• Ei tuloksia

4.1. Piperasilliini

Piperasilliini (Kuva 1), semisynteettinen aminobentsyylipenisilliini, on laajavaikutteinen beetalaktaamiantibiootti, joka kuuluu ureidopenisilliineihin (Daniel ja Krop 1996, Pubchem 2020).

Piperasilliini ei imeydy ruuansulatuskanavasta, joten se tulee antaa potilaalle injektiona tai infuusiona (Duodecim lääketietokanta 2020). Sen toimintamekanismi perustuu bakteerisolujen seinämien ja soluseinän synteesin estoon. Piperasilliini tarttuu bakteerien PBP -proteiineihin, entsyymeihin, jotka syntetisoivat peptidoglykaania, joka on bakteerisoluseinän tärkeä rakenneosa (Daniel ja Krop 1996).

Tämä estää bakteerin soluseinän synteesiä, inhiboi bakteerikasvua ja aiheuttaa soluhajoamista.

Piperasilliinin logP on 0,3, eli lääkeaine on lievästi lipofiilinen, mutta se imeytyy huonosti oraalisesti (Pubchem 2020). Piperasilliini on yleensä valmisteissa natriumsuolamuodossa paremman vesiliukoisuuden vuoksi (C23H26N5NaO7S) (Haeger 1985). Piperasilliininatriumsuolan molekyylimassa on 539,5 g/mol. Natriumsuolamuodossa se liukenee vapaasti veteen (freely soluble g/1–10 ml), kun taas puhdas piperasilliini liukenee vain hieman veteen (slightly soluble g/100–1000 ml) (Euroopan farmakopea 2020). Lääkejauhe tulisi säilyttää ilmatiiviissä pakkauksessa. Se on valkoista tai lähes valkoista hygroskooppista jauhetta.

23 Piperasilliinin rakenteessa on polaarinen sivuketju, joka edesauttaa lääkemolekyylin pääsyä gram-negatiivisiin bakteereihin ja vähentää sen herkkyyttä gram-negatiivisten bakteerien beetalaktamaasientsyymeille (Tan ja File 1995). Piperasilliini on tehokas esimerkiksi sairaalabakteeri Pseudomonas aeruginosaa vastaan. Piperasilliini on kuitenkin haavoittuvainen gram-positiivisten bakteerien beetalaktamaasientsyymeille. Antibioottien yleistyneen käytön ja resistenttien bakteerikantojen myötä bakteerit ovat alkaneet syntetisoimaan enemmän beetalaktamaasi -entsyymejä (Garms ym. 2007). Piperasilliinia käytetäänkin nykyisin tatsobaktaamin kanssa, joka on beetalaktamaasi-inhibiittori. Piperasilliini ei ole liuoksessa stabiili huoneenlämmössä, vaan alkaa sakkautumaan, mikä voi aiheuttaa potilaalle vakavia haittavaikutuksia (Cohen ym. 2004).

Kuva 1. Piperasilliinin rakenne (PubChem 2020).

4.2. Tatsobaktaami

Tatsobaktaami (C10H12N4O5S) (Kuva 2) on penisilliinihapon sulfonijohdannainen ja se inaktivoi beetalaktamaasientsyymejä pysyvästi (Cohen ym. 2004, Pubchem 2020). Tatsobaktaamin beetalaktaamirengas sitoutuu beetalaktamaasientsyymin aktiiviseen kohtaan, jolloin entsyymi inhiboituu (Garms ym. 2007). Tatsobaktaami sitoutuu korkealla affiniteetilla ja laajakirjoisesti aerobisten ja anaerobisten gram-positiivisten ja gram-negatiivisten bakteerien beetalaktamaaseihin.

Tatsobaktaami ei kuitenkaan sitoudu merkittävästi PBP:n, joten sillä ei ole antimikrobista vaikutusta (Daniel ja Krop 1996). Tatsobaktaamin sulamispiste on 140−147 C ja sen liukoisuus veteen on 50 mg/ml (Pubchem 2020). Tatsobaktaamia käytetään useimmin yhdessä piperasilliinin kanssa yhdistelmävalmisteena.

24 Kuva 2. Tatsobaktaamin rakenne (PubChem 2020).

4.3. Piperasilliini-tatsobaktaami yhdistelmävalmiste

Antibioottiresistenttien bakteerikantojen syntymisen myötä piperasilliinia käytetään nykyään yhdessä tatsobaktaamin kanssa yhdistelmävalmisteena (Garms ym. 2007). Suomessa on tällä hetkellä kolme myyntiluvallista piperasilliini-tatsobaktaamivalmistetta (Stragen®, Fresenius Kabi® ja Reig Jofre®) kahdessa eri vahvuudessa 4/0,5 g ja 2/0,25 g (Duodecim lääketietokanta 2020). Kymmenen injektiopullon pakkauksen hinta vaihtelee 100–205 euron välillä 4,5 g vahvuudelle. Lääke saatetaan käyttökuntoon lisäämällä injektiopulloon 20 ml 0,9 % natriumkloridi-injektionestettä tai steriiliä vettä (10 ml 2 g/0,25 g injektiopulloon) ja ravistamalla pulloa kunnes kuiva-aine on liuennut. Valmistajan mukaan jatkuvalla ravistuksella liuos saadaan yleensä käyttövalmiiksi 5–10 minuutissa. Lääke ei sisällä apuaineita. Kestoaika myyntipakkauksessa on 3 vuotta alle 25 C lämpötilassa ja käyttövalmiiksi saatettuna valmistajan mukaan 24 tuntia jääkaappilämpötilassa 2–8 C:ssä. KYS:in sairaala-apteekissa tehdyssä erillisessä säilyvyystutkimuksessa 50 ml keittosuolaliuoksella käyttökuntoon saatetun Fresenius Kabi valmisteen säilyvyydeksi saatiin määritettyä 14 vuorokautta jääkaappilämpötilassa (Koskivuori 2018).

Lääke annostellaan potilaalle yleisimmin 30 minuutin mittaisena infuusiona (Duodecim lääketietokanta 2020). Piperasilliini ja tatsobaktaami ovat happamia yhdisteitä (pKa 4,1 ja 2,1) ja molemmat ovat fysiologisessa pH:ssa anionimuodossa (Daniel ja Krop 1996). Yhdistelmävalmiste on mononatriumsuola, jossa on 2,35 mEq natriumia grammaa piperasilliinia kohden. Lääke jakautuu hyvin kudoksiin ja elimistön nesteisiin, mutta jakautuminen aivo-selkäydinnesteeseen on normaalisti

25 hyvin vähäistä (Duodecim lääketietokanta 2020). Piperasilliini metaboloituu desetyylimetaboliitiksi, joka ei ole mikrobiologisesti kovin aktiivinen. Lääkeaineet poistuvat elimistöstä munuaisten kautta ja piperasilliinista 68 % ja tatsobaktaamista 80 % erittyy suhteellisen nopeasti virtsaan muuttumattomana. Lääkeaineet erittyvät myös sappeen. Lääkkeen puolittumisaika plasmassa on 0,7–

1,2 tuntia.

Piperasilliini-tatsobaktaami valmistetaan usein suoraan injektiopulloon, mihin se lisätään steriiliksi suodatettuna liuoksena ja kylmäkuivataan, jotta voidaan ehkäistä epäpuhtauksia ja kontaminaatiota (Garms ym. 2007). Kylmäkuivatut jauheet ovat stabiileja, niitä voidaan hyvin säilyttää ja ne on yleensä suhteellisen helppo saattaa käyttökuntoon lisäämällä jauheeseen liuotin. Kylmäkuivatut aineet on myös helppo pitää steriilinä ja vapaana muista partikkeleista. Kylmäkuivatun piperasilliini-tatsobaktaamin fysikokemialliset ominaisuudet ovat kuitenkin olleet haastavia, sillä jauheen valuvuus on huono ja se on hyvin hygroskooppista ja elekrostaattisesti varautunutta. Jauheen annostelu injektiopulloihin ja käyttökuntoon saattaminen on tämän johdosta ollut haastavaa. Tutkimuksissa on huomattu, että piperasilliinin ja tatsobaktaamin kylmäkuivaaminen yhdessä on ollut parempi vaihtoehto käyttökuntoon saattamisajan kannalta verrattuna erikseen kylmäkuivattuihin jauheisiin, jotka on lopuksi yhdistetty. Yhdistäminen jälkikäteen on ollut haastavaa myös jauheiden voimakkaan koheesion, huonon valuvuuden, elektrostaattisen varauksen ja hygroskooppisuuden vuoksi.

Kylmäkuivatun tuotteen käyttökuntoon saattaminen ja liukenemisnopeus ovat olleet myös parempia kuin jauheseoksen ilman kylmäkuivausta. Piperasilliini-tatsobaktaamijauheen ominaisuuksia ja käyttökuntoonsaattamisnopeutta on pyritty edistämään useissa tutkimuksissa (Haeger 1985, Cohen ym. 2004, Garms ym. 2007). Yhdysvaltojen patentissa vuonna 2007 Garms ja kumppanit tutkivat yhdistelmäliuoksen kylmäkuivausprosessia, jonka jälkeen aine oli amorfista ja kakkuuntunutta.

Kakku seulottiin 0,8–1,2 mm seulalla koneellisesti, jonka jälkeen jauhe oli kompakteina, tiiviinä, amorfisina partikkeleina, jonka ansiosta jauheen valuvuusominaisuudet paranivat ja hygroskooppisuus ja koheesio vähentyivät, mikä auttoi jauheen käsittelyssä ja ampullien täyttämisessä.

4.4. Piperasilliini-tatsobaktaamin käyttöaiheet

Piperasilliinia käytetään lähes yksinomaan tatsobaktaamin kanssa vakavien sairaalainfektioiden hoidossa (Cohen ym. 2004). Käyttöaiheisiin kuuluu muun muassa Staphylococcus aureuksen aiheuttama keuhkokuume, elimistön sisäiset infektiot, umpisuolen tulehdukset, ihoinfektiot, diabeetikkojen jalkainfektiot ja gynekologiset tulehdukset (Duodecim lääketietokanta 2020).

Piperasilliini-tatsobaktaamia käytetään aikuisilla ja nuorilla vaikeaan keuhkokuumeeseen,

26 komplisoituneisiin virtsatieinfektioihin, intra-abdominaalisiin infektioihin ja komplisoituneisiin iho- ja pehmytkudosinfektioihin, kuten diabeetikkojen jalkainfektioihin. Lääkettä käytetään neutropeenisten potilaiden hoitoon, joiden kuumeen epäillään johtuvan bakteeri-infektiosta. Yli 2-vuotiailla lapsilla lääkettä käytetään komplisoituneisiin vatsan alueen infektioihin. Annos ja annostiheys riippuvat infektion vaikeudesta ja sijainnista sekä mahdollisista patogeeneista. Aikuisilla ja nuorilla tavanomainen annos on 4 g piperasilliinia ja 0,5 g tatsobaktaamia 8 tunnin välein, mutta vaikeissa tapauksissa lääkettä voidaan annostella 6 tunnin välein. Suurin sallittu kerta-annos on 4g/0,5g 30 minuutin mittaisena infuusiona. Hoidon kesto on useimmissa indikaatioissa 5–14 päivää.

Molemmat lääkeaineet ovat hydrofiilisiä ja jakautuvat nopeasti, noin 30 minuutissa infuusion jälkeen elimistön kudoksiin, mutta vähemmän rasva- ja luukudokseen (Daniel ja Krop 1996).

Yleisin lääkkeen haittavaikutus on ripuli ja melko harvinaisia ovat muun muassa Candida - superinfektio, valkosolujen (leukopenia) ja neutrofiilien puutos (neutropenia), päänsärky, unettomuus, kutina ja kuume (Duodecim lääketietokanta 2020). Harvinaisempia haittoja ovat punasolujen, valkosolujen ja verihiutaleiden puutos (pansytopenia), anafylaktinen shokki ja Steven-Johnsonin oireyhtymä. Yliannostusoireita ovat pahoinvointi, oksentelu, ripuli ja kouristukset. Mikäli potilaalla on munuaisten vajaatoimintaa, sovitetaan annos tämän mukaisesti.