• Ei tuloksia

7.3 Säilyvyys

7.3.1 Visuaalinen tarkastelu ja pH

Valmistepulloja tarkasteltiin säilytyksen aikana visuaalisesti. Huoneenlämmössä säilytettyjen pullojen liuoksen väri muuttui kellertäväksi säilytyksen aikana. Huoneenlämmössä 14 vuorokauden ajan säilytettyjen natriumkloridi-infuusioliuoksella laimennettujen (50 ml) pullojen liuoksen väri oli muuttunut huomattavasti, kun niitä verrattiin jääkaapissa säilytettyyn valmistepulloon. Jääkaapissa säilytetty liuos oli kirkas vielä 14 vuorokauden jälkeenkin.

Kuvassa 7 on valmistepullot 14 vuorokauden aikapisteessä.

Kuva 7. Piperacillin/Tazobactam Fresenius Kabi 4/0,5 mg/ml valmistepullot (50 ml NaCl) 14 vuorokauden säilytyksen jälkeen. Vasemmalla (JK 14 vrk) on jääkaapissa säilytetty pullo, keskellä (HL v 14 vrk) on huoneenlämmössä ja valossa säilytetty pullo ja oikealla (HL p 14 vrk) on huoneenlämmössä ja pimeässä säilytetty pullo.

Tutkimuksessa osa vedellä ja natriumkloridi-infuusioliuoksella (20 ml) käyttökuntoon saatetuista ja jääkaapissa olleista näytteistä saostui säilytyksen aikana. Ensimmäinen saostunut pullo oli laimennettu vedellä ja saostuma havaittiin 14 vuorokauden aikapisteessä. Saostuneita näytteitä oli sekä vedellä, että natriumkloridi-infuusioliuoksella laimennettujen valmistepullojen joukossa kuukauden säilytyksen jälkeen. Kaikki pullot eivät saostuneet vielä tässä ajassa. Kuvassa 8 on 14 vuorokautta jääkaapissa ollut saostunut vedellä laimennettu näyte

46 ja kirkas natriumkloridi-infuusioliuoksella laimennettu näyte sekä 12 vuorokautta huoneenlämmössä ja valossa olleet vastaavat näytteet. Huoneenlämmössä 12 vuorokautta olleiden valmistepullojen liuosten väri muuttui kellertäväksi ja säilytyksen aikana pulloihin muodostui painetta sekä valmisteen haju muuttui. Infuusiopussit pysyivät kirkkaina koko säilyvyysseurannan eli kuukauden ajan jääkaappilämpötilassa.

Kuva 8. Piperacillin/Tazobactam Fresenius Kabi 4/0,5 mg/ml (20 ml) valmistepullot, ensimmäinen vasemmalla 14 vrk:n jääkaappisäilytyksen jälkeen sakkautunut veteen laimennettu näyte, toisena 14 vrk:n jääkaappisäilytyksen jälkeen kirkas natriumkloridi-infuusioliuoksella laimennettu näyte, kolmas ja neljäs huoneenlämmössä 12 vrk:tta olleet valmistepullot.

Yhdestä vedellä laimennetusta saostuneesta pullosta mitattiin lääkeaineiden pitoisuudet, kun liuos oli suodatettu näytteenkäsittelyn jälkeen. Tällöin piperasilliinin pitoisuus oli hieman korkeampi kuin 15 vuorokauden kohdalla mitatulla kirkkaalla valmisteella ja tatsobaktaamin pitoisuudet olivat samankaltaiset. Saostuman aiheuttajaa selvitettiin suodattamalla 2 näytettä ja sentrifugoimalla toiset 2 näytettä ennen varsinaista näytteenkäsittelyä. Lääkeaineiden pitoisuudet olivat hieman pienemmät suodatetuissa näytteissä kuin kirkkaassa valmistenäytteessä. Verrattaessa suodatettua näytettä sentrifugoituun havaittiin, että sentrifugoidussa näytteessä molempien lääkeaineiden pitoisuudet olivat vielä alhaisemmat kuin suodatetussa (taulukko 8). Tulokset osoittavat saostuman sisältävän sekä piperasilliinia että tatsobaktaamia.

47 Taulukko 8. Saostuneen liuoksen lääkeainepitoisuudet verrattuna kirkkaaseen liuokseen 14 vuorokauden aikapisteessä 20 ml:lla vettä käyttökuntoon saatetuissa valmistepulloissa.

Pitoisuus alkuperäisestä (%) KA Piperasilliini Tatsobaktaami Saostunut (suodatettu

näytteenkäsittelyn jälkeen) 97,7 101,5

Suodatettu (ennen näytteenkäsittelyä)

94,9 101,5

Sentrifugoitu (ennen

näytteenkäsittelyä) 90,7 96,9

Kirkas liuos 97,3 103,1

Kahdesta saostuneesta pullosta kaadettiin liuos pois, jolloin pohjalle jäi selkeä saostumakerros.

Saostumasta otettiin näytteet parin tunnin haihtumisen jälkeen sekä seuraavana päivänä, jolloin saostuma oli kokonaan kuivunut pullon pohjalle. Saostumanäytteet liuotettiin asetonitriilin ja veden seokseen 1:3 (v/v). Kromatogrammeista nähtiin, että saostumassa oli paljon piperasilliinia, mutta myös tatsobaktaamia sekä lääkeaineiden hajoamistuotteita (kuva 9).

Hajoamistuotteiden määrä näytteissä oli kasvanut, sillä valmistepullot olivat olleet jääkaapissa 9 viikkoa ennen saostuman analysointia.

Kuva 9. Kuivatetun ja uudelleen liuotetun saostuman kromatogrammi (A) ja 15 vuorokauden aikapisteessä mitatun kirkkaan liuoksen kromatogrammi (B).

48 Kuvassa 10 on esitetty eri formulaatioissa tapahtuva pH-arvojen muutos. Vedellä ja natriumkloridi-infuusioliuoksella laimennettujen näytteiden pH-arvoissa ei ole merkittäviä eroja ja pH:n lasku on samankaltaista. Jääkaapissa pH laskee hitaammin, kuin huoneenlämmössä. Lisäksi pH-arvojen muutos on samanlaista riippumatta siitä, onko näytteitä säilytetty valossa vai pimeässä. Eri formulaatioiden välillä on kuitenkin hieman eroa pH:n muutoksessa. Pienemmällä nestemäärällä (20 ml) käyttökuntoon saatettujen ja jääkaapissa säilytettyjen valmistenäytteiden pH laskee nopeammin arvoon 5, kuin 50 millilitralla täytettyjen pullojen pH. Infuusiopussien pH-arvot puolestaan laskevat kuukauden seurannan aikana samalle tasolle kuin 20 millilitralla käyttökuntoon saatettujen valmistepullojen pH-arvot, vaikka niiden lääkeaineiden konsentraatioissa on merkittävä ero (33/4,2 mg/ml ja 200/25 mg/ml). Muutos säilytyksen aikana on siis lämpötilasta riippuvaista. Huoneenlämmössä pH laskee nopeimmin, mutta eri formulaatioissa pH kuitenkin laskee samankaltaisesti arvoon 5 tai hieman sen alle kuukauden säilytyksen aikana. Mathewn ja kumppaneiden (1994) tutkimuksessa tapahtui myös liuoksessa pH:n laskua 0,9 % natriumkloridiliuoksessa arvosta 5,3 arvoon 4,6 28 vuorokauden aikana jääkaappilämpötilassa (5 ± 1 ⁰C) sekä arvoon 4,8 kahden vuorokauden aikana huoneenlämmössä (25 ± 1 ⁰C). Rigge ja Jones (2005) havaitsivat tutkimuksessaan myös pH:n laskun. He vertasivat muutosta pH-arvoissa tavallisessa 0,9 % natriumkloridiliuoksessa ja puskuroidussa natriumkloridiliuoksessa eri materiaaleista valmistetuissa infuusiopusseissa. Tavallisessa natriumkloridiliuoksessa pH laski arvosta 5,3 arvoon 4,5, kun taas puskuroidussa liuoksessa se pysyi korkeammalla ja laski arvosta 6,2 arvoon 5,2. Heidän tutkimuksessaan piperasilliinin pitoisuus oli 40 mg/ml ja tatsobaktaamin 5 mg/ml. Myös Donnellyn (2009) tutkimuksessa infuusiopussien pH oli tutkimuksen aikana välillä 5,50–6,08. Korkeamman pH-tason arveltiin johtuvan valmisteeseen lisätystä EDTA:sta ja natriumsitraatista, mikä yhdistettiin myös pidempään säilyvyysaikaan.

49

Kuva 10. Valmistenäytteiden, jotka saatettu käyttökuntoon 20 millilitralla vettä tai natriumkloridi-infuusioliuosta, pH:n muutos ajan funktiona jääkaappilämpötilassa (A) kuukauden säilytyksen aikana ja huoneenlämmössä (B) 12 vuorokauden aikana. 50 millilitralla natriumkloridi-infuusioliuosta käyttökuntoon saatettujen valmistenäytteiden pH:n muutos jääkaappilämpötilassa (C) sekä huoneenlämmössä valossa ja pimeässä (D) kahden viikon säilytyksen aikana. Infuusiopussinäytteiden pH-arvojen muutos jääkaappilämpötilassa (E) kuukauden säilytyksen aikana.

50 7.3.2 Lääkeaineiden pitoisuudet

Tutkimuksen tulosten mukaan Piperacillin/Tazobactam Fresenius Kabi 4/0,5 mg/ml lääkevalmiste säilyy parhaiten jääkaappilämpötilassa (5 ± 2 ⁰C). Kuvassa 11 on esitetty lääkeaineiden pitoisuuksien lasku ajan funktiona eri formulaatioissa jääkaappiolosuhteessa (5

± 2 ⁰C). Piperasilliini hajoaa kaikissa formulaatioissa nopeammin kuin tatsobaktaami, joka pysyy stabiilina jääkaappilämpötilassa (kuva 11). Piperasilliinin ja tatsobaktaamin pitoisuuksissa on melko paljon hajontaa eri päivien välillä valmistepulloissa, jotka on saatettu käyttökuntoon 20 millilitralla steriiliä vettä tai natriumkloridi-infuusioliuosta. Piperasilliinin pitoisuuden muutosta tarkasteltaessa voidaan havaita eroja säilyvyydessä eri formulaatioiden välillä. Kun valmiste oli saatettu käyttökuntoon 50 millilitralla natriumkloridi-infuusioliuosta, piperasilliinin pitoisuus säilyi muuttumattomana koko tutkimuksen eli 14 vuorokauden ajan.

Kun taas 20 millilitran vesilisäyksen jälkeen piperasilliinin pitoisuus laski alle 90 % hyväksymisrajan noin 17 vuorokauden kohdalla ja 20 millilitran natriumkloridi-infuusioliuoslisäyksen jälkeen noin 10 vuorokauden kohdalla. Huonoiten tutkimuksessa säilyi 20 millilitralla natriumkloridi-infuusioliuosta käyttökuntoon saatetut valmisteet. Näissä näytteissä lääkeaineiden pitoisuudet olivat suuret (200/25 mg/ml). Saatujen tulosten perusteella suuret pitoisuudet ja lääkeaineiden huono liukoisuus aiheuttavat hajontaa tuloksiin tässä formulaatiossa. Parhaiten tutkimuksissa säilyi infuusiopussi, jossa pitoisuudet olivat hyväksymisrajoissa vielä kuukauden jääkaappisäilytyksen jälkeen.

51 natriumkloridi-infuusioliuosta kahden viikon seurannan aikana lasipullossa (80/10 mg/ml).

Piperasilliinin (C) ja tatsobaktaamin (D) pitoisuuden muutos 20 ml:ssa vettä sekä piperasilliinin (E) ja tatsobaktaamin (F) pitoisuuden muutos 20 ml:ssa natriumkloridi-infuusioliuosta kuukauden seurannan aikana lasipullossa (200/25 mg/ml). Piperasilliinin (G) ja tatsobaktaamin (H) pitoisuuden muutos infuusiopussissa kuukauden seurannan aikana (33/4,2 mg/ml). Kaikki formulaatiot oli säilytetty jääkaappiolosuhteessa (5 ± 2 ⁰C).

52

Kuva 12. Natriumkloridi-infuusioliuoksella (50 ml) käyttökuntoon saatettujen piperasilliinin (A) ja tatsobaktaamin (B) pitoisuuden muutos huoneenlämmössä (23 ± 3 ⁰C) ja valolle altistettuna sekä piperasilliinin (C) ja tatsobaktaamin (D) pitoisuuden muutos huoneenlämmössä (22 ± 3 ⁰C) ja pimeässä kahden viikon seurannan aikana lasipullossa (80/10 mg/ml).

Valolla ei ole tilastollista vaikutusta piperasilliinin (p=0,20) tai tatsobaktaamin (p=0,98) hajoamiseen, sillä molempien lääkeaineiden pitoisuuksien lasku on samankaltaista sekä valossa, että pimeässä (kuva 12). Molemmat lääkeaineet hajoavat nopeammin huoneenlämmössä kuin jääkaappilämpötilassa formulaatiosta riippumatta (kuva 11, kuva 12 ja kuva 13). Natriumkloridi-infuusioliuoksella (50 ml) käyttökuntoon saatetuissa näytteissä piperasilliinin pitoisuus laskee alle 90 %:n hyväksymisrajan noin 4 vuorokauden kohdalla ja tatsobaktaamin pitoisuus puolestaan noin 10 vuorokauden kohdalla huoneenlämmössä (kuva 12). Kuvassa 13 on esitetty 20 millilitralla vettä ja natriumkloridi-infuusioliuosta käyttökuntoon saatettujen näytteiden pitoisuuden muutos mallinnettaessa osasto-olosuhdetta. Näytteet oli otettu huoneenlämpöön ja valoon 2 vuorokauden jääkaappisäilytyksen jälkeen. Tällöin erityisesti piperasilliinin hajoaminen on nopeaa, sillä sen pitoisuus laskee veteen laimennetuilla näytteillä alle 90 % hyväksymisrajan noin 2 vuorokauden kohdalla ja

natriumkloridi-53 infuusioliuoksella laimennetuilla näytteillä noin 0,5 vuorokauden kohdalla. Tatsobaktaami säilyy tässäkin olosuhteessa ja formulaatiossa stabiilimpana. Sen pitoisuus laskee vedessä alle 90 % hyväksymisrajan noin 10 vuorokauden kohdalla ja natriumkloridi-infuusioliuoksessa noin 6 vuorokauden kohdalla.

0.031250.06250.1250.25 0.5 1 2 4 8 16 60

Kuva 13. Veteen (20 ml) liuotetun piperasilliinin (A) ja tatsobaktaamin (B) sekä natriumkloridi-infuusioliuokseen (20 ml) liuotetun piperasilliinin (C) ja tatsobaktaamin (D) pitoisuuksien muutokset 12 vuorokauden huoneenlämpö (25 ± 3 ⁰C) ja valoaltistuksen aikana mallinnettaessa osasto-olosuhdetta eli 2 vuorokauden jääkaappisäilytyksen jälkeen lasipullossa (200/25 mg/ml). Tulokset esitetty logaritmisella aika-asteikolla.

Verrattaessa saatuja tuloksia aiempiin piperasilliini/tatsobaktaami-yhdistelmävalmisteelle tehtyihin tutkimuksiin voidaan havaita eroja saaduissa säilyvyysajoissa. Mathew ja kumppanit (1994) tutkivat piperasilliinin säilyvyyttä (60 mg/ml), kun valmisteessa oli lisäksi tatsobaktaamia (7,5 mg/ml). Tutkimuksessa lääkeaineet oli liuotettu 0,9 % natriumkloridiliuokseen sekä 5 % dekstroosiliuokseen ja säilytetty infuusiopusseissa (50 ml) jääkaappilämpötilassa (5 ± 1 ⁰C) ja huoneenlämmössä (25 ± 1 ⁰C). Piperasilliinin säilyvyysajaksi saatiin molemmissa formulaatioissa 28 vuorokautta jääkaappilämpötilassa ja 2 vuorokautta huoneenlämmössä. He havaitsivat lisäksi, että piperasilliinin hajoamista tapahtui enemmän, kun valmisteessa oli mukana tatsobaktaamia.

54 Moon tutkimusryhmineen (1995) selvitti piperasilliini/tatsobaktaami-valmisteen säilyvyyttä polypropyleeniruiskuissa sekä pakastuksen ja mikrossa sulattamisen vaikutusta säilyvyyteen PVC-pusseissa. Heidän tutkimuksessaan piperasilliinin ja tatsobaktaamin konsentraatiot olivat 150/18,75 mg/ml ja 200/25 mg/ml. Piperasilliini ja tatsobaktaami säilyivät hyvin kaikissa formulaatioissa eli laimennettuna 0,9 % natriumkloridiliuokseen ja 5 % dekstroosiliuokseen.

Valmisteiden säilyvyysajoiksi saatiin ruiskuissa 1 päivä huoneenlämmössä (25 ⁰C), 7 päivää jääkaapissa (4 ⁰C) ja 30 päivää pakastimessa (-15 ⁰C) sekä sulatuksen jälkeen 7 päivää jääkaapissa. PVC-pusseissa piperasilliinin/tatsobaktaamin pitoisuudet olivat 80/10 mg/ml ja ne säilyivät pakastimessa (-15 ⁰C) 30 päivää.

Rigge ja Jones (2005) havaitsivat, että piperasilliini/tatsobaktaami-valmiste (40/5 mg/ml) oli stabiilimpi puskuroidussa natriumkloridiliuoksessa ei-PVC-pussissa kuin puskuroimattomassa natriumkloridiliuoksessa PVC-pussissa. Puskuroidussa liuoksessa, jonka pH oli 6,6 tutkimuksen alussa, säilyvyysajaksi saatiin ei-PVC-pussissa jääkaapissa (7 ± 1 ºC) 58 päivää, huoneenlämmössä (25 ± 2 ºC) 10 päivää ja RTL-olosuhteissa (huoneenlämmössä ja valossa) 7 päivää. Puskuroimattomassa liuoksessa, jonka pH oli alussa 5,3, säilyvyysajaksi saatiin vain 5 päivää jääkaapissa (7 ± 1 ºC) ja 4 päivää sekä huoneenlämmössä (25 ± 2 ºC) että RTL-olosuhteissa PVC-pussissa. Ei-PVC-pussissa valmiste säilyi paremmin puskuroimattomassa liuoksessa jääkaappiolosuhteessa (7 ± 1 ºC), jolloin säilyvyysajaksi saatiin 17 päivää. Muissa olosuhteissa säilyvyysajat olivat 4 päivää huoneenlämmössä (25 ± 2 ºC) ja 3 päivää RTL-olosuhteissa. pH:lla on merkittävästi vaikutusta valmisteen säilyvyyteen ja optimaalisin pH-alue β-laktaamiantibiooteille on yleensä 6–7. Tämä selittäisi Riggen ja Jonesin mukaan paremman säilyvyyden puskuroidussa liuoksessa.

Donnellyn (2009) tutkimuksessa piperasilliinin ja tatsobaktaamin pitoisuudet kahdessa eri formulaatiossa olivat 20/2,5 mg/ml ja 80/10 mg/ml. Näiden säilyvyyttä tutkittiin sekä 0,9 % natriumkloridiliuoksessa että 5 % dekstroosiliuoksessa. Säilyvyysajaksi saatiin kaikissa formulaatioissa 28 päivää jääkaapissa (5 ± 3 ºC) ja sen jälkeen valmiste oli vielä käyttökelpoinen 72 tunnin ajan huoneenlämmössä (23 ± 3 ºC). Huoneenlämpösäilytyksen aikana molempien lääkeaineiden pitoisuudet laskivat kuitenkin 3–4 %. Tutkimuksen mukaan pidempi kestoaika selittyi mahdollisesti valmisteeseen lisätyllä EDTA:lla ja natriumsitraatilla, jolloin liuoksen pH pysyi korkeammalla tutkimuksen ajan. Tutkimuksessa ei havaittu olevan eroa säilyvyydessä eri konsentraatioiden välillä. Meidän tutkimuksessamme parhaiten säilyi laimein valmiste eli infuusiopussi, jossa lääkeaineiden konsentraatiot olivat 33/4,2 mg/ml.

Nämä konsentraatiot olivat lähellä Donnellyn (2009) tutkimuksessa käytettyjä konsentraatioita

55 ja säilyvyysajat olivat myös vastaavia. Meidän tutkimuksessamme infuusiopussi säilyi kuukauden ajan jääkaappilämpötilassa (5 ± 2 ⁰C). Aiemmissa tutkimuksissa ei ole selvitetty piperasilliini/tatsobaktaami-yhdistelmävalmisteen säilyvyyttä lasipullossa, joka oli meidän tutkimuksessamme pääasiallinen säilytysmateriaali.

7.3.3 Hajoamistuotteet

Piperasilliini on penisilliiniantibiootti ja sen rakenteessa oleva laktaamirengas on herkkä hajoamaan hydrolyysillä eli veden vaikutuksesta (Florence ja Attwood 2016, Huupponen 2014). Säilytyksen aikana erityisesti huoneenlämmössä olleiden näytteiden kromatogrammeissa havaittiin uusien piikkien ilmaantumista (kuva 14). Huoneenlämmössä piperasilliinin pitoisuus laski nopeasti ja piperasilliinin hajoamistuotteiden määrä lisääntyi valmisteissa. Jääkaappilämpötilassa säilytetyillä näytteillä hajoamistuotteiden muodostuminen oli hitaampaa.

Kuva 14. Esimerkki hajoamistuotteiden muodostumisesta. Natriumkloridi-infuusioliuoksella (20 ml) käyttökuntoon saatetun ja jääkaapissa 14 vuorokautta säilytetyn valmistenäytteen kromatogrammi (A). Natriumkloridi-infuusioliuoksella (20 ml) käyttökuntoon saatetun ja huoneenlämmössä ja valossa 12 vuorokautta säilytetyn valmistenäytteen kromatogrammi (B).

Kuvassa 15 on esitetty eri lämpötiloissa ja laimentimissa (20 ml nestelisäys) muodostuneiden hajoamistuotteiden määrän kasvu (%) ajan funktiona. Huoneenlämmössä hajoamistuotteiden muodostuminen on nopeampaa kuin jääkaapissa. Hajoamistuotteiden muodostuminen on samankaltaista vedellä ja natriumkloridi-infuusioliuoksella laimennettujen valmisteiden välillä.

Tulosten mukaan jääkaappisäilytyksen aikana valmisteessa muodostuu eniten hajoamistuotteita

56 1 ja 2, kun taas huoneenlämmössä muodostuu eniten hajoamistuotteita 5, 3, 4 ja 7.

Hajoamistuotteen 6 määrä pysyy tasaisena kaikissa formulaatioissa ja olosuhteissa eli se on mahdollisesti valmisteessa oleva epäpuhtaus. Euroopan farmakopeassa (9. painos 2017) on nimetty epäpuhtaudet pelkälle piperasilliinille. Yhdysvaltojen farmakopeassa (USP 36) on esitetty epäpuhtaudet ja sukulaisaineet sekä raja-arvot niiden määrille piperasilliini/tatsobaktaami-yhdistelmävalmisteelle. Jääkaapissa säilytetyissä laimeammissa formulaatioissa eli 50 millilitran natriumkloridi-infuusioliuoslisäyksessä ja infuusiopusseissa hajoamistuotteita muodostui vähän, sillä ne pysyivät stabiileina koko tutkimuksen ajan.

Huoneenlämmössä valossa ja pimeässä 14 vuorokauden ajan säilytetyissä 50 millilitralla natriumkloridi-infuusioliuosta käyttökuntoon saatetuissa valmistenäytteissä hajoamistuotteiden muodostuminen oli samankaltaista kuin 20 millilitran täytöllä (kuva 15).

Tässä formulaatiossa hajoamistuotteita ei kuitenkaan muodostunut yhtä paljon 14 vuorokauden aikana, kuin 20 millilitran täytöllä 12 vuorokauden aikana, mikä viittaa laimeamman liuoksen parempaan säilyvyyteen.

57

Kuva 15. Jääkaapissa kuukauden seurannan aikana vedellä (20 ml) laimennetussa näytteessä (A) ja natriumkloridi-infuusioliuoksella laimennetuissa näytteissä (B) muodostuneiden hajoamistuotteiden määrät sekä huoneenlämmössä 12 vuorokauden aikana vedellä laimennetussa näytteessä (C) ja natriumkloridi-infuusioliuoksella laimennetuissa näytteissä (D) muodostuneiden hajoamistuotteiden määrät. Hajoamistuotteiden määrät on esitetty prosentteina verrattaessa hajoamistuotteen piikin pinta-alaa 100 % standardin (STD 4) pinta-alaan, jotka saatiin kaavalla II (6.6.1).

58 7.4 Euroopan Farmakopean annosyksiköiden yhdenmukaisuuskokeet

Annosyksiköiden yhdenmukaisuuskokeen tulokset 20 millilitralla steriiliä vettä ja natriumkloridi-infuusioliuosta laimennetulle tatsobaktaamille on esitetty liitteessä 2 (taulukko 11 ja taulukko 12). Tuloksista laskettiin kaavalla (III) hyväksymisarvot annosyksiköiden yhdenmukaisuudelle ja massan vaihtelulle, jotka olivat AV=7 laimennettuna vedellä (taulukko 9). Natriumkloridi-infuusioliuokseen laimennetulla valmisteella arvot olivat AV=7. Nämä täyttävät Euroopan farmakopean hyväksymiskriteerin AV ≤ 15.

Taulukko 9. Hyväksymisarvot (AV) annosyksiköiden yhdenmukaisuudelle ja massanvaihtelulle Euroopan farmakopean mukaisissa kokeissa.

Formulaatio AV

Piperasilliini Tatsobaktaami

20 ml steriili vesi lisäys 29 7

20 ml 0,9 % natriumkloridi-infuusioliuos lisäys

18 7

50 ml 0,9 % natriumkloridi-infuusioliuos lisäys

10 5

Steriilillä vedellä ja natriumkloridi-infuusioliuoksella (20 ml) laimennetulle piperasilliinille saadut annosyksiköiden yhdenmukaisuuskokeen tulokset ovat liitteessä 2 (taulukko 13 ja taulukko 14). Tuloksista laskettiin kaavalla (III) hyväksymisarvot annosyksiköiden yhdenmukaisuudelle ja massan vaihtelulle, jotka olivat AV=29 laimennettuna vedellä (taulukko 9). Natriumkloridi-infuusioliuokseen laimennetulla valmisteella arvot olivat AV=18. Nämä eivät täytä Euroopan farmakopean hyväksymiskriteeriä AV ≤ 15. Tarkasteltaessa näiden tulosten lisäksi 20 millilitralla vettä tai natriumkloridi-infuusioliuosta käyttökuntoon saatettujen valmisteiden pitoisuuden muutosta (kuva 11) säilyvyyskokeen tuloksissa nähdään paljon hajontaa pisteiden välillä, erityisesti natriumkloridi-infuusioliuoksella laimennetuissa näytteissä. Jos otetaan vielä huomioon saostuman muodostuminen kyseisissä formulaatioissa, tulokset viittaavat siihen, että lääkeaineet ovat liukoisuuden suhteen hyvin epästabiileja korkeilla pitoisuuksilla (piperasilliini/tatsobaktaami 200/25 mg/ml).

Natriumkloridi-infuusioliuoksella (50 ml) laimennetulle tatsobaktaamille ja piperasilliinille saadut annosyksiköiden yhdenmukaisuusmittauksen tulokset ovat liitteessä 2 (taulukko 15 ja taulukko 16). Tuloksista laskettiin kaavalla (III) hyväksymisarvot annosyksiköiden yhdenmukaisuudelle ja massan vaihtelulle, jotka olivat AV=5 tatsobaktaamilla (taulukko 9).

59 Piperasilliinille saadut arvot olivat AV=10. Nämä tulokset täyttävät Euroopan farmakopean hyväksymiskriteerin AV ≤ 15.

60 8 Yhteenveto

Tässä tutkimuksessa saatujen tulosten mukaan paras säilytysolosuhde piperasilliinia ja tatsobaktaamia sisältävälle valmisteelle on jääkaappilämpötila (5 ± 2 ⁰C). Optimaalisin formulaatio säilyvyyden kannalta on infuusiopussi (120 ml), jolle saatiin säilyvyysajaksi 28 vuorokautta jääkaapissa. Myös 50 millilitralla natriumkloridi-infuusioliuosta käyttökuntoon saatetut valmistepullot säilyivät hyvin 14 vuorokauden ajan.

Tällä hetkellä kolmessa Suomen sairaala-apteekissa tehdään keskitetysti kefuroksiimiannosten käyttökuntoon saattamista automaatiota hyödyntäen (Metsämuuronen ym. 2018). Näiden sairaala-apteekkien suunnitelmana on laajentaa automaatiolla tapahtuva käyttökuntoon saattaminen myös piperasilliinia ja tatsobaktaamia sisältävään valmisteeseen. Käytössä olevan automaation näkökulmasta infuusiopussi ei välttämättä ole optimaalisin formulaatio.

Esimerkiksi Jyväskylän keskussairaalan sairaala-apteekissa käytössä oleva laitteisto lisää liuottimen jokaiseen injektiopulloon yksitellen ja sekoittaa pulloja kuiva-aineen liuottamiseksi laitteistoon ohjelmoidun sekoitusohjelman mukaisesti. Tällöin lopputuotteeksi valmistettavan infuusiopussin käsittely vaatii vielä manuaalisia toimia, kun liuotettu lääkeaine joudutaan siirtämään injektiopullosta infuusiopussiin. Lopputuote olisi kuitenkin käyttövalmis annos, joka säilyy hyvin. Jos laitteistolla halutaan saattaa käyttökuntoon varastoon valmistettava tuote, on 50 millilitran natriumkloridi-infuusioliuoslisäys hyvä vaihtoehto. Tällöin valmisteen primääripakkaus on lasipullo, joka voidaan saattaa käyttökuntoon kokonaan automaatiota hyödyntäen. Tälle formulaatiolle voi jatkossa tehdä vielä pidemmän säilyvyyskokeen, sillä molemmat lääkeaineet pysyivät stabiileina koko tutkimuksen eli 14 vuorokauden ajan.

61

Lähteet

Buchanan EC, Schneider PJ, Forrey RA: Compounding Sterile Preparations. 4. painos.

American Society of Health-System Pharmacists, 2016.

Council of Europe. Resolution CM/Res(2016)1 on quality and safety assurance requirements for medicinal products prepared in pharmacies for the special needs of patients, 2016.

Council of Europe. Resolution CM/Res(2016)2 on good reconstitution practices in health care establishments for medicinal products for parenteral use, 2016.

Cousins DH, Sabatier B, Begue D, Schmitt C, Hoppe-Tichy T: Medication errors in intravenous drug preparation and administration: a multicentre audit in the UK, Germany and France.

Quality and Safety in Health Care 14:190–195, 2005.

Dehmel C, Braune SA, Kreymann G ym.: Do centrally pre-prepared solutions achieve more reliable drug concentrations than solutions prepared on the ward? Intensive Care Medicine 37:1311–1316, 2011.

Donnelly R: Stability of Aseptically Prepared Tazocin Solutions in Polyvinyl Chloride Bags.

The Canadian Journal of Hospital Pharmacy 62(3): 226–231, 2009.

Duodecim lääketietokanta. Haettu Internetistä 30.7.2018. www.terveysportti.fi

European Commission: EudraLex, Volume 4. EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use. Annex 1: Manufacture of Sterile Medicinal Products (corrected version), 2008.

European Commission: EudraLex, Volume 4. EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use. Annex 11: Computerised Systems, 2010.

European Commission: EudraLex, Volume 4. EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use. Annex 15: Qualification and Validation, 2015.

European pharmacopoeia. 9. painos. Council of Europe, Strasbourg 2017.

Florence AT, Attwood D: Physicochemical Principles of Pharmacy: In Manufacture, Formulation and Clinical Use. 6. painos, Pharmaceutical Press, Lontoo 2016.

Helin-Tanninen M: Valmistus (production). Kirjassa: Sairaalafarmasia. 1.painos, s.249-255.

Toim. Saano S, Naaranlahti T, Helin-Tanninen M, Järviluoma E, Fortis ry, Kuopio 2005.

Huupponen R: Bakteerien seinämän rakenteeseen vaikuttavat lääkkeet. Kirjassa:

Lääketieteellinen farmakologia ja toksikologia. Kustannus Oy Duodecim 30.1.2014. Haettu Internetistä 07.11.2017

62 Institute for Safe Medication Practices (ISMP). Guidelines for Safe Preparation of Compounded Sterile Preparations, 2016.

Institute for Safe Medication Practices (ISMP). Safe Practice Guidelines for Adult IV Push Medications, 2015. https://www.ismp.org/sites/default/files/attachments/2017-11/ISMP97-Guidelines-071415-3.%20FINAL.pdf

International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH). Evalution for Stability Data Q1E, 2003.

International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH). Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology Q2(R1), 2005.

Khalili H, Sharma G, Froome A, Khaw PT, Brocchini S: Storage stability of bevacizumab in polycarbonate and polypropylene syringes. Eye 29: 820–827, 2015.

Kiffmeyer TK, Kube C, Opiolka S, Schimdt G, Schöppe G, Sessink PJM: Vapour pressures, evaporation behaviour and airborne concentrations of hazardous drugs: implications for occupational safety. The Pharmaceutical Journal 268: 331–337, 2002.

Krämer I, Federici M, Kaiser V, Thiesen J: Media-fill simulation tests in manual and robotic aseptic preparation of injection solutions in syringes. Journal of Oncology Pharmacy Practice 22(2): 195–204, 2016.

Landeck L, Gonzalez E, Koch OM: Handling chemotherapy drugs—Do medical gloves really protect? International Journal of Cancer 137:1800–1805, 2015.

Larsson I, Kart T: Evaluation of sources to document extended shelf lives of compounded cytostatics. Journal of Oncology Pharmacy Practice 19(4) 355–364, 2012.

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea: Apteekkien lääkevalmistus. Määräys 6/2011

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea: Lista Sairaala-apteekeista. Päivitetty 7.3.2018. Haettu Internetistä 1.8.2018. http://www.fimea.fi/apteekit/sairaala-apteekit_ja_laakekeskukset/lista_sairaala-apteekeista

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea: Sairaala-apteekin ja lääkekeskuksen toiminta. Määräys 6/2012

Masini C, Nanni O, Antaridi A ym.: Automated preparation of chemotherapy: Quality improvement and economic sustainability. American Journal of Health-System Pharmacy 71:

579–585, 2014.

Mathew M, Das Gupta V, Bethea C: Stability of piperacillin sodium in the presence of tazobactam sodium in 5 % dextrose and normal saline injections. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics 19 (6): 397–399, 1994.

McDowell SE, Shahrul MI, Ashby D, Ferner RE: Where errors occur in the preparation and administration of intravenous medicines: a systematic review and Bayesian analysis. Quality and Safety in Health Care 19: 341–345, 2010.

63 Metsämuuronen R, Kurttila M, Naaranlahti T: Automaation hyödyntäminen sairaaloiden lääkehuollossa nyt ja tulevaisuudessa. Dosis 2: 104–119, 2018.

Metsämuuronen R, Vilmunen MT, Kokki H ym.: Ergonomics and skin and respiratory tract reactions related to antibiotic reconstitution among nurses and ward pharmacists. Drugs &

Therapy Perspectives 32: 351–356, 2016.

Moon YSK, Chung KC, Chin A, Gill MA: Stability of piperacillin sodium-tazobactam sodium in polypropylene syringes and polyvinyl chloride bags. American Journal of Health-System Pharmacy 52 (9):999–1001, 1995.

Palma E, Bufarini C: Robot-assisted preparation of oncology drugs: The role of nurses.

International Journal of Pharmaceutics 439: 286–288, 2012.

Parshuram CS, To T, Seto W, Trope A, Koren G, Laupacis A: Systematic evaluation of errors occurring during the preparation of intravenous medication. Canadian Medical Association Journal 178 (1):42–48, 2008.

Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC/S): PIC/S guide to good practices for the preparation of medicinal products in healthcare establishments, 2014.

Poppe LB, Savage SW, Eckel SF: Assessment of final product dosing accuracy when using volumetric technique in the preparation of chemotherapy. Journal of Oncology Pharmacy Practice 22(1): 3–9, 2016.

Rigge D, Jones M: Shelf lives of aseptically prepared medicines – Stability of piperacillin/tazobactam in PVC and non-PVC bags. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 39: 339–343, 2005

Sautou V, Brossard D, Chedru-Legros V ym.: Methodological guidelines for stability studies of hospital pharmaceutical preparations, Part 1: liquid preparations. SFPC (French Society of Clinical Pharmacy), GERPAC (Evaluation and Research Group on Protection in Controlled Atmospher), 2013.

Schierl R, Masini C, Groeneveld S ym.: Environmental contamination by cyclophosphamide preparation: Comparison of conventional manual production in biological safety cabinet and robot-assisted production by APOTECAchemo. Journal of Oncology Pharmacy Practice 22(1):

37–45, 2016.

Schoening T, Artes A, Ehmann M, Mertens M, Ober M, Hoppe-Tichy T: Semiautomated aseptic preparation of patientindividual antineoplastic intravenous solutions: first experiences in a German hospital pharmacy. European Journal of Hospital Pharmacy 23:44–49, 2016.

64 Seger AC, Churchill WW, Keohane CA ym.: Impact of Robotic Antineoplastic Preparation on

64 Seger AC, Churchill WW, Keohane CA ym.: Impact of Robotic Antineoplastic Preparation on