Monet lääkkeet tulevat sairaalaan kuiva-aineena huonon säilyvyytensä vuoksi, jolloin ne saatetaan käyttökuntoon ennen potilaalle antoa valmistajan tai myyntiluvan haltijan ohjeiden mukaisesti (Metsämuuronen 2019). Tämä voi tarkoittaa esimerkiksi kaupallisen valmisteen laimentamista tiettyyn pitoisuuteen tai kuiva-aineen liuottamista liuottimeen (Suvikas-Peltonen 2017). Aineen ominaisuudet vaikuttavat lääkeaineen käyttökuntoonsaattamisprosessiin ja -aikaan ja esimerkiksi kylmäkuivattu piperasilliini-tatsobaktaamijauhe on ollut ominaisuuksiltaan haastava koheesion, huonon valuvuuden, elektrostaattisen varauksen ja hygroskooppisuuden vuoksi (Garms ym. 2007).
Käyttökuntoon saattamiseen liittyy myös runsaasti riskitekijöitä, kuten yhteensopimattomuudet, mikrobikontaminaatio, virheet laimennuksessa, säilyvyys, epätäydellinen sekoittuminen ja virheet etiketöinnissä (Suvikas-Peltonen 2017).
Fimean määräyksen 6/2012 mukaan lääkkeiden käyttökuntoon saattaminen tulisi tehdä sairaala-apteekissa tai lääkekeskuksessa erillisessä työtilassa tai suojakaapissa. Sairaala-sairaala-apteekissa käyttökuntoon saattaminen tehdään EU GMP:n mukaisissa puhdastiloissa (Euroopan komissio 2008).
27 Parenteraalisesti annosteltavia lääkkeitä, erityisesti mikrobilääkkeitä, joudutaan kuitenkin usein saattamaan käyttökuntoon myös osastoilla. Osasto-olosuhteissa on tärkeää noudattaa aseptisia toimintatapoja ja huolehtia työntekijöiden koulutuksesta lääkkeiden käyttökuntoon saattamiseen (Hedlund ym. 2017, Suvikas-Peltonen 2017). Lääkkeiden käyttökuntoon saattamisesta vastaa ensisijaisesti laillistettu terveydenhuollon ammattihenkilö, esimerkiksi osastofarmaseutti tai sairaanhoitaja. Vuonna 2017 Kuopion yliopistollisessa sairaalassa 83 % osastofarmaseuteista ja 16
% sairaanhoitajista saattoi antibiootteja käyttökuntoon työpäivänsä aikana (Metsämuuronen 2019).
Sairaanhoitajat valmistivat keskimäärin 1–5 antibioottiannosta, kun taas farmaseutit valmistivat 11–
20 annosta päivässä. Antibioottien käyttökuntoon saattamiseen liittyvät tuki- ja liikuntaelimistön kipuoireet olivat yleisempiä osastofarmaseuteilla kuin sairaanhoitajilla. Yleisimpiä kipuoireita olivat ranne-, niska-, sormi- ja hartiakipu.
Suonensisäisiä lääkkeitä valmistavien tai käyttökuntoon saattavien robottien avulla sairaala-apteekin puhdastiloissa voidaan suojata valmistusympäristöä lääkeaineilta, vähentää henkilökunnan altistumista niille ja suojata steriiliä lääkevalmistetta kontaminaatiolta (Sessink ym. 2015, Metsämuuronen 2019). Antibioottirobotit ovat uusimpia automaatiolaitteistoja sairaala-apteekeissa.
Antibioottien käyttökuntoon saattamisen keskittämistä sairaala-apteekkiin suositellaan erityisesti, jos osastolla ei ole LIV-kaappia käytössä ja lääkkeitä joudutaan saattamaan käyttökuntoon esimerkiksi potilashuoneen pöydällä (Austin ym. 2015). Antibioottirobotin avulla voidaan myös edesauttaa työntekijöiden työergonomiaa ja vähentää muun muassa tuki- ja liikuntaelimistön oireita ja parantaa työturvallisuutta (Seger ym. 2012, Metsämuuronen 2019). Lisäksi automaation avulla voidaan vähentää käyttökuntoon saattamiseen liittyviä virheitä, kuten lasku- tai mittausvirheistä johtuvia vääriä lääkeainepitoisuuksia ja valmistaa pitoisuudeltaan tasalaatuisempia annoksia (Dehmel ym.
2011, Adapa ym. 2012).
Suomessa antibioottirobottien avulla on saatettu käyttökuntoon parenteraalisesti annosteltavaa kefuroksiimia kolmessa sairaala-apteekissa (Metsämuuronen 2019). Myös piperasilliini-tatsobaktaamin käyttökuntoon saattaminen robotin avulla on ollut kiinnostuksen kohteena.
Piperasilliini-tatsobaktaamin käyttökuntoon saattamiseen kuluu manuaalisesti jatkuvasti ravistamalla valmistajan mukaan 5–10 minuuttia ja lääkkeen käyttökuntoon saattaminen on välillä ollut haastavaa johtuen muun muassa jauheen hygroskooppisuudesta ja koheesiosta (Garms ym. 2007, Duodecim lääketietokanta 2020). Automaation avulla lääkkeen käyttökuntoon saattamisaikaa voidaan pyrkiä nopeuttamaan.
28 Automaatio on tulevaisuudessa yksi keskeisistä keinoista parantaa potilasturvallisuutta sairaaloissa (Dehmel ym. 2011, Adapa ym. 2012, Metsämuuronen 2019). Automaation avulla voidaan edistää lääkehoidon turvallista toteuttamista ja katkeamatonta lääkehoitoketjua, joka Yhdysvalloissa onkin jo ollut käytössä suurimmassa osassa sairaaloista (Metsämuuronen 2019). Katkeamattomassa lääkehoitoketjussa integroidaan eri tietojärjestelmiä osastojen, apteekin ja potilastietojärjestelmien välillä. Tällä hetkellä Suomessa viidessä sairaalassa älylääkekaapit on yhdistetty apteekin toiminnanohjausjärjestelmään, jolloin reaaliaikaista varastonvalvontaa, ostotapahtumia ja lääkekulutusta pystytään seuraamaan. Automaation käyttöönoton hyödyistä ja haasteista sairaala-apteekeissa on kuitenkin saatavilla vielä rajallisesti tieteellistä tutkimustietoa (Boyd ja Chaffee 2019).
Enemmän tietoa tarvitaan tulevaisuudessa päätöksenteon tueksi, kun investoidaan uusiin laitteistoihin, jotta saavutettaisiin turvallinen, tehokas ja taloudellinen lääkehoito.
29 Kokeellinen osa
6. Johdanto
Piperasilliini on puolisynteettinen laajakirjoinen penisilliini, joka ei imeydy ruuansulatuskanavasta, joten se annetaan potilaalle injektiona tai infuusiona (Duodecim lääketietokanta 2020). Piperasilliini on myös hypertoninen, joten se aiheuttaa kipua pistokohdassa injektiona annosteltavana (Garms 2007). Tämän vuoksi annosteltavan määrän on täytynyt olla mahdollisimman pieni ja nykyään piperasilliini annostellaankin infuusiona laskimonsisäisesti. Lääkeaine on myös helpompi saattaa käyttökuntoon, kun siihen voidaan lisätä suurempi määrä nestettä.
Piperasilliinia käytetään lähes yksinomaan tatsobaktaamin kanssa vakavien sairaalainfektioiden hoidossa (Cohen ym. 2004). Suomessa on tällä hetkellä kolme myyntiluvallista piperasilliini-tatsobaktaamivalmistetta (Stragen®, Fresenius Kabi® ja Reig Jofre®) kahdessa eri vahvuudessa 4/0,5 g ja 2/0,25 g (Duodecim lääketietokanta 2020). Piperasilliini-tatsobaktaami on valmisteissa natriumsuolamuodossa. Lääkemuoto on infuusiokuiva-aine liuosta varten ja jauhe on valkoista tai luonnonvalkoista kylmäkuivattua kuiva-ainetta.
Piperasilliini-tatsobaktaamin käyttövalmiiksi saattaminen on suoritettava aseptisissa olosuhteissa ja valmis liuos tulee tarkastaa silmämääräisesti hiukkasten tai värjääntymien varalta ennen potilaalle antoa, sillä liuosta saa käyttää vain, jos se on kirkasta ja siinä ei ole partikkeleita (Duodecim lääketietokanta 2020). Lääke saatetaan käyttökuntoon valmistajan ohjeiden mukaan lisäämällä 4/0,5 g injektiopulloon 20 ml 0,9 % natriumkloridi-injektionestettä tai steriiliä vettä ja ravistamalla pulloa kunnes kuiva-aine on liuennut. Valmistajan mukaan jatkuvalla ravistuksella liuos saadaan yleensä käyttövalmiiksi 5–10 minuutissa. Suurin suositeltu määrä lisättävää nestettä on 50 ml annosta kohti ja 4,5 grammaa piperasilliini/tatsobaktaamia syrjäyttää 3,15 ml liuotinta. Valmis liuos voidaan vetää ruiskulla injektiopullosta ja siirtää se esimerkiksi natriumkloridi-infuusiopussiin. Käyttämätön valmiste tulee hävittää lääkehävitykseen paikallisten vaatimusten mukaisesti. Valmisteiden käyttökuntoon saattamisohjeet ovat samankaltaiset, mutta Reig Jofrella ohjeistetaan että
”injektiopulloon lisätään liuotin, sekoitetaan ja pyöritellään pulloa, kunnes kuiva-aine on liuennut” ja Stragenilla ”napauta injektiopulloa kevyesti niin että pohjaan ja seinämiin tarttunut kuiva-aine irtoaa.
Kastele pullon sisäpinta kauttaaltaan liuoksella ravistelemalla injektiopulloa jatkuvasti. Ravistele, kunnes kuiva-aine on liuennut”.
30 Piperasilliini-tatsobaktaamin käyttökuntoon saattaminen on havaittu haasteelliseksi muun muassa jauheen kohesiivisuuden ja sähköisyyden vuoksi (Garms ym. 2007). Kylmäkuivattu kakku alkaa liueta ulkopuolelta, mutta jauheen resistenssi kostutukselle voi saada aikaan kumisen pallon, joka liimaantuu injektiopullon pohjaan tai seinämään, jolloin käyttökuntoon saattoaika saattaa kestää useita minuutteja täydellä ravisteluteholla. Tutkimuksissa on huomattu, että kun kylmäkuivattu jauhe on ollut ilmavampaa ja huokoisempaa, on tämä edesauttanut liukenemista. Tämä on saatu aikaiseksi muun muassa vähentämällä alkuperäisen liuoksen pitoisuutta ja kasvattamalla nesteen tilavuutta ennen kylmäkuivausta, jolloin kakusta on tullut tilavampi ja ilmavampi (Haeger 1985).
Parenteraalisesti annosteltavien antibioottien käyttökuntoon saattamista on pyritty keskittämään monissa sairaaloissa sairaala-apteekkiin (Metsämuuronen 2019). Teknologian kehityksen myötä käyttökuntoon saattamista on alettu tekemään myös puoliautomaation ja automaation avulla.
Tutkimusten mukaan robotilla voidaan valmistaa tai saattaa käyttökuntoon parenteraalisia tuotteita steriilisti ja EU:n GMP:n vaatimusten mukaisesti (Krämer ym. 2016, Geersing ym. 2019).
Automaation avulla prosessin kaikkia vaiheita pystytään paremmin valvomaan ja kontrolloimaan, minkä avulla voidaan edistää laadunvalvontaa ja potilasturvallisuutta (Schierl ym. 2016).
Tällä hetkellä antibioottirobotteja on Suomessa kolmessa sairaalassa Kuopiossa, Jyväskylässä ja Vaasassa, ja niitä on käytetty kefuroksiimin käyttökuntoon saattamiseen (Metsämuuronen 2019).
Kefuroksiimia on voitu tuottaa jopa 60–240 annosta tunnissa antibioottirobotin avulla. Myös piperasilliini-tatsobaktaamin käyttökuntoon saattaminen antibioottirobotilla on ollut kiinnostuksen kohteena. Piperasilliini-tatsobaktaamin kylmäkuivatun jauheen fysikokemialliset ominaisuudet ovat olleet haastavia ja sen käyttökuntoon saattamiseen menee enemmän aikaa kuin kefuroksiimin, johtuen muun muassa jauheen hygroskooppisuudesta ja koheesiosta. Jos kuiva-aine liukenee huonosti, on olemassa riski, että lääkeaine ei ole kunnolla liuennut, ja liukenemattomia partikkeleita voi päätyä potilaaseen. Erityisesti infuusiona annosteltavien lääkevalmisteiden kohdalla lääkeaineen täydellisestä liukenemisesta tulee varmistua (Euroopan farmakopea 2020).
Tämän tutkimuksen tavoitteena oli tutkia piperasilliini-tatsobaktaamivalmisteiden käyttökuntoon saattamista ja liukenemisnopeutta uuden Newiconin IV ICON Twins robotin eri sekoitusohjelmilla ja -ajoilla, kun valmisteisiin lisättiin 20 ml steriiliä vettä tai 50 ml fysiologista suolaliuosta. Kolmen kaupallisen valmisteen välisiä eroja tutkittiin myös partikkelikoon, sulamisen, hajoamisen ja ulkonäön osalta valomikroskoopilla ja differentiaalisella pyyhkäisykalorimetrialla (DSC).
Valmisteille pyrittiin kehittämään toimivaa, tehokasta ja turvallista
31 käyttökuntoonsaattamismenetelmää antibioottirobotilla, jota voitaisiin tulevaisuudessa hyödyntää sairaala-apteekeissa.