. Boroniestereitä saadaan valmistettua helposti mm. Miyaura – borylaatiolla tai alkeenien tai alkyynien hydroboraatiolla.²² Ne liukenevat apolaarisiin liuottimiin, eivätkä ole boronihappojen tapaan vetysidosdonoreita. Boroniestereiden reaktiivisuus on yleensä huonompaa kuin vastaavien boronihappojen mutta niiden pysyvyys on parempaa luokkaa, eikä esimerkiksi boroksiinia, boronihapon dehydraatiotuotetta, pääse muodostumaan niin helposti. Reaktiivisyyden heikkeneminen selittyy hapen vapaiden elektroniparien delokalisoitumisella elektroniköyhän boorin lähelle, koska boronaattiesterien O-alkyyliryhmät ovat elektroneja luovuttavia ryhmiä

Pd^II

Pd^II Pd^II

Pd^II

Pd⁰

O O

Pd^II O O

B(OH)₂ Ar

Ar

OOB(OH)₂ Ar

HO Ar Ar

Ar Ar

Ar B(OH)₂

O₂

Ar B(OH)₂

H₂O B(OH)₂OOH

Ar B(OH)₂ Ar OH

3

41

67

33

14

53

61 14

14

65

64 63 62

66

(σ-donoreja). Tämä vähentää boroniestereiden Lewis-happamuutta ja tekee niistä vähemmän reaktiivisia Suzuki-Miyaura –kytkennässä verrattuna boronihappoihin.⁹ Pinakoliboroniestereiden etu on niiden suhteellisen helppo valmistaminen ja puhdistaminen kromatografisesti, mutta puhdistamista hankaloittaa pinakoliboroniestereiden hajoaminen hydrolysoitumalla boronihapoksi ja pinakoliksi (kuva 16). Useat pinakoliboroniesterit ovat nesteitä tai niiden sulamispiste on alhainen.²³

Kuva 16. Pinakoliboroniesterin hydrolysoituminen boronihapoksi ja pinakoliksi.

3.3.4 MIDA boronaatit

MIDA-boronaatti, eli N-metyyli-iminodietikkahappo-boronaatti on syklinen boronaattiesteri, jossa booriin on koordinoituneena typpiatomi. Typen elektronipari sitoutuu booriin ja kääntää boronaatin tetraedrin muotoon käytännössä estäen p- orbitaalin reaktiot (kuva 11). Tämä tekee MIDA-boronaatista inertin vedettömissä Suzuki-Miyaura -olosuhteissa ja epäreaktiivisen mm. Swern- ja Dess-Martin- hapetuksissa sekä Stille-, Heck-, Negishi- ja Sonogashira-kytkennöissä. MIDA- boronaatti voidaan ”säilöä piilossa” reaktioseoksessa, kun sitä ei tarvita kytkentäreaktioon, ja aktivoida myöhemmin käyttöön sopivissa reaktio-olosuhteissa, kuten proottisissa Suzuki-Miyaura -olosuhteissa. MIDA-boronaattia voidaan helposti syntetisoida mm. boronihaposta ja MIDA:sta kondensaatioreaktiolla, jossa muodostuu vettä (kuva 17).²⁴

B O O

X

B OH

X

OH HO

OH +

2H₂O

2H₂O

68 69 70

53

53

Kuva 17. MIDA-boronaatin synteesi mikroaaltotekniikalla. Vesi haihtuu reaktio- olosuhteissa 130 asteen lämpötilassa.²⁴

Boronihapon voi siis naamioida MIDA-boronaatiksi, joka hydrolysoituu hitaasti proottisissa olosuhteissa uudelleen vapaaksi boronihapoksi, mutta reaktio nopeutuu kun lämpötilaa kohotetaan ja käytetään emästä. Naamioiminen pidentää boronaatin elinikää ja tekee siitä käytännössä ”pilaantumattoman” säilyvyyden kannalta. MIDA-boronaatin hidas hydrolysoituminen pitää boronihapon konsentraation matalana Suzuki-Miyaura - olosuhteissa ja tuottaa paremmin Suzuki-Miyaura -kytkentätuotteita sivureaktioiden, kuten protodeboronaation sijaan, sillä katalyytin konsentraation ja boronihapon suhde on korkea. MIDA-boronaatteja käyttämällä myös 2-aryylipyridiinien synteesi on ollut mahdollista, vaikka 2-pyridyyliboronihappo on tunnetusti hyvin epästabiili ja protodeboronoituu erittäin helposti.

3.3.5 Organotrifluoriboraattisuolat

Organotrifluoriboraatit ovat MIDA-boronaattien tapaan tetraedrisiä rakenteeltaan ja ilma- ja kosteuskestäviä, joten niitä on helppo käsitellä mutta ne eivät ole boronihappojen ja –estereiden tapaan Lewis-happamia, sillä boorikeskukseen on sitoutunut yksi ylimääräinen ligandi. Organotrifluoriboraattisuoloja voidaan kätevästi valmistaa mm. organoboronihapoista tai -estereistä lisäämällä niihin kaliumbifluoridia (KHF2) vesiliuoksessa. Trifluoriboraatit ovat pysyviä vedettömissä olosuhteissa mutta ne hydrolysoituvat vesiliuoksissa ja proottisissa liuottimissa muodostaen aktiivista boronihappoa tai –esteriä ja vetyfluoridia sekä suolaa, mikä tekee niistä käyttökelpoisia Suzuki-Miyaura -reaktio-olosuhteissa (kaavio 2). Trifluoriboraattisuoloilla myös näyttäisi olevan muita boronihapporeagensseja pienempi todennäköisyys protodeboronaatioon.

HO N

OH O CH₃ O B(OH)₂

MIDA 1 ekviv. 1 mmol/ml

130°C (MW), 5-10 min, MeCN tai DMF MIDA

B OO N

OO

5 47

71

7 72

Kaavio 2. Trifluoroboraatin hydrolyysi vedessä, jolloin vapautuu boronihappoa ja vetyfluoridia sekä suolaa.⁹

Haittapuolena organotrifluoriboraattisuoloissa on niiden sopimattomuus silikageelin kanssa ja liukenemattomuus useisiin apolaarisiin liuottimiin, mikä tekee kromatografisesta erottamisesta ja puhdistamisesta erittäin hankalaa.

Trifluoriboraattisuolojen erittäin vahvat B-F – sidokset antavat niille kuitenkin ominaisuuksia, joiden ansiosta ne sulavat ja hajoavat vain erittäin korkeissa lämpötiloissa, mikä tekee niiden puhdistamisesta kiteyttämällä helpompaa.^9,20

4 Homogeeninen ja heterogeeninen katalyysi

4.1 Erilaiset testit määrittelyn apuna

Tutkijat ovat pitkään kiistelleet siitä onko Suzuki-Miyaura reaktio homogeenisesti vaiko heterogeenisesti katalysoitu. Molempien mahdollisuuksien puolesta on tutkimusnäyttöä, eikä varsinaiseen yhteisymmärrykseen ole päästy.^1,25 Reaktion homogeenisuutta/heterogeenisuutta voidaan testata erilaisilla menetelmillä kuten elohopeamyrkytystestillä (Hg drop test), kuumasuodatustestillä (hot filtration test) ja kolmen faasin testillä (three-phase test), mutta testeillä on heikkoutensa, eikä niillä voida päästä 100% varmuuteen tekemättä lisäanalyysejä, kuten ICP-MS, TEM, XAS tai XPS-analyysejä, joilla voidaan mitata palladiumin määriä reaktioseoksesta, kuvantaa pintoja joilla palladiumia esiintyy, monitoroida palladiumin koordinaatioympäristöä ja jopa selvittää onko kyseessä Pd⁰ vai Pd^II partikkelit. Heterogeenisuutta voidaan myös tutkia karakterisoimalla katalyytti ennen ja jälkeen reaktion, analysoimalla reaktion jälkeen seoksen Pd-metallipitoisuus tai tutkimalla katalyytin uudelleenkäyttömahdollisuuksia.²⁶

BF₃ B(OH)₂

2H₂O 2HF KF

+ + +

K

53

49 5

73 74

4.1.1 Elohopeamyrkytystesti

Elohopeamyrkytystestissä reaktioon lisätään suuri ylimäärä elohopeaa (n. 200-500 ekviv.), joka myrkyttää heterogeenisen katalyytin estäen sen pinnalla tapahtuvia reaktioita tapahtumasta. Testin heikkoutena on mm. elohopean tiheys, joka vaatii suuren sekoitusnopeuden, jotta elohopea olisi tasaisesti jakautuneena liuoksessa.

Heterogeenisen katalyytin tapauksessa reaktio ei pääse etenemään, sillä elohopea muodostaa heterogeenisten partikkelien kanssa amalgaamin, joka estää reagoimisen. Jos reaktio etenee normaalisti, olisi kyseessä homogeeninen katalyysi.²⁶

4.1.2 Kuumasuodatustesti

Kuumasuodatustestissä reaktioseos suodatetaan kesken reaktion kuumalla suodatinsysteemillä esimerkiksi Celiten läpi, jonka jälkeen tarkkaillaan suodoksen katalyyttistä aktiivisuutta. Heterogeeninen katalyytti jää suodattimeen ja näin ollen poistuu suodoksesta, joten heterogeenisen katalyytin tapauksessa reaktion ei pitäisi enää tapahtua kuumasuodatuksen jälkeen. Homogeenisen katalyytin tapauksessa aktiivisia katalyyttejä jää suodokseen ja reaktio jatkaa etenemistä. Testi ei ole kuitenkaan yksin suoritettuna täysin varma, sillä liuennut Pd voi uudelleenkiinnittyä (hiilipinnalle Pd/C:n tapauksessa) niin nopeasti että kuumasuodatustesti ei ”huomaa” sitä. Myöskin häiriötekijä, eli kuumasuodatustestin tekeminen, voi inaktivoida liuoksessa olevat aktiiviset katalyytit, jolloin voidaan päätyä virheelliseen päätelmään että reaktioseoksessa ei ole aktiivisia homogeenisiä katalyyttejä ennen kuumasuodatustestiä.²⁷

4.1.3 Kolmen faasin testi

Kolmen faasin testissä yksi reagensseista (aryylihalidi) immobilisoidaan ja tutkitaan sen reaktiota liukoisen reagenssin (organoboorireagenssi) kanssa. Heterogeenisen katalyytin tapauksessa reaktion ei pitäisi olla mahdollinen sillä immobiloitu aryylihalidi ja pinnalle sidottu katalyytti eivät pääse reagoimaan toistensa kanssa, jolloin oksidatiivista additiota ei tapahdu. Liuennut homogeeninen katalyytti taas pystyy katalysoimaan reaktiota ja muuttamaan immobilisoidun reagenssin tuotteeksi. Tällä testillä ei päästä selvyyteen

liuokoisen katalyytin luonteesta eli siitä onko se mononukleaarista palladiumia vai Pd_n klustereita.^27,28

4.2 Palladiumin esiintyminen reaktioseoksessa

Heterogeenisen katalyysin luonteeseen kuuluu, että katalyytti ja reagenssit ovat eri faaseissa, usein siten, että reagenssit ovat liuosfaasissa, kun taas katalyytti on kiinteässä faasissa. Palladiumia voi esiintyä reaktioseoksessa pääasiassa kolmessa eri muodossa:

1) liuoksessa yksittäisinä atomeina, 2) liuoksessa agglomeroituneena klustereiksi (3-20 Pd atomia) tai palladiumnanopartikkeleiksi (PdNPksi), tai 3) sidottuna pinnalle, kuten esimerkiksi polymeeriin tai muuhun kiinteään rakenteeseen, esimerkiksi hiilipinnalle.

PdNPt ovat halkaisijaltaan 1-5 nm leveitä ja ne koostuvat yksittäisistä Pd-atomeista.

Esimerkiksi 2 nm kokoinen PdNP sisältää noin 250 kpl Pd-atomeja, joista viidesosa sijaitsee ikosaedrin muotoisen nanopartikkelin pinnalla valmiina reagoimaan.^26,28 Palladiumia voi esiintyä liuoksessa Pd(0) ja Pd(II)-muodoissa, josta se voi myös agglomeroitua ja saostua inaktiiviseksi Pd(0):ksi (Pd black), mutta samalla liuoksessa voi olla myös aktiivista kolloidista Pd(II) muotoa. Lisäksi Pd voi olla sidottu alustaan sekä Pd(0):na että Pd(II):na (kuva 18).²⁵ Kiinteä pinnalle sidottu ja kolloidinen palladium voivat myös vuotaa (leaching) liuokseen ja agglomeroitua taas uudestaan tai siirtyä pinnalle depositiolla. Palladiumkatalyyttejä, jotka on valmistettu homogeenisistä katalyyteistä kiinnittämällä ne esim. polymeeriin, sanotaan kvasiheterogeeniksi katalyyteiksi, sillä niillä on heterogeenisen katalyytin ominaisuuksia, kuten helppo erotettavuus reaktioseoksesta.²⁶

Kuva 18. Palladiumin transformaatiot Suzuki-Miyaura kytkennässä.²⁵

Pd/C tarkoittaa palladiumia hiilipinnalla ja se on käytännössä mielletty heterogeeniseksi katalyytiksi. Hiilipinnalta voi kuitenkin irrota palladiumia liuokseen¹⁵, joka voi taas muodostaa palladiumnanopartikkeleita (PdNP), jotka itsessään voivat toimia katalyytteinä, etenkin polaarisissa liuottimissa ja polymeerin stabiloimana.

Heterogeenisen kiinteän Pd/C:n vuotaminen antaa sille homogeenisen komponentin ja reaktiota onkin sanottu kvasihomogeeniseksi.²⁶ Niinpä yksimielisyyttä siitä, onko Pd/C- katalysoidun kytkentäreaktion luonne perimmiltään heterogeeninen vai homogeeninen, ei ole saavutettu. Palladiumin esiintyminen monessa eri muodossa pinnalla ja lioksessa on myös pääsyynä em. kvalitatiivisten testien epäluotettavuuteen.

Erityisen hankalia luokitella ovat johonkin rakenteeseen, kuten polystreeniin sidotut Pd- katalyytit tai suuret esikatalyytit, joiden valmistamiseen on käytetty homogeenisiä katalyyttejä, kuten Pd(OAc)2 tai Pd(PPh3)4, mutta jotka käyttäytyvät kuten heterogeeniset katalyytit eli ne eivät liukene ja ovat kierrätettävissä helposti.

Palladiumia voi kuitenkin vuotaa liuokseen kiinteästä katalyytistä ja katalysoida reaktiota sieltä homogeenisesti. Analyysimenetelmien yleistyminen on ollut hidasta, eikä kaikilla tutkijoilla ole pääsyä laitteille ja menetelmille kuten TEM, XAS ja XPS, joten tutkijat voivat luulla käsittelevänsä homogeenistä katalyyttiä, jos turvaudutaan

Pd(0) Pd(II)

Pd(0) Pd(II)

Pd(0) Pd(II)

Agglomeraatio

Depositio

Leaching

PALLADIUM LIUOKSESSA

KOLLOIDINEN PALLADIUM

PALLADIUM PINNALLA Katalyyttinen sykli

Katalyyttinen sykli

Katalyyttinen sykli

vain yhteen tai muutamaan ”epävarmaan” testiin kuten elohopeamyrkytystestiin, kolmen faasin testiin ja kuumasuodatustestiin.

5 Heterosyklit orgaanisessa synteesissä

Arvioidaan, että kolmasosa lääkeainesynteesissä valmistetuista orgaanisista yhdisteistä sisältää heteroatomin.² Etenkin typpiheterosyklit ovat yleisiä, erityisesti juuri lääkeainekemiassa ja esimerkiksi lääkeaineet kuten sildenafiili erektiohäiriöiden hoitoon, klorokiini malarian hoitoon ja diatsepaami ahdistuneisuuden ja paniikkihäiriöiden hoitoon ovat kaikki typpiheterosyklejä (kuva 19).^29,30

Kuva 19. Esimerkkejä lääkeaineista, jotka sisältävät typpiheterosyklejä.

Nämä rakenteet tuovat haasteita kytkentäreaktioihin perustuvalle synteesille, sillä usein lähtöaineen ja tuotteen typpiatomin sitoutuminen metallikompleksiin vähentää reaktiivisuutta kytkentäreaktioissa.² Suzuki-Miyaura –kytkennässä myös lähtöaineen pysyvyys on ongelmana, erityisesti käytettäessä pyridyyliboronihappoja, sillä protodeboronaatio, missä booriryhmä korvautuu vedyllä, voi tapahtua hyvinkin helposti.⁹ Palladiumkatalysoitu boronihappojen homokytkentä sekä boronihappojen

N

N S O O

NH

N N

N CH₃

H₃C

O

CH₃ O

CH₃

sildenafiili

N Cl

HN CH₃

H

N CH₃ CH₃

klorokiini

Cl N

N O

diatsepaami

75 76

77

hapettuminen ovat myös N-heterosyklisille boronihapoille tyypillisiä sivureaktioita.

Fleckenstein ja Plenio³¹ esittivät hypoteesin, että heterosyklien kuten pyridiinien ja indolien sekä primääristen amiinien typpiatomit sitoutuvat ensisijaisesti vetysidoksilla veden kanssa sen sijaan että ne sitoutuisivat katalyyttisesti aktiiviseen metallikeskukseen hidastaen tai estäen reaktiota, joten veden käyttö toisena liuottimena olisi reaktion kannalta suotuisaa vesiliukoisen katalyytin tapauksessa. On havaittu, että heterosyklien Suzuki-Miyaura -kytkennässä on yleensä helpointa käyttää aryyliboronihappoa ja heteroaryylihalidia eikä vastaavaa heteroaryyliboronihappoa ja aryylihalidia.³²

5.1 Pyridiini

Pyridiini on yleisin heterosyklinen rakenne, jota esiintyy lääkeainemolekyyleissä.^6,21 Pyridiini on viiden hiilen ja yhden typpiatomin heikosti emäksinen heterosykli, joka voi toimia yksihampaisena ligandina palladium-metallille. Renkaan typpiatomi osallistuu π- elektronien kanssa konjugaatioon, tehden pyridiinistä aromaattisen yhdisteen, jolla on yksi vapaa elektronipari typen sp²-orbitaalilla molekyylin tason suuntaisesti (kuva 20).

Typpiatomin aikaansaama induktiivinen efekti vetää sidoselektroneja lähemmäksi typpeä tehden pyridiinimolekyylistä hieman epävakaamman verrattuna esimerkiksi bentseeniin, jossa ei ole vastaavaa dipolia.

Kuva 20. Pyridiinin yksinkertaistettu elektronirakenne.

N

H H

H

. . . . . .

:

H H

78

6 Pd/C – katalyysi: Substituoidut pyridiinit

Substituoidut pyridiinit ovat kiinnostaneet tutkijoita jo pitkään, sillä niiden rooli lääkeainekemiassa on varsin suuri. Heterosyklisiä rakenteita esiintyy useissa biologisesti aktiivisissa molekyyleissä ja monet lääkeaineet sisältävät typpiheterosyklejä kuten pyridiinejä, pyrimidiinejä, piperatsiineja, indoleita ja indatsoleja.¹⁸ Kahden heteroaryylin ristikytkentätuotteena muodostuvat biheteroaryylit ovat myös tärkeitä rakenteita ja niitä löytyy niin luonnonaineista kuin synteettisistä polymeereista.

Tälläisten yhdisteiden valmistaminen kytkentäreaktioilla on kuitenkin haastavaa, sillä heteroatomit voivat helposti sitoutua metallikompleksiin lähtöaineista tai tuotteista ja estää reaktion inhibitorisen efektin kautta.¹⁴ Erilaiset substituentit yhdisteessä mahdollistavat tämän jatkojalostamisen ja käyttökohteita löytyy niin supramolekyyli- kuin koordinaatiokemian parista. Usein yhdisteet, joissa on happamia vetyjä, kuten - NH2, -COOH, -OH-ryhmiä sisältävät yhdisteet, ovat vaikeita kytkeä Suzuki-Miyaura kytkennällä ilman erillisiä välivaiheita ryhmien suojaamiseen ja suojauksen purkamiseen. Nämä tuovat aina lisävaiheita synteesiin ja työn alla onkin löytää reaktio- olosuhteet, joissa suojausta ei tarvitsisi tehdä.¹⁹ Elektroniköyhien pyridiinien käyttäminen boronihapon osana on haasteellista, sillä yhdisteen vähentynyt nukleofiilisyys vähentää reaktioherkkyyttä elektrofiilin eli aryylihalidin kanssa.^6,14 Aminopyridiinit ovat molekyylejä, jotka ovat biologisesti aktiivisia ja esimerkiksi 2- amino-5-aryylipyridiinit on tunnistettu G-proteiinin sidotun reseptorin CB2-agonisteiksi, jotka sitoutuessaan reseptoriin aktivoivat reseptorin tuottamaan biologisen vasteen.³³ CB2-reseptorit, joita esiintyy pääasiassa kudosten periferiassa, näyttävät toimivan tulehduskivun lievittämisessä ja tämän reseptorin agonistit ovatkin tutkimuksen alla mahdollisina linkkeinä neuropaattisen kivun hoidossa, johon eivät tavanomaiset kipulääkkeet tehoa. Aminopyridiinit ovat kiinnostavia myös mm. erilaisten kinaasien aktiivisuuden säätelijöinä, lisäksi niiden kelatoitumiskyvyn ansiosta, niitä on käytetty ligandeina useille siirtymämetalleille.³⁴ Aminoitujen pyridiinien käyttöä Suzuki- Miyaura -kytkennässä rajoittaa vapaan –NH2 ryhmän reaktiivisuus katalyyttinä käytetyn palladiumkeskuksen kanssa, täten hidastaen katalyyttistä sykliä.³¹ Aminoryhmän suojaaminen ennen reaktiota ja suojaamisen purku reaktion jälkeen on yksi vaihtoehto saada hankalana tunnetut aminopyridiinit sitoutumaan Pd-katalysoidulla Suzuki-