• Ei tuloksia

CYP2D6-testien vaikutukset

Taulukossa 28 on havaittujen D-CYP2D6-testien vaikutusten esiintyvyydet aineistossa. Vaikutukset luokiteltiin yleisimmin määrittämättömiksi (63 % n=10), mikä selittyi potilasasiakirjoista puuttuvilla merkinnöillä. Yleisin todettu vaikutus oli ”ei muutosta lääkitykseen” (25 % n=4).

Taulukko 28. B-CYP2D6-testien vaikutusten esiintyvyydet (n) ja suhteelliset osuudet (%).

VAIKUTUS LÄÄKEHOITOON n (%)

Lääkityksen aloittaminen 1 (6)

Ei muutosta lääkitykseen 4 (25)

Lääkityksen lopetus - -

Annoksen muuttaminen 1 (6)

Merkityksetön - -

Muu - -

Määrittämätön 10 (63)

YHTEENSÄ 16 (100)

75 10. POHDINTA

Tämän tutkimuksen tavoitteena oli analysoida Kuopion yliopistollisessa sairaalassa (KYS) teetettyjä farmakogeneettisiä testejä ja tutkia testien hyödyntämistä osana potilaiden lääkehoitoja. Suomessa ei tiettävästi ole aiempia julkaisuja aiheesta. On kuitenkin tärkeä tietää, kohdistuuko farmakogeneettinen testaaminen tarkoituksenmukaisiin lääkehoitoihin tai hyödynnetäänkö lääkehoidoissa ongelmia kokeneiden potilaiden hoidossa tarkoituksenmukaisia farmakogeneettisiä testejä kliinisissä toimintaympäristöissä – vain tehdyillä testeillä voi olla vaikutuksia potilaiden lääkehoitoihin.

KYS:ssa käyttöönotetut farmakogeneettiset testit eri erikoisaloilla

KYS:ssa käyttöönotetut farmakogeneettiset testit (B-TPMT-D, B-HLAABac, B-CYP2D6, B-SLCO1B1 ja B-Varfa-D) vastasivat niitä testejä, jotka oli otettu käyttöön muissakin kliinisissä toimintaympäristöissä (taulukko 12). KYS:ssa kannattanee selvittää ainakin CYP2C19-, CYP3A5- ja DPYD-testien lisäämistä farmakogeneettisten testien valikoimaan. Nämä testit on otettu muissa toimintayksiköissä käyttöön edellä mainittujen testien lisäksi (Luzum ym. 2017, Sissung ym. 2017, Agence de biomédecine 2019, Wang ja Weinshilboum 2019).

B-TPMT-D-testien käyttö näyttäisi vakiintuneen KYS:ssa (taulukko 17), ja näitä testejä myös hyödynnettiin laajimmin eri erikoisaloilla. Erillisillä selvityksillä voitaisi tutkia, miten suuri osuus tiopuriinihoidetuilta testataan TPMT-genotyyppi tai -entsyymiaktiivisuus KYS:ssa. Weitzelin ym.

(2018) tutkimuksen mukaan 62 %:lta määritettiin TPMT-aktiivisuus joko geenitestillä tai entsyymiaktiivisuusmittauksella, mutta osuus vaihteli erikoisaloittain. Samoin viranomaisten edellyttämät abakaviirihoitoihin liittyvät B-HLAAbac-testit näytettäisi teettävän tulosten perusteella järjestelmällisesti kaikilta HIV:iin sairastuneilta KYS:ssa, riippumatta erikoisalasta.

Pohjois-Savossa uusia HIV-tapauksia raportoitiin vuonna 2017 kahdeksalla potilaalla ja vuonna 2018 kahdella potilaalla (Terveyden ja hyvinvoinnin laitos 2019). Yhteenlaskettu määrä on siis vähäisempi verrattuna teetettyjen B-HLAAbac-testien määrään kyseisellä aikavälillä.

Tutkimuksessa CYP2D6-entsyymin variantteja selvitettiin verraten harvoin ja ainoastaan psykiatrian erikoisalalta. Käyttö on kuitenkin aloitettu vasta hiljattain, joten päätelmiä mahdollisesta CYP2D6-genotyyppitestauksen yleistymisestä KYS:ssa ei tämän aineiston perusteella voida muodostaa.

76 Polymorfinen CYP2D6-metaboliaentsyymi on kuitenkin merkittävä useiden lääkeaineiden aineenvaihdunnalle. Usean substraattilääkeaineen kohdalla muutokset CYP2D6-geenissä altistavat potilaat kliinisesti merkittäville, poikkeaville lääkevasteille (liite 1). Erityisen paljon kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia on CYP2D6-variaation ja psyykenlääkkeiden välillä, mutta lääkeviranomaiset eivät edellytä farmakogeneettisten testien teettämistä näiden lääkehoitojen kohdalla. Kansainvälisissä tutkimuksissa on havaittu yhteyksiä esimerkiksi opioidien vasteiden ja CYP2D6-metabolianopeuden välillä (esim. St Sauver ym. 2017). Tässä tutkimuksessa potilailla, joilta tutkittiin CYP2D6-entsyymin perinnöllisen metabolianopeus, oli yleisesti ottaen runsaasti lääkehoitokokeiluja. Lääkekokeilujen joukossa oli paitsi CYP2D6-entsyymin myös CYP2C19-entsyymin substraattilääkeaineita. Osalla näistä lääkeaineista, esimerkiksi amitriptyliinillä, essitalopraamilla ja sitalopraamilla, on todettu kliinisesti merkittäviä muutoksia lääkevasteissa CYP2C19-entsyymin poikkeavan metabolian seurauksena (liite 1). Kannattaisikin selvittää, hyötyisivätkö psykiatrian potilaat samanaikaisesta CYP2C19-genotyypin selvittämisestä CYP2D6-genotyypin selvittämisen rinnalla. Samoin B-CYP2D6-testien käytön laajentamista muillekin erikoisaloille, esimerkiksi opioidihoitojen yhteyteen, kannattaisi tutkia.

Tässä tutkimuksessa B-SLCO1B1-testejä teetettiin vain neljältä potilaalta koko otanta-aikavälillä.

Määrä on vähäinen, kun otetaan huomioon haittavaikutukselle altistavan variantin yleisen esiintyvyyden ja statiinien laajamittaisen käytön suomalaisten keskuudessa (Pasanen ym. 2006a, Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea ja Kansaneläkelaitos 2018). Kaikki B-SLCO1B1-testit teetettiin odotetusti sisätautien erikoisalalta. Suomessa simvastatiinihoitoon liittyvän myopatiariskin minimoimiseksi suunnattua B-SLCO1B1-testiä ei suositella rutiininomaisesti määritettäväksi (Ruokoniemi ja Strandberg 2017). Ilman suositusta testaaminen luultavasti jääkin vähäiseksi. On mahdollista, että KYS:ssa suositaan kreatiinikinaasin seurantaa lihashaittavaikutusriskien monitoroinnissa farmakogeneettisen testaamisen asemasta, mitä tulisi erillisellä selvityksellä tarkemmin tutkia.

Varfariinivasteeseen vaikuttavia perintötekijöitä määritettiin tutkimuksessa vain kerran, reaktiivisesti. Kuitenkin Antikoagulaation käsikirjan mukaan perintötekijöiden määrityksestä todetaan olevan hyötyä erityisesti suuren vuotoriskin potilailla (akuutin laskimotukoksen tai systeemisen embolian hoidossa) tai ennen elektiivistä toimenpidettä (eteisvärinä,

77 tekoläppäleikkaus) (Niemi ja Backman 2011). KYS:ssa kannattaisi erillisellä tutkimuksella selvittää B-Varfa-D-testaamisen edellytykset ja esteet, esimerkiksi kardiologeille suunnatulla kyselyhaastattelulla. Deiningerin ym. (2019) tutkimuksen mukaan kardiologit kokevat näytön puutteen hillitsevän farmakogenetiikan hyödyntämistä todellisissa hoitotilanteissa, mutta tämä ei välttämättä ole yleisin syy KYS:ssa.

Farmakogeneettisten testien käyttöaiheet KYS:ssa ja testeihin liittyneet lääkitykset

KYS:ssa teetettiin farmakogeneettisiä testejä sekä reaktiivisesti että prospektiivisesti. Kaikki B-HLAAbac-testit teetettiin suositusten mukaisesti prospektiivisesti. Testeistä B-CYP2D6-, B-SLCO1B1-ja B-Varfa-D-testit teetettiin vain reaktiivisesti, joista erityisesti kahden viimeisen prospektiivisen testaamisen mahdollisuuksia kannattaisi selvittää. B-TPMT-D-testejä teetettiin joko prospektiivisesti tai reaktiivisesti.

B-TPMT-D-testit oli pääosin kohdennettu tarkoituksenmukaisiin käyttöaiheisiin ja testeihin liittyneet lääkeaineet jakautuivat odotusten mukaisesti eri erikoisaloilla. Suositusten mukaisesti lapsipotilaille tehdyt B-TPMT-D-testit teetettiin prospektiivisesti ja pääsääntöisesti lääkkeen turvalliseen käyttöön liittyen (Lennard ym. 2014, Relling ym. 2018, U.S. Food and Drug Administration 2019d). Lasten veri- ja syöpätautien erikoisalalla yleisin lääkitys merkaptopuriini ja muilla lastentaudeilla sekä sisätautien erikoisaloilla atsatiopriini, aivan kuten Weitzelin ym. (2018) tutkimuksessa. Tässä tutkimuksessa muilla erikoisaloilla B-TPMT-D-testaamisen aiheena olleet lääkitykset jäivät yleisimmin määrittämättä, mikä korostaa kirjaamisen merkitystä. Kun TPMT-testit teetetään reaktiivisesti haittavaikutusepäilyn vuoksi, on huomioitava, että vain hematologisilla haitoilla on todettu yhteys TPMT-entsyymin puutteelliseen toimintaan (Liu ym. 2015). Muihin kuin hematologisiin haittoihin teetetyt TPMT-testit eivät tuo lisäarvoa potilaan haittavaikutusten syyn selvittämiseen. Tässä tutkimuksessa reaktiivisesti haittavaikutuksen vuoksi teetetyistä testeistä alle puolet oli hematologisia haittoja, mitä voidaan ohjeistuksella tarkoituksenmukaistaa.

Muiden farmakogeneettisten testien (B-CYP2D6, B-HLAAbac ja B-SLCO1B1) käyttöaiheet olivat tulosten perusteella tarkoituksenmukaisia. Samoin tarkoituksenmukaisesti HLAAbac-testaamiseen liittyi kaikissa tapauksissa abakaviiri ja SLCO1B1-HLAAbac-testaamiseen statiinilääkitys. B-CYP2D6-testejä koskevat lääkeaineet jäivät osittain määrittämättömiksi, miltä osin päätelmiä

78 tarkoituksenmukaisiin lääkehoitoihin kohdentamisesta ei voida varmuudella tehdä. Lisäksi on huomattava, että CYP2D6-testien osalta tutkimuksessa raportoidut lääkeaineryhmät aliarvioivat sitä lääkeaineiden määrää, jota testit todellisuudessa koskivat. B-Varfa-D-testi teetettiin reaktiivisesti, puutteellisen tehon vuoksi. Testin hyödyt potilaalle olisivat todennäköisesti olleet suuremmat, mikäli testi olisi teetetty prospektiivisesti, sillä potilaalle oli jo ehtinyt muodostua syvä laskimotukos varfariinihoidosta huolimatta.

Farmakogeneettisten testien tulokset ja vaikutukset potilaiden lääkehoitoihin KYS:ssa

Prospektiivisesti teetettyjen TPMT-testien tulosten, eli TPMT-metabolianopeuden jakauman, havaittiin odotetusti noudattavan yleistä suomalaisessa väestössä esiintyvää TPMT-metabolianopeuden jakaumaa. Tulos on myös linjassa muiden vastaavien tutkimusten kanssa (Bell ym. 2014, Manzi ym. 2017). Reaktiivisesti teetettyjä B-TPMT-D-testejä tarkasteltaessa sisätautien erikoisalalla havaittiin, että osittain pienentynyt TPMT-metabolianopeus esiintyi huomattavan paljon yleisemmin kuin väestössä yleensä. Voisikin olla hyödyllistä teettää B-TPMT-D-testi tiopuriinien haittavaikutuksia kokeneilta nykyistä järjestelmällisemmin. Odotusten mukaisesti, lääkehoito yleisimmin aloitettiin tai muutosta lääkitykseen ei tehty B-TPMT-D testituloksen seurauksena niillä erikoisaloilla, joilla prospektiivinen testaaminen oli yleisintä (taulukko 26). Sen sijaan, mikäli potilaalla todettiin osittain pienentynyt TPMT-metabolianopeus, lääkärit päätyivät joko lopettamaan lääkehoidon tai muuttamaan annosta yleisemmin kuin kokonaisjoukossa (taulukko 27). Lisäksi osittain heikentyneen TPMT-metabolianopeuden potilaiden aloitetuista lääkehoidoista valtaosa aloitettiin pienennetyllä annoksella, mikä kertoo testituloksen ottamisesta huomioon lääkettä määrätessä. Yhdysvaltalaisen tutkimuksen mukaan lääkärit muuttivat lääkemääräystä 50 % (n=10) tapauksista korkeimpaan riskiluokkaan määritellyistä geeni–lääke-yhteisvaikutuksista (O’Donnell ym. 2016). Tutkimuksen tulokset ovat siis linjassa O’Donnellin ym.

(2016) tutkimuksen kanssa. Kaiken kaikkiaan TPMT-testien voidaan todeta ohjaavan tiopuriinilääkehoitojen määräämistä pääsääntöisesti tarkoituksenmukaisesti KYS:ssa.

Tutkimuksessa B-HLAAbac-testatut olivat suomalaistaustaisia ja heidät todettiin HLA-B*57:01-negatiivisiksi. Suomalaisilla HLA-B*57:01-alleeli onkin harvinainen, esiintyvyys ollessa noin 2,2 % (Orkin ym. 2010). Myös kansainvälisten tutkimusten perusteella B-HLAAbac-testi teetetään HIV-potilailta rutiininomaisesti, jolloin HLA-B*57:01 alleelifrekvenssit ovat noudattaneet muissakin

79 klinikoissa yleisväestössä esiintyvää jakaumaa (Golsdpiel ym. 2019). B-HLAAbac-testien yleisin havaittu seuraus oli ”muu”, millä viitattiin lääkkeen aloitukseen tulevaisuudessa. Havainto on johdonmukainen, sillä abakaviiria ei yleensä aloiteta välittömästi HIV-infektion varmistuttua, vaan taudin myöhemmässä vaiheessa.

Tutkimuksessa B-CYP2D6-testit teetettiin kliinisen harkinnan mukaan potilailta, joilla oli ollut ongelmia lääkehoidoissa. Tutkituilla ei kuitenkaan todettu poikkeavia CYP2D6-entsyymin metabolianopeuksia. On myös huomioitava, että tutkituilla saattoi olla käytössä CYP2D6-entsyymin toimintaa estävä lääkitys – retrospektiivisen luonteen vuoksi samanaikaisen lääkityksen tarkastelua ei voitu tehdä tässä tutkimuksessa. B-CYP2D6-testien osalta määrittämättömien seurauksien osuus kaikista seurauksista oli huomattava. Vain 13 %:lla potilaista testituloksella voitiin katsoa olevan vaikutuksia lääkkeen määräämiseen. CYP2D6-metabolianopeuden selvittäminen saattoikin olla useimpien potilaiden kohdalla poikkeavien lääkevasteiden poissulkeva selitys, millä todennäköisesti oli vaikutuksensa niin potilaaseen kuin hoitoa suunnittelevaan lääkäriinkin. Toisaalta on havaittu, että esimerkiksi vaikeaa masennusta sairastavien potilaiden lääkityksiä ei aina muuteta genotyypille optimaaliseksi, vaikka tieto genotyypistä olisi ollut saatavilla (Greden ym. 2019). Myös potilaan aiemmat lääkekokemukset voivat vaikuttaa lääkkeen määräämiseen (St Sauver ym. 2016). Näin ollen lääkitysmuutoksia ei välttämättä olisi ollut odotettavissa, vaikka CYP2D6-testitulokset olisivat olleet poikkeavia.

Kaikilla B-SLCO1B1-testatuilla havaittiin lihashaittavaikutuksille altistava varianttialleeli c.521T>C perimässään. Varianttialleelin c.521T>C onkin todettu olevan suomalaisilla yleinen (Pasanen ym.

2006). Reaktiivisella lähestymistavalla siis saavutettiin kaikissa tapauksissa mahdollinen selitys statiinihoidon aikana ilmenneille lihashaittavaikutuksille. Tässä tutkimuksessa B-SLCO1B1-testitulokset johtivat yhtä usein statiinihoidon lopetukseen kuin statiinin vaihtoonkin. Lääkkeiden vaihdot tehtiin simvastatiinista tai rosuvastatiinista fluvastatiiniin. Farmakogenetiikan asiantuntijatahojen suosituksissa simvastatiini suositellaankin vaihtamaan toiseen statiiniin tai alentamaan simvastatiinin annosta osittain heikentyneen ja heikentyneen SLCO1B1 genotyypin potilailla (Ramsey ym. 2014, GeneRx-tietokanta 2019). Varianttialleelin c.521T>C ja fluvastatiinin farmakokineettisillä ominaisuuksilla ei aiemmin havaittu olevan yhteyttä (Niemi ym. 2006), mutta hiljattain variantin todettiin vaikuttavan fluvastatiinin aktiivisen metaboliitin kinetiikkaan

80 (Hirvensalo ym. 2019). Samaten fluvastatiinia metaboloivan CYP2C19-entsyymin heikentyneeseen toimintaan johtavat variantit voivat osaltaan nostaa fluvastatiinin plasmapitoisuutta, altistaen haittavaikutuksille (Daly ym. 2017). Statiinin vaihdos tulisi siis suorittaa potilasta edelleen monitoroiden. On myös huomioitava, että potilaan ominaisuudet, kuten ikä ja sukupuoli, sekä muut sairaudet voivat altistaa potilaita statiinien aiheuttamalle myopatialle (Thompson ym. 2003, Schech ym. 2007). Koska B-SLCO1B1-testeillä oli potilaiden lääkehoitoihin selkeitä myönteisiä vaikutuksia, kannattanee näitä testejä suositella teettämään aktiivisemmin potilailta.

B-Varfa-D-testatulla potilaalla löydettiin variantti VKORC1 -1639GG, 1173CC, jonka on todettu olevan yhteydessä suurentuneeseen VKORC1-entsyymin aktiivisuuteen ja edelleen suurentuneeseen varfariinin annostarpeeseen (Limdi ym. 2010, Johnson ym. 2017). Kirjallisuudessa on kuvattu tällä genotyypillä esiintyvän useammin varfariiniresistenssiä verrattuna AA tai GA-genotyyppeihin (Johnson ym. 2015). Potilaan toisen osatutkimuksen, B-CYP2C9-testin, tulos oli CYP2C9*1/*1-genotyyppi, mikä vastaa CYP2C9-entsyymin normaalia metabolianopeutta, millä ei ole todettu olevan annoslaskua edellyttävää vaikutusta (Johnson ym. 2015). Voidaankin todeta, että potilaan perimä (VKORC1-variantti) myötävaikutti varfariinihoidon epäonnistumiseen. B-Varfa-D-tutkitun potilaan kohdalla testi teetettiin haittavaikutuksen jo ilmettyä potilaalle. Näin ollen oli odotettavaa, että testin merkitys potilaan tulevaan lääkehoitoon jäi kirjaamatta.

B-Varfa-D-testien vaikutuksia lääkehoitoihin olisi hyvä selvittää suomalaisissa kliinisissä toimintaympäristöissä, samoin kuin vaikutuksia päätetapahtumiinkin. Kansainvälisissä tutkimuksissa varfariinihoitoihin liittyvillä farmakogeneettisillä testeillä tai algoritmeilla ei ole voitu osoittaa olevan vaikutusta kliinisiin päätetapahtumiin pragmaattisissa tai kontrolloiduissakaan kokeissa (Roth ym. 2014, Leary ym. 2019, Yang ym. 2019). Tutkimusten mukaan prospektiivisella farmakogeneettisellä tutkimuksella saavutetaan tavanomaista hoitokäytäntöä nopeammin vakaa INR-taso erityisesti varfariinihoidon aloituksen yhteydessä (Yang ym. 2019). Potilaan kohdalla hoitotulos olisi saattanut olla parempi, mikäli potilaan genotyyppiä olisi hyödynnetty varfariinin annostelua suunniteltaessa tai aloitettu antikoagulaatiohoito vaihtoehtoisella lääkityksellä.

Farmakogeneettisten testien vaikutuksia tarkasteltaessa on huomioitava, että merkityksettömien ja määrittämättömien testien vaikutusten osuudet olivat huomattavat tässä tutkimuksessa. Niin

81 merkityksettömien kuin määrittämättömien havaintojen tulisi olla mahdollisimman pienet, sillä epätarkoituksenmukainen ajoitus tai puutteelliset merkinnät potilasasiakirjoissa voivat paitsi aiheuttaa lisäkustannuksia myös poissulkea geneettisen tiedon huomioimisen mahdollisuuden lääkettä määrättäessä tulevaisuudessa. Tietyiltä osin B-TPMT-D-testien ajoitusta kannattaneekin tarkastella uudelleen. Kirurgian erikoisaloilla merkityksettömät testit liittyivät potilaiden hoitoon sitoutumiseen, mihin niin ikään kannattaisi kiinnittää huomiota. Farmakogeneettisiin testeihin liittyvien tietojen kirjaamista tulisi tehostaa, jotta tuloksia voitaisi hyödyntää läpi potilaiden eliniän.

Farmakogeneettisten testien epätarkoituksenmukaista kohdentamista suurempi ongelma on kuitenkin testien alihyödyntäminen. Tässä tutkimuksessa ei tarkasteltu kustannusvaikuttavuusnäkökulmaa, mutta testien hinnat tiedetään selkeästi edullisemmiksi kuin esimerkiksi lääkkeiden aiheuttamat, sairaalahoitoa vaativat haittavaikutukset. Tässäkin tutkimuksessa statiineilla hoidetulla potilaalla ilmeni rabdomyolyysi. Haittavaikutus olisi todennäköisesti vältetty teettämällä B-SLCO1B1-testi jo aiemmin, sillä potilas todettiin haittatapahtuman jälkeen homotsygootiksi variantin c.521T>C kantajaksi. Sama koskee potilasta, jolla todettiin suurentuneeseen varfariinin annostarpeeseen johtava genotyyppi, ja joka sai syvän laskimotukoksen varfariinihoidosta huolimatta. Yksin kreatiinikinaasin plasmapitoisuuden tai INR-arvojen seuraaminen eivät riittäneet haittavaikutuksen estoon tai tehon varmistamiseen. Kaiken kaikkiaan farmakogeneettistä testaamista kannattaisi suosia nykyistä enemmän tilanteissa, joissa voidaan myötävaikuttaa rationaalisen lääkehoidon toteutumiseen.

10.1 Tutkimuksen rajoitukset

Tehtyyn tutkimukseen liittyy rajoituksia ja mahdollisia virhelähteitä. Ensiksi, tutkimukseen voitiin ottaa mukaan vain ne farmakogeneettiset testit, jotka pyydettiin sähköisesti ISLAB:n kautta. Muihin tutkimusyksiköihin lähetetyt farmakogeneettiset testit ovat siten analysoimatta. Suuntaa-antavia tietoja muissa yksiköissä teetettyjen testien määrästä oli saatavilla ISLAB:n laskutustiedoista, minkä mukaan testejä ei tehty merkittävästi paljon enemmän muiden yksiköiden kautta (Kati Pulkkinen, ISLAB, henkilökohtainen tiedonanto 12.11.2019). Ei ole tiedossa, poikkeavatko muihin tutkimusyksiköihin lähetetyt pyynnöt tässä tutkimuksessa olevista pyynnöistä potilaiden tai käyttöaiheiden osalta.

82 Toisena tutkimuksen luotettavuutta mahdollisesti heikensi otosten muodostaminen ja valikoiminen. Aineiston analysointia potilastietojärjestelmästä ei voitu tehdä kaikille potilaille, joten päädyttiin satunnaisotosten muodostamiseen osasta aineistoa. B-TPMT-D-testien osalta lasten veri- ja syöpätautien erikoisalan sekä muiden lastentautien otokseen liittyvät havainnot käyttöaiheiden, lääkeaineiden sekä seurausten suhteen vastasivat odotuksia. Muiden operatiivisten erikoisalojen otoksessa merkittävät osuudet käyttöaiheista, lääkeaineista ja seurauksista jäi määrittämättömiksi.

Havainto ei välttämättä johdu epäonnistuneesta otannasta, vaan muiden operatiivisten erikoisalojen toimintojen luonteista, joissa potilailla ei vielä sairaalaan tai osastolle saapuessa ole diagnooseja. Näin ollen muiden operatiivisten erikoisaloilla todennäköisesti on teetetty B-TPMT-D-testi muiden tutkimusten yhteydessä, epäiltäessä potilaalla esimerkiksi pahanlaatuista verisairautta. Epäilyvaiheessa käyttöaiheita ei kenties ole tarkoituksellisesti merkitty potilasasiakirjoihin. B-HLAAbac-testien oletettiin koskevan vain abakaviirihoitoja ja kaikkien testien oletettiin liittyvän samaan käyttöaiheeseen. Tulokset tukivat näitä oletuksia täysin. Näin ollen otosten muodostamista voidaan pitää onnistuneena, vaikkakin otantaan liittyy aina myös virheen mahdollisuus.

Kolmantena virhelähteenä tutkimuksessa oli retrospektiivinen näkökulma: potilasasiakirjojen merkinnät saattoivat olla puutteelliset tätä tutkimusta ajatellen eikä tietojen täydennys jälkikäteen ollut käytännössä mahdollista. Esimerkiksi potilaiden lääkitys oli saatettu kuvata puutteellisesti potilasasiakirjoihin tai testituloksen ja seurauksen välinen yhteys saattoi olla irrallisesti ilmaistuna.

Tällaisissa ja muissa tulkinnanvaraisissa tilanteissa käytettiin luokittelua ”määrittämätön”, jotta vääristymältä vältyttiin. Toisaalta suuri määrittämättömien luokitusten osuus tutkimuksessa heikensi tulosten luotettavuutta. Samoin potilaiden hoitoon sitoutumiseen liittyvät huomiot oli kirjattu potilasasiakirjoihin vain harvoin. Hoitoon sitoutumisella on kuitenkin tutkimusten mukaan merkittävä vaikutus lääkehoidon tehoon.

On myös mahdollista, että tutkimusaineistoa kerättäessä olennaisia merkintöjä jäi havaitsematta, sillä potilastietojärjestelmiin tieto syötetään ja myös etsitään manuaalisesti. Tässä tutkimuksessa hakusanojen käytöllä pyrittiin tehostamaan testeihin liittyvän tiedon löytymistä. On kuitenkin mahdollista, että eri testien kohdalla hakusanojen muotoilu onnistui paremmin kuin toisilla.

Esimerkiksi B-testin kohdalla ei ollut mahdollista hakea tietoja kaikilla mahdollisilla

CYP2D6-83 entsyymin substraatteja sisältävien valmisteiden kauppanimillä. Toistettavuuden parantamiseksi tietojen keruuta varten tulisi muodostaa validoitu prosessi.

Toistettavuutta heikensi myös tietojen kerääminen potilasasiakirjoista vain yhden henkilön toimesta. Mikäli useampi henkilö olisi käynyt tiedot läpi tai luokittelut olisi muodostettu validoidun järjestelmän mukaisesti, voitaisi tuloksia pitää luotettavampina. Kuitenkin ottaen huomioon tämän tutkimuksen tarkoituksen ja tavoitteet, tutkimukseen valitut menetelmät soveltuvat käyttötarkoitukseensa riittävän hyvin.

10.2 Tulosten hyödynnettävyys

Tutkimuksessa selvisivät KYS:ssa muotoutuneet farmakogeneettisen testaamisen käytännöt.

Tutkimuksen avulla löydettiin myös testaamisen kehittämiskohteita. Ohjeistuksen avulla farmakogeneettistä testaamista voidaan hyödyntää potilaiden lääkehoidon tukena. Tällöin perimän aiheuttama vaihtelu lääkevasteessa voidaan ennakoida ja todennäköisemmin saavuttaa turvallisuuden, taloudellisuuden ja tarkoituksenmukaisuuden tavoitteet potilaiden lääkehoidossa.

Laajemmin tarkasteltuna, tämä tutkimus tarjoaa ainutlaatuisen näkökulman farmakogeneettiseen testaamiseen kliinisessä toimintaympäristössä Suomessa, sillä vastaavia aiempia suomalaisjulkaisuja ei tiettävästi ole. Tämän tutkimuksen tulokset kuvaavat hyvin KYS:n eri erikoisalojen hyödyntämiä farmakogeneettisiä testejä ja testien vaikutuksia potilaiden lääkehoitoihin lähes viimeisten kymmenen vuoden ajalta. Toimintaympäristöt poikkeavat toisistaan, joten tämän tutkimuksen tulosten hyödyntämiseen muissa yksiköissä kannattanee suhtautua varauksellisesti. Tämän tutkimuksen tuloksia voivat hyödyntää myös farmakogeneettisiä palveluja tarjoavat tahot.

84 11. PÄÄTELMÄT

• TPMT-D-testien käyttö näyttää vakiintuneen, mutta muita testejä (HLAABac, B-CYP2D6, B-SLCO1B1 ja B-Varfa-D) on teetetty vasta viime vuosina. Erityisesti B-SLCO1B1 ja B-Varfa-D-testejä teetettiin hyvin vähäisiä määriä (n=4 ja n=1). Todennäköisesti useammat potilaat voisivat kuitenkin hyötyä näistä testeistä.

• Testivalikoiman laajentamisen mahdollisuuksia kannattaa selvittää. Esimerkiksi B-CYP2C19-testiä voitaisi hyödyntää tiettyjen masennuslääkkeiden ja klopidogreelivasteen ennakoinnissa.

• Farmakogeneettiset testit on otettu useilla erikoisaloilla käyttöön KYS:ssa. Kuitenkin erityisesti CYP2D6-testiä voitaisi hyödyntää nykyistä laajemmin eri erikoisaloilla, esimerkiksi opioidien vasteiden ennakoinnissa sisätautien ja kirurgian erikoisaloilla.

• Farmakogeneettiset testit näyttäisivät kohdentuvan tarkoituksenmukaisiin lääkehoitoihin KYS:ssa. Erityisesti B-CYP2D6-testituloksista oli hyötyä useamman lääkehoidon tehon ja turvallisuuden varmistamisessa yksittäisen potilaan kohdalla.

• Farmakogeneettiset testit kohdentuivat pääsääntöisesti tarkoituksenmukaisiin käyttöaiheisiin KYS:ssa, mutta osa reaktiivisista B-TPMT-D-testeistä kohdentui epätarkoituksenmukaisesti muihin kuin luuydinhaittojen selvitykseen. SLCO1B1 ja B-Varfa-D prospektiivisen testaamisen mahdollisuuksia kannattaa selvittää KYS:ssa.

• Prospektiivisesti teetettyjen testien tulokset noudattivat yleisväestössä esiintyvää alleelifrekvenssijakaumaa. Reaktiivisesti teetetyt testit tavoittivat poikkeavia genotyyppejä: B-TPMT-D 26 % (n=5), B-SLCO1B1 100 % (n=4) ja B-Varfa-D-testien 100 % (n=1). Sen sijaan kaikilla B-tutkituilla (100 % n=16) oli normaali CYP2D6-metabolianopeus.

• Farmakogeneettiset testit näyttivät ohjaavan tarkoituksenmukaiseen lääkkeenmääräämiseen TPMT-D, HLAAbac- ja SLCO1B1-testatuilla. CYP2D6- ja B-Varfa-D-testien vaikutukset jäivät määrittämättömiksi.

• Farmakogeneettisen testaamisen käyttöaiheet, lääkitykset, testitulokset ja vaikutukset potilaiden lääkehoitoihin tulisi kirjata selkeämmin potilasasiakirjoihin, jotta varmistetaan testitulosten tehokas hyödyntäminen läpi potilaiden eliniän.

85 12. YHTEENVETO

Taulukkoon 29 on koottu yhteenveto farmakogeneettisten testien yleisistä käyttöaiheista potilaiden rationaalisen lääkehoidon edistämiseksi.

Taulukko 29. Farmakogeneettiset testit lääkehoidon tukena.

LÄÄKEHOITO (MARKKERI)

MIKSI MILLOIN TULOKSEN TULKINTA

Abakaviiri

Luuydinlaman riski. Ainakin leukemiaa sairastavilta lapsipotilailta ennen lääkehoidon lääkkeiden teho on alentunut hitailla CYP2D6-metaboloijilla.

Puutteellinen vaste. Kun tarvittaessa voidaan harkita vaihtoehtoisia lääkityksiä (esim.

tikagrelori, prasugreeli). Muut lääkehoidot Hoidollinen perustelu,

esimerkiksi

1TPMT-metabolianopeus voidaan arvioida myös TPMT-aktiivisuusmittauksella (fenotyypitys).

Lähteet: Niemi ja Backman 2011, Duodecim lääketietokanta 2019, GeneRx-tietokanta 2019

86 KIRJALLISUUS

1000 Genomes Project Consortium: Abercasis G, Altshuler D, ym.: A map of human genome variation from population-scale sequencing. Nature 467(7319): 1061–1073, 2010

1000 Genomes Project Consortium, Abecasis G, Auton A ym.: An integrated map of genetic variation from 1,092 human genomes. Nature 491(7422):56–65, 2012

Aarnio E, Martikainen J: Lääkehoitoon sitoutumisella on merkittäviä yhteiskunnallisia vaikutuksia, Sic! 1, 2016 http://sic.fimea.fi

Abaji R, Krajinovic M: Thiopurine S-methyltransferase polymorphisms in acute lymphoblastic leukemia, inflammatory bowel disease and autoimmune disorders: influence on treatment response. Pharmgenomics Pers Med 10: 143–156, 2017

Abomics: GeneRx - Farmakogeneettinen Tietokanta. Haettu Internetistä 19.1.2020 www.abomics.fi/fi/generx

Agence de biomédecine: Activité nationale de pharmacogénétique pratiquée dans le cadre des soins, sur prescription, déclarée à l'agence de biomédecine. Haettu Internetistä 13.11.2019 www.pharmacogenetics.fr

Aguilar M, Hart R: Oral anticoagulants for preventing stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation and no previous history of stroke or transient ischemic attacks. Cochrane Database Syst Rev 2005, Issue 3 Art. No.:CD001927 Aithal G, Day C, Kesteven P, Daly A: Association of polymorphisms in the cytochrome P450 CYP2C9 with warfarin dose requirements and risk of bleeding complications. Lancet 353(9154): 717–719, 1999

Alfirevic A, Jorgensen A, Williamson PR, Chadwick DW, Park BK, Pirmohamed M: HLA-B locus in Caucasian patients with carbamazepine hypersensitivity. Pharmacogenomics 7(6): 813–818, 2006

Alfirevic A, Neely D, Armitage J ym: Phenotype standardization for statin‐induced myotoxicity. Clin. Pharmacol Ther 96(4): 470–476, 2014

Alfirevic A, Pirmohamed M: Genomics of adverse drug reactions. Trends Pharmacol Sci 38(1): 100–109, 2017

Amstutz U, Henricks L, Offer S, Barbarino J, Schellens J, Swen J: Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for dihydropyrimidine dehydrogenase genotype and fluoropyrimidine dosing: 2017 update. Clin Pharmacol Ther 103(2): 210–216, 2018

Appell M, Berg J, Duley J ym.: Nomenclature for alleles of the thiopurine methyltransferase gene. Pharmacogenet Genomics 23(4): 242–248, 2013

Balwani M, Burrow T, Charrow J ym.: Recommendations for the use of eliglustat in the treatment of adults with Gaucher disease type 1 in the United States. Mol Genet Metab 117(2): 95–103, 2016

Bell G, Crews K, Wilkinson M ym.: Development and use of active clinical decision support for preemptive pharmacogenomics. J Am Med Inform Assoc 21(e1): e93–e99, 2014

Belmatoug N, Di Rocco M, Fraga C ym.: Management and monitoring recommendations for the use of eliglustat in adults with type 1 Gaucher disease in Europe. Eur J Intern Med 37: 25–32, 2017

Bielinski S, Olson J, Pathak J ym.: Preemptive genotyping for personalized medicine: design of the right drug, right dose, right time—using genomic data to individualize treatment protocol. Mayo Clin Proc 89(1): 25–33, 2014

Bloss C, Schork N, Topol E: Direct-to-consumer pharmacogenomic testing is associated with increased physician utilisation. J Med Genet 51(2): 83–89, 2014

Borden B, Lee S, Danahey K ym.: Patient-provider communications about pharmacogenomic results increase patient recall of medication changes. Pharmacogenomics J 19(6): 528–537, 2019

Borges S, Desta Z, Jin Y ym.: Composite functional genetic and comedication CYP2D6 activity score in predicting tamoxifen drug exposure among breast cancer patients. J Clin Pharmacol 50(4): 450–458, 2010

Borry P: Statement of the ESHG on direct-to-consumer genetic testing for health-related purposes European society of

Borry P: Statement of the ESHG on direct-to-consumer genetic testing for health-related purposes European society of

LIITTYVÄT TIEDOSTOT