• Ei tuloksia

Automaation haasteet ja hyödyt lääkkeiden käyttökuntoon saattamisessa

3. Lääkkeiden käyttökuntoon saattaminen

3.8. Automaation haasteet ja hyödyt lääkkeiden käyttökuntoon saattamisessa

Suonensisäisiä lääkkeitä valmistavien tai käyttökuntoon saattavien robottien avulla voidaan suojata valmistusympäristöä lääkkeeltä, vähentää henkilökunnan altistumista ja suojata steriiliä lääkevalmistetta kontaminaatiolta (Sessink ym. 2015, Metsämuuronen 2019). Työn keskittäminen sairaala-apteekkiin on suositeltavaa erityisesti, jos osastolla ei ole LIV -kaappia käytössä ja lääkkeitä joudutaan saattamaan käyttökuntoon potilashuoneen pöydällä, jolloin lääke voi kontaminoitua tai työntekijä altistua antibiooteille (Austin ym. 2015). Tutkimusten mukaan automaation avulla on pystytty valmistamaan steriilisti ja EU:n GMP:n vaatimusten mukaisesti parenteraalisesti annosteltavia lääkkeitä (Krämer ym. 2016, Geersing ym. 2019). Keskitetysti sairaala-apteekissa valmistetut tai käyttökuntoon saatetut lääkkeet ovat olleet mikrobiologisesti puhtaampia ja niiden säilyvyys on ollut parempi kuin osastolla valmistetuilla lääkkeillä (Austin ja Elia 2009, Austin ym.

2015).

Automaation avulla voidaan vähentää käyttökuntoon saattamiseen liittyviä virheitä, kuten lasku- tai mittausvirheistä johtuvia vääriä lääkeainepitoisuuksia ja valmistaa pitoisuudeltaan tasalaatuisempia annoksia, kuin manuaalisesti osastolla (Seger ym. 2012, Hedlund ym. 2017, Soumoy ja Hecq 2019).

Annostarkkuutta on tutkittu muun muassa vertaamalla ensiapuosastolla valmistettujen infuusioiden ja sairaala-apteekissa automaation avulla valmistettujen infuusioiden konsentraatiota (Dehmel ym.

2011). Enemmän vaihtelua havaittiin osastolla valmistetuissa annoksissa. Automaation avulla

16 voidaan vähentää inhimillisiä virheitä ja annostarkkuus saadaan automaation avulla tarkemmaksi kuin manuaalisesti (Seger ym. 2012, Amodeo ym. 2019). Käyttökuntoon saattaminen automaation avulla on joissakin tutkimuksissa ollut hitaampaa kuin manuaalisesti tehtävä (Seger ym. 2012).

Kuitenkin uusilla antibioottiroboteilla on pystytty tehokkaasti saattamaan käyttökuntoon parenteraalisesti annosteltavia mikrobilääkkeitä, kuten kefuroksiimia, jota on KYS:ssa tuotettu jopa 240 annosta tunnissa (Metsämuuronen 2019).

Antibioottien käyttökuntoon saattaminen saattaa aiheuttaa työntekijälle kipuoireita staattisten työasentojen ja toistuvien käsi- ja ranneliikkeiden johdosta (Metsämuuronen 2019). Kun robotti suorittaa raskaammat työvaiheet, kuten sekoittamisen ja ruiskuun vetämisen, työntekijöiden tuki- ja liikuntaelimistön oireet voivat helpottua (Metsämuuronen 2019, Soumoy ja Hecq 2019). Myös työturvallisuus ja allergiset oireet voivat parantua robotiikan myötä (Seger ym. 2012). KYS:illä noin puolet osastofarmaseuteista ja sairaanhoitajista, joilla on ollut iho- tai hengitystieoireita, on kokenut oireidensa helpottaneen automaation myötä (Metsämuuronen 2019). Valmiit kefuroksiimiruiskut ovat olleet kysyttyjä osastoilla ja myös käyttövalmiille piperasilliini-tatsobaktaamiruiskuille on ollut tarvetta.

Automaatiojärjestelmien avulla voidaan edesauttaa katkeamattoman lääkehoitoketjun toteutumista, kun tieto saadaan integroitua eri käyttöjärjestelmiin, siten että se on reaaliaikaista ja kaikkien asianosaisten käytettävissä (Metsämuuronen 2019). Tavoitteena olisi integroida automaatiolaitteiden käyttöjärjestelmät, erityisesti älylääkekaapit, potilastietojärjestelmät, sairaala-apteekin toiminnanohjausjärjestelmä ja käyttäjähallintajärjestelmä toisiinsa. Toisaalta automaation käyttöönotto vaatii resursseja ja henkilöstön uudelleenkoulutusta työtehtävien muuttumisen myötä (Schneider 2018, Metsämuuronen 2019). Työntekijät saattavat tarvita lisäkoulutusta, kun työtehtäviä voidaan siirtää ammattiryhmältä toiselle. Toisaalta tällöin myös työntekijöiden työaikaa vapautuu potilastyöhön. Automaation käyttöönoton hyödyistä ja haasteista sairaala-apteekeissa on saatavilla vielä rajallisesti tieteellistä tutkimustietoa (Boyd ja Chaffee 2019). Enemmän tietoa tarvitaankin tulevaisuudessa päätöksenteon tueksi, kun investoidaan uusiin laitteistoihin.

17 3.9. Liukoisuuden, aineen ominaisuuksien ja sekoituksen vaikutus lääkkeen käyttökuntoon

saattamiseen

Lääkkeen käyttökuntoon saattaminen tarkoittaa usein liuottimen lisäämistä kuiva-aineeseen tai konsentraatin laimennusta (Suvikas-Peltonen 2017). Lääkeaineen liukoisuus ja aineen ominaisuudet vaikuttavat käyttökuntoonsaattamisprosessiin ja ovat tärkeitä muun muassa lääkekehityksessä.

3.9.1. Liukoisuus

Liuos koostuu vähintään kahdesta komponentista, jotka ovat sekoittuneena toisiinsa ja muodostavat yhden molekyylitasolla homogeenisen faasin (Aulton 2018a). Liuos koostuu liuottimesta ja siihen liuenneesta aineesta. Molekyylien tai ionien siirtymistä kiinteästä aineesta liuokseen kutsutaan liukenemiseksi (dissoluutio). Liukenemisnopeus riippuu kiinteän aineen molekyylien ja liuottimen affiniteetista ja sen laajuus riippuu aineen liukoisuudesta liuottimeen. Liukoisuus on liuenneen aineen määrä tasapainoliukoisuustilassa, kun liuos on saturoitunut. Liuos, jossa liuennutta ainetta on vähemmän kuin tasapainotilassa, on subsaturoitunut, ja jos sitä on enemmän, on liuos supersaturoitunut.

Liukenemisessa tapahtuu ensin rajapintareaktio, missä kiinteät molekyylit vapautuvat kiinteästä aineesta nesteeseen, jonka jälkeen ne liikkuvat diffuusion avulla kidettä ympäröivän saturoituneen raja-alueen läpi bulk -liuokseen (Aulton 2018a). Jotta kiinteän aineen molekyylit voivat korvaantua nesteen molekyyleillä, tulee nesteen ja kiinteän aineen attraktiivisten voimien olla suurempia kuin kidettä koossa pitävien kohesiivisten voimien. Jotta liukeneminen voisi tapahtua spontaanisti, tulee vapaan energian muutos (Gibbsin G) olla negatiivinen. Vapaa energia kuvastaa systeemin kykyä tehdä työtä. Liukeneminen on yleensä endoterminen reaktio, joka tarvitsee lämpöä ympäristöstä ja viilentää liuosta. Liukenemisnopeutta rajoittaa yleensä vapautuneiden molekyylien liikkuminen staattisen raja-alueen läpi. Jos liuottimen tilavuus on suuri, tai liuennutta ainetta poistuu bulk nesteestä, liukeneminen tapahtuu sink -olosuhteissa. Sink -olosuhteet vallitsevat esimerkiksi silloin, kun lääkeainetta imeytyy elimistöön mahasuolikanavasta nopeammin, kuin sitä liukenee valmisteesta mahasuolikanavan nesteisiin. Jos sink -olosuhteita ei ole, liukenemisnopeus hidastuu.

Kiinteän aineen pinta-ala vaikuttaa liukenemisnopeuteen ja pienemmät partikkelit liukenevat nopeammin (Aulton 2018a). Jauhamalla ja pienentämällä lääkeaineen partikkelikokoa voidaankin nopeuttaa liukenemista. Mikäli jauhe on kohesiivista ja muodostaa yhtenäisiä massoja, kostutusaineilla voidaan edesauttaa jauhepartikkelien dispersiota ja siten liukenemista. Partikkelien

18 huokoisuus vaikuttaa myös partikkelin pinta-alaan ja siten nopeuttaa liukenemista. Myös liuoksen lämpötila, liuoksen koostumus, kiinteiden partikkelien molekyylirakenne, kiderakenne ja muiden aineiden vaikutus vaikuttaa liukenemisnopeuteen. Jos liuosta on paljon, sink -olosuhteet ovat todennäköisempiä. Tämä on hyvä huomioida, koska esimerkiksi mahan nestepitoisuus voi vaihdella suuresti. Tämän vuoksi oraalisesti annosteltavia lääkkeitä suositellaankin usein ottamaan vesilasillisen kera. Tämä voi myös aiheuttaa haasteita lääkkeen imeytymiselle muun muassa supoista.

Rajakerroksen paksuus vaikuttaa myös liukenemisnopeuteen. Sekoituksella voidaan pienentää tätä rajakerrosta in vitro, mutta in vivo olosuhteisiin ei voida vaikuttaa.

Aineen liukoisuus voidaan arvioida aineen ja liuottimen kemiallisten ominaisuuksien perusteella, esimerkiksi polaariset aineet liukenevat paremmin polaariseen liuottimeen (Aulton 2018a). Aineen molekyylirakenne vaikuttaa suuresti sen liukoisuuteen, ja pienetkin muutokset rakenteessa voivat muuttaa liukoisuutta merkittävästi. Esimerkiksi hydrofiilisen hydroksyyliryhmän lisääminen voi parantaa aineen liukoisuutta veteen. Myös suolamuoto ja ionisoituminen vedessä edesauttaa liukoisuutta. Amorfinen muoto voi parantaa lääkeaineen liukoisuutta, mutta hydraattien (kiderakenteessa mukana vesimolekyylejä) liukenemisnopeus taas on usein huonompi. Aineen kiderakenteen muutokset, eri polymorfit, ovat stabiilisuudeltaan erilaisia, joka vaikuttaa myös niiden liukoisuuteen. Monilla lääkeaineilla esiintyy polymorfiaa ja epästabiilien polymorfien avulla voidaan parantaa lääkeaineen liukoisuutta ja liukenemisnopeutta. Epästabiilit polymorfit pyrkivät energiatasapainon vuoksi siirtymään stabiilimpaan tilaan ajan kanssa, mutta siirtyminen voi kuitenkin olla hidasta. Markkinoilla on lääkkeitä, jotka ovat epästabiilimmassa ja liukoisemmassa polymorfimuodossa, joka kuitenkin on tarpeeksi pysyvä, jotta kiderakenne säilyy tuotteen varastoinnin ajan viimeiseen käyttöpäivämäärään saakka. Lääkeaineen siirtyminen stabiilimpaan polymorfiin voi aiheuttaa kiteiden muodostumista suspensiossa.

Partikkelikoko vaikuttaa partikkelien liukoisuuteen, erityisesti kun partikkelit ovat alle yhden mikrometrin kokoisia, niiden liukenemisnopeus ei enää kasva vaan voi jopa huonontua. Tämä johtuu partikkelien sähköisistä varauksista, mikä on merkityksellistä erityisesti nanoteknologiassa (Aulton 2018a). Liuoksen pH vaikuttaa myös lääkeaineen liukoisuuteen, esimerkiksi jos lääkeaine on lievästi hapan, liuoksen pH:n aleneminen vaikuttaa siihen, että lääkeaineen ionisoitunutta muotoa on liuoksessa vähemmän ja sen liukoisuus vähenee. Mahasuolikanavan pH vaihtelee 1–8 välillä, joka vaikuttaa lääkeaineen ionisoitumiseen ja siten liukoisuuteen ja imeytymiseen. Elimistön nesteiden, esimerkiksi veren, pH on taas välillä 7,35–7,45 (Mustajoki 2019).

19 Suurin osa lääkeaineista on kiteisiä kiinteitä aineita, mutta osa lääkkeistä on myös amorfisia, nesteitä tai puolikiinteitä aineita (Aulton 2018a). Suurin osa farmaseuttisista liuoksista on vesipohjaisia (Murdan 2018). Vedenlaatu on Euroopan farmakopeassa jaettu eri luokkiin, joita ovat muun muassa uutteiden valmistukseen käytetty vesi (Water for preparation of extracts), puhdistettu vesi (Water, purified) ja injektiovesi (Water for injections) (Euroopan farmakopea 2020). Tavallisessa vedessä olevat muut liuenneet aineet voivat vaikuttaa formulaatioon ja vaikuttaa lääkeaineen liukoisuuteen ja stabiiliuteen, joten lääkevalmistuksessa käytetään aina puhdistettua vettä. Parenteraalisille valmisteille käytetään injektiovettä. Parenteraalisten valmisteiden tulee olla steriilejä, eivätkä ne saa sisältää partikkeleita tai pyrogeenejä.

3.9.2. Aineen ominaisuudet

Lääkeaineen ominaisuudet vaikuttavat sen käsiteltävyyteen ja esimerkiksi liukoisuuteen ja liukenemisnopeuteen. Kiinteiden partikkelien ominaisuudet, kuten niiden koko ja muoto, vaikuttavat niiden käyttäytymiseen (Buckton 2018). Kiinteät lääkeainepartikkelit koostuvat usein molekyyleistä, joita molekyylien väliset vuorovaikutukset yhdistävät. Atomien väliset sidokset vaikuttavat sidoksen lujuuteen. Sidokset voivat olla esimerkiksi vetysidoksia tai van der Waalsin vuorovaikutukseen perustuvia sidoksia. Kiinteä materiaali voi olla kiteisessä tai amorfisessa muodossa. Kiteisessä muodossa molekyylit ovat pakkautuneet järjestäytyneesti ja aineella on sulamispiste, missä kiderakenne rikkoutuu, kun molekyylit ovat saaneet lämmöstä tarpeeksi energiaa. Kiteet, joita pitävät yhdessä heikot vuorovaikutukset, sulavat alhaisemmassa lämpötilassa kuin kiteet, joissa on voimakkaampia vuorovaikutuksia. Kiderakenteessa voi esiintyä polymorfiaa, jolloin eri olosuhteissa rakentuneiden kiteiden kolmiulotteinen rakenne on erilainen. Tähän voi vaikuttaa muun muassa liuotin, erilainen sekoitus ja apuaineet. Eri polymorfit voivat käyttäytyä erilailla lääkevalmistuksessa esimerkiksi valuvuuden osalta, sillä polymorfia vaikuttaa voimakkaasti kiinteän aineen ominaisuuksiin. Huonosti liukenevilla aineilla polymorfin sulamispiste vaikuttaa sen liukenemisnopeuteen, jolloin polymorfi, jolla on alhainen sulamispiste, liukenee nopeammin.

Epästabiilimpi polymorfi voi myös supersaturoitua liuoksessa, mikä voi nostaa huonosti liukenevan lääkeaineen biologista hyötyosuutta.

Monet lääkeaineet ovat hydrofobisia ja ne liukenevat huonosti veteen, jolloin niiden liukeneminen on hidasta, jolloin myös lääkeaineen imeytyminen hidastuu ja sen biologinen hyötyosuus pienenee (Buckton 2018). Lääkeaineen polymorfiaa tulee kontrolloida siten, että se pysyy vakiona lääkevalmisteen säilytyksen ja käyttöajan ajan, ettei valmisteen biologinen hyötyosuus heikkene säilytyksen aikana. Uusien lääkeaineiden polymorfiaa onkin tärkeää tutkia kehitysvaiheessa ja

20 määrittää niiden stabiilius. Polymorfiaa voidaan tutkia muun muassa Raman spektroskopialla ja röntgendiffraktiolla. Erilaiset kiderakenteet voivat tuottaa eri muotoisia partikkeleita, mikä voi vaikuttaa lääkeaineen ominaisuuksiin. Esimerkiksi, jos pinta-alan suhde tilavuuteen muuttuu, vaikuttaa tämä liukenemisnopeuteen. Eri muodot vaikuttavat myös jauheen valuvuuteen, sedimentaatioon ja suspensioiden kakkuuntumiseen. Monet hiukkaset ovat epäsymmetrisiä, joten niiden muodon määrittäminen voi olla vaikeaa.

Amorfinen aine on kiinteässä olomuodossa, mutta sen molekyylit eivät ole järjestäytyneet säännöllisesti (Buckton 2018). Amorfinen aine käyttäytyy eri tavalla kuin kiteinen aine. Amorfisella aineella ei esimerkiksi ole sulamispistettä, koska sillä ei ole kiderakennetta, joka rikkoutuisi.

Amorfinen muoto voi syntyä, jos aineen jähmettyminen tapahtuu liian nopeasti ja kiderakenne ei ehdi syntyä, esimerkiksi sumukuivauksessa. Amorfista ainetta voidaan valmistaa myös rikkomalla kiderakenne, esimerkiksi jauhamalla (milling). Amorfinen muoto on termodynaamisesti epästabiilimpi kuin kidemuoto ja aine pyrkii palautumaan takaisin kidemuotoon. Amorfisten aineiden ominaisuudet muuttuvat lasitransitiopisteessä (Tg). Lasitransitiolämpötilan alapuolella amorfinen aine on haurasta ja lasista ja sen yläpuolella se on kumimaista. Lasitransitioalueella molekyylien liikkuvuus muuttuu ja alueen yläpuolella liikkuvuus on suurempaa, jolloin aine pääsee paremmin kiteytymään. Aineen lasitransitiota voidaan alentaa lisäämällä aineeseen plastisoiva pieni molekyyli, esimerkiksi vesimolekyyli, joka mahtuu molekyylien väliin ja auttaa niiden liikkumista. Monet amorfiset aineet imevät itseensä suuriakin määriä vesihöyryä ja ilman kosteus vaikuttaa siihen kuinka paljon vettä imeytyy. Vesihöyryn absorptio voi edesauttaa aineen kiteytymistä ja myös sen mahdollista hydrolyysiä. Amorfisen materiaalin muodostuminen on monimutkainen prosessi ja lopputuotteessa saattaa olla sekä amorfista että kiteistä olomuotoa.

Aineen hygroskooppisuus vaikuttaa siihen absorboiko se ilman kosteutta itseensä vai haihtuuko siitä vettä ilmaan (Buckton 2018). Ilmankosteus vaikuttaa yleensä hygroskooppisten materiaalien vesipitoisuuteen ja se vaihtelee laajasti riippuen säästä ja lämpötilasta. Lääkeaineiden tulee olla hydrofiilisiä, jotta ne liukenevat hyvin elimistön nesteisiin, mutta niiden ei tulisi kuitenkaan olla liian hygroskooppisia, jotta ne pysyisivät stabiileina erilaisissa ilmasto-olosuhteissa.

Pakkausmateriaaleilla, kuten lasipulloilla, voidaan suojata hygroskooppisia lääkeaineita.

Aineen partikkelikoko on tärkeä formulaation optimoinnin kannalta (Buckton 2018). Vaihtelu partikkelikoossa voi vaikuttaa tuotteen massaan ja laatuun. Jauheet, joilla on eri partikkelikoko, on erilaiset valuvuus- ja puristuvuusominaisuudet. Lääkevalmistuksessa partikkelikoko tulisi määrittää

21 ja vakioida valmistuksen aikana. Partikkelikoko vaikuttaa myös lääkeaineen liukenemiseen ja yleensä partikkelikokoa pienentämällä saadaan parannettua liukenemisnopeutta. Jauheen kokoluokka ja karkeus voidaan määrittää muun muassa seulomalla (Taulukko 1). Jauheen partikkelikokojakaumaa voidaan mitata ja useimmat farmaseuttiset jauheet koostuvat eri kokoisista partikkeleista (Taylor 2018).

Taulukko 1. Jauheen kokoluokkia (X50) (Buckton 2018).

Karkea Suhteellisen hieno Hieno Erittäin hieno Mikrokokoa

355 mm 180–355 mm 125–180 mm <125 mm < 10 mm

Jauheen valuvuus on tärkeässä roolissa farmaseuttisessa lääkevalmistuksessa (Aulton 2018b). Vapaa valuvuus edesauttaa jauheen siirtoa ja vähentää massan vaihtelua esimerkiksi tableteissa. Adheesio ja koheesio vähentävät jauheen valuvuutta. Koheesiossa saman tyyppiset partikkelit vetävät toisiaan puoleensa, kun taas adheesiossa erityyppiset partikkelit vetävät toisiaan puoleensa tai partikkelit kertyvät astian seinämiin. Adheesio ja koheesio johtuvat pääasiassa van der Waalsin vuorovaikutuksista, jotka kasvavat, kun partikkelikoko pienenee. Myös sähköisyys voi aiheuttaa vuorovaikutusta partikkelien välillä. Partikkelin muoto voi vaikuttaa attraktiivisiin voimiin, sillä se vaikuttaa partikkelin pinta-alaan. Esimerkiksi pyöreillä partikkeleilla on paras valuvuus ja vähiten koheesiota ja adheesiota. Partikkelin tiheys vaikuttaa myös valuvuuteen painovoiman vaikutuksesta.

Jauheen valuvuutta voidaan parantaa muun muassa vähentämällä pienten partikkelien määrää, pyrkimällä pyöreään partikkelien muotoon esimerkiksi sumukuivaamalla ja käyttämällä liukuaineita.

3.9.3. Sekoitus

Kun valmistettava lääke sisältää useamman kuin yhden ainesosan, tulee lääkeaineet sekoittaa keskenään, joten tämä prosessi sisältyy lähes kaikkeen farmaseuttiseen lääkevalmistukseen (Twitchell 2018). Sekoituksella pyritään saamaan eri lähtöaineiden partikkelit mahdollisimman lähelle toisiaan, aktiiviset aineet mahdollisimman tasaisesti seokseen tai varmistamaan että lääkeaine pääsee vapautumaan valmisteesta tasaisella nopeudella. Kun komponentit/partikkelit ovat mahdollisimman tasaisesti sekoitettuna, tätä kutsutaan täydelliseksi seokseksi (perfect mix), jota on kuitenkin käytännössä lähes mahdotonta saavuttaa. Positiiviset seokset sekoittuvat spontaanisti ja palautumattomasti diffuusion avulla ja saavuttavat yleensä täydellisen seoksen. Näitä ovat esimerkiksi erilaiset toisiinsa sekoittuvat nesteet tai kaasut. Negatiivisissa seoksissa komponentit pyrkivät erottumaan, jolloin energiaa vaaditaan seoksen ylläpitämiseksi. Näitä ovat muun muassa suspensiot. Negatiivisia seoksia on vaikeampi formuloida ja ne vaativat tehokkaampaa sekoitusta

22 kuin positiiviset seokset. Neutraalit seokset ovat staattisia, eivät muodostu spontaanisti eivätkä pyri erottumaan. Seoksen tyyppi voi vaihtua prosessoinnin aikana, jos aineen viskositeetti, partikkelikoko tai nesteen pintajännitys muuttuu.

Seoksen komponentit saattavat pyrkiä erottumaan, mitä kutsutaan segregaatioksi (Twitchell 2018).

Segregaatio voi aiheuttaa suuria konsentraatioeroja lääketuotannossa ja voi aiheuttaa sen, että tuotantoerää ei voida hyväksyä annosvaihtelun (Uniformity of content) perusteella. Jauheissa segregaatiota voi aiheuttaa partikkeleiden eri muoto, paino ja tiheys. Tällöin partikkelit käyttäytyvät liikkuessaan eri tavoin ja voivat erottua toisistaan näiden ominaisuuksien perusteella, jolloin samanlaiset partikkelit kerääntyvät yhteen. Kun kiinteää ainetta sekoitetaan nesteeseen, tavoitteena on saavuttaa hyvin sekoitettu ja liuennut lopputuote. Kiinteät partikkelit on yleensä helppo sekoittaa nesteeseen suspensioksi, vaikka ne erottuvatkin nesteestä nopeasti sekoituksen jälkeen. Viskooseja nesteitä on vaikeampaa sekoittaa, mutta näissä sedimentaatio on hitaampaa.

4. Piperasilliini-tatsobaktaami antibiootti

4.1. Piperasilliini

Piperasilliini (Kuva 1), semisynteettinen aminobentsyylipenisilliini, on laajavaikutteinen beetalaktaamiantibiootti, joka kuuluu ureidopenisilliineihin (Daniel ja Krop 1996, Pubchem 2020).

Piperasilliini ei imeydy ruuansulatuskanavasta, joten se tulee antaa potilaalle injektiona tai infuusiona (Duodecim lääketietokanta 2020). Sen toimintamekanismi perustuu bakteerisolujen seinämien ja soluseinän synteesin estoon. Piperasilliini tarttuu bakteerien PBP -proteiineihin, entsyymeihin, jotka syntetisoivat peptidoglykaania, joka on bakteerisoluseinän tärkeä rakenneosa (Daniel ja Krop 1996).

Tämä estää bakteerin soluseinän synteesiä, inhiboi bakteerikasvua ja aiheuttaa soluhajoamista.

Piperasilliinin logP on 0,3, eli lääkeaine on lievästi lipofiilinen, mutta se imeytyy huonosti oraalisesti (Pubchem 2020). Piperasilliini on yleensä valmisteissa natriumsuolamuodossa paremman vesiliukoisuuden vuoksi (C23H26N5NaO7S) (Haeger 1985). Piperasilliininatriumsuolan molekyylimassa on 539,5 g/mol. Natriumsuolamuodossa se liukenee vapaasti veteen (freely soluble g/1–10 ml), kun taas puhdas piperasilliini liukenee vain hieman veteen (slightly soluble g/100–1000 ml) (Euroopan farmakopea 2020). Lääkejauhe tulisi säilyttää ilmatiiviissä pakkauksessa. Se on valkoista tai lähes valkoista hygroskooppista jauhetta.

23 Piperasilliinin rakenteessa on polaarinen sivuketju, joka edesauttaa lääkemolekyylin pääsyä gram-negatiivisiin bakteereihin ja vähentää sen herkkyyttä gram-negatiivisten bakteerien beetalaktamaasientsyymeille (Tan ja File 1995). Piperasilliini on tehokas esimerkiksi sairaalabakteeri Pseudomonas aeruginosaa vastaan. Piperasilliini on kuitenkin haavoittuvainen gram-positiivisten bakteerien beetalaktamaasientsyymeille. Antibioottien yleistyneen käytön ja resistenttien bakteerikantojen myötä bakteerit ovat alkaneet syntetisoimaan enemmän beetalaktamaasi -entsyymejä (Garms ym. 2007). Piperasilliinia käytetäänkin nykyisin tatsobaktaamin kanssa, joka on beetalaktamaasi-inhibiittori. Piperasilliini ei ole liuoksessa stabiili huoneenlämmössä, vaan alkaa sakkautumaan, mikä voi aiheuttaa potilaalle vakavia haittavaikutuksia (Cohen ym. 2004).

Kuva 1. Piperasilliinin rakenne (PubChem 2020).

4.2. Tatsobaktaami

Tatsobaktaami (C10H12N4O5S) (Kuva 2) on penisilliinihapon sulfonijohdannainen ja se inaktivoi beetalaktamaasientsyymejä pysyvästi (Cohen ym. 2004, Pubchem 2020). Tatsobaktaamin beetalaktaamirengas sitoutuu beetalaktamaasientsyymin aktiiviseen kohtaan, jolloin entsyymi inhiboituu (Garms ym. 2007). Tatsobaktaami sitoutuu korkealla affiniteetilla ja laajakirjoisesti aerobisten ja anaerobisten gram-positiivisten ja gram-negatiivisten bakteerien beetalaktamaaseihin.

Tatsobaktaami ei kuitenkaan sitoudu merkittävästi PBP:n, joten sillä ei ole antimikrobista vaikutusta (Daniel ja Krop 1996). Tatsobaktaamin sulamispiste on 140−147 C ja sen liukoisuus veteen on 50 mg/ml (Pubchem 2020). Tatsobaktaamia käytetään useimmin yhdessä piperasilliinin kanssa yhdistelmävalmisteena.

24 Kuva 2. Tatsobaktaamin rakenne (PubChem 2020).

4.3. Piperasilliini-tatsobaktaami yhdistelmävalmiste

Antibioottiresistenttien bakteerikantojen syntymisen myötä piperasilliinia käytetään nykyään yhdessä tatsobaktaamin kanssa yhdistelmävalmisteena (Garms ym. 2007). Suomessa on tällä hetkellä kolme myyntiluvallista piperasilliini-tatsobaktaamivalmistetta (Stragen®, Fresenius Kabi® ja Reig Jofre®) kahdessa eri vahvuudessa 4/0,5 g ja 2/0,25 g (Duodecim lääketietokanta 2020). Kymmenen injektiopullon pakkauksen hinta vaihtelee 100–205 euron välillä 4,5 g vahvuudelle. Lääke saatetaan käyttökuntoon lisäämällä injektiopulloon 20 ml 0,9 % natriumkloridi-injektionestettä tai steriiliä vettä (10 ml 2 g/0,25 g injektiopulloon) ja ravistamalla pulloa kunnes kuiva-aine on liuennut. Valmistajan mukaan jatkuvalla ravistuksella liuos saadaan yleensä käyttövalmiiksi 5–10 minuutissa. Lääke ei sisällä apuaineita. Kestoaika myyntipakkauksessa on 3 vuotta alle 25 C lämpötilassa ja käyttövalmiiksi saatettuna valmistajan mukaan 24 tuntia jääkaappilämpötilassa 2–8 C:ssä. KYS:in sairaala-apteekissa tehdyssä erillisessä säilyvyystutkimuksessa 50 ml keittosuolaliuoksella käyttökuntoon saatetun Fresenius Kabi valmisteen säilyvyydeksi saatiin määritettyä 14 vuorokautta jääkaappilämpötilassa (Koskivuori 2018).

Lääke annostellaan potilaalle yleisimmin 30 minuutin mittaisena infuusiona (Duodecim lääketietokanta 2020). Piperasilliini ja tatsobaktaami ovat happamia yhdisteitä (pKa 4,1 ja 2,1) ja molemmat ovat fysiologisessa pH:ssa anionimuodossa (Daniel ja Krop 1996). Yhdistelmävalmiste on mononatriumsuola, jossa on 2,35 mEq natriumia grammaa piperasilliinia kohden. Lääke jakautuu hyvin kudoksiin ja elimistön nesteisiin, mutta jakautuminen aivo-selkäydinnesteeseen on normaalisti

25 hyvin vähäistä (Duodecim lääketietokanta 2020). Piperasilliini metaboloituu desetyylimetaboliitiksi, joka ei ole mikrobiologisesti kovin aktiivinen. Lääkeaineet poistuvat elimistöstä munuaisten kautta ja piperasilliinista 68 % ja tatsobaktaamista 80 % erittyy suhteellisen nopeasti virtsaan muuttumattomana. Lääkeaineet erittyvät myös sappeen. Lääkkeen puolittumisaika plasmassa on 0,7–

1,2 tuntia.

Piperasilliini-tatsobaktaami valmistetaan usein suoraan injektiopulloon, mihin se lisätään steriiliksi suodatettuna liuoksena ja kylmäkuivataan, jotta voidaan ehkäistä epäpuhtauksia ja kontaminaatiota (Garms ym. 2007). Kylmäkuivatut jauheet ovat stabiileja, niitä voidaan hyvin säilyttää ja ne on yleensä suhteellisen helppo saattaa käyttökuntoon lisäämällä jauheeseen liuotin. Kylmäkuivatut aineet on myös helppo pitää steriilinä ja vapaana muista partikkeleista. Kylmäkuivatun piperasilliini-tatsobaktaamin fysikokemialliset ominaisuudet ovat kuitenkin olleet haastavia, sillä jauheen valuvuus on huono ja se on hyvin hygroskooppista ja elekrostaattisesti varautunutta. Jauheen annostelu injektiopulloihin ja käyttökuntoon saattaminen on tämän johdosta ollut haastavaa. Tutkimuksissa on huomattu, että piperasilliinin ja tatsobaktaamin kylmäkuivaaminen yhdessä on ollut parempi vaihtoehto käyttökuntoon saattamisajan kannalta verrattuna erikseen kylmäkuivattuihin jauheisiin, jotka on lopuksi yhdistetty. Yhdistäminen jälkikäteen on ollut haastavaa myös jauheiden voimakkaan koheesion, huonon valuvuuden, elektrostaattisen varauksen ja hygroskooppisuuden vuoksi.

Kylmäkuivatun tuotteen käyttökuntoon saattaminen ja liukenemisnopeus ovat olleet myös parempia kuin jauheseoksen ilman kylmäkuivausta. Piperasilliini-tatsobaktaamijauheen ominaisuuksia ja käyttökuntoonsaattamisnopeutta on pyritty edistämään useissa tutkimuksissa (Haeger 1985, Cohen ym. 2004, Garms ym. 2007). Yhdysvaltojen patentissa vuonna 2007 Garms ja kumppanit tutkivat yhdistelmäliuoksen kylmäkuivausprosessia, jonka jälkeen aine oli amorfista ja kakkuuntunutta.

Kakku seulottiin 0,8–1,2 mm seulalla koneellisesti, jonka jälkeen jauhe oli kompakteina, tiiviinä, amorfisina partikkeleina, jonka ansiosta jauheen valuvuusominaisuudet paranivat ja hygroskooppisuus ja koheesio vähentyivät, mikä auttoi jauheen käsittelyssä ja ampullien täyttämisessä.

4.4. Piperasilliini-tatsobaktaamin käyttöaiheet

Piperasilliinia käytetään lähes yksinomaan tatsobaktaamin kanssa vakavien sairaalainfektioiden hoidossa (Cohen ym. 2004). Käyttöaiheisiin kuuluu muun muassa Staphylococcus aureuksen aiheuttama keuhkokuume, elimistön sisäiset infektiot, umpisuolen tulehdukset, ihoinfektiot, diabeetikkojen jalkainfektiot ja gynekologiset tulehdukset (Duodecim lääketietokanta 2020).

Piperasilliini-tatsobaktaamia käytetään aikuisilla ja nuorilla vaikeaan keuhkokuumeeseen,

26 komplisoituneisiin virtsatieinfektioihin, intra-abdominaalisiin infektioihin ja komplisoituneisiin iho- ja pehmytkudosinfektioihin, kuten diabeetikkojen jalkainfektioihin. Lääkettä käytetään neutropeenisten potilaiden hoitoon, joiden kuumeen epäillään johtuvan bakteeri-infektiosta. Yli 2-vuotiailla lapsilla lääkettä käytetään komplisoituneisiin vatsan alueen infektioihin. Annos ja annostiheys riippuvat infektion vaikeudesta ja sijainnista sekä mahdollisista patogeeneista. Aikuisilla ja nuorilla tavanomainen annos on 4 g piperasilliinia ja 0,5 g tatsobaktaamia 8 tunnin välein, mutta vaikeissa tapauksissa lääkettä voidaan annostella 6 tunnin välein. Suurin sallittu kerta-annos on 4g/0,5g 30 minuutin mittaisena infuusiona. Hoidon kesto on useimmissa indikaatioissa 5–14 päivää.

Molemmat lääkeaineet ovat hydrofiilisiä ja jakautuvat nopeasti, noin 30 minuutissa infuusion jälkeen elimistön kudoksiin, mutta vähemmän rasva- ja luukudokseen (Daniel ja Krop 1996).

Yleisin lääkkeen haittavaikutus on ripuli ja melko harvinaisia ovat muun muassa Candida - superinfektio, valkosolujen (leukopenia) ja neutrofiilien puutos (neutropenia), päänsärky, unettomuus, kutina ja kuume (Duodecim lääketietokanta 2020). Harvinaisempia haittoja ovat punasolujen, valkosolujen ja verihiutaleiden puutos (pansytopenia), anafylaktinen shokki ja Steven-Johnsonin oireyhtymä. Yliannostusoireita ovat pahoinvointi, oksentelu, ripuli ja kouristukset. Mikäli potilaalla on munuaisten vajaatoimintaa, sovitetaan annos tämän mukaisesti.

5. Pohdinta

Monet lääkkeet tulevat sairaalaan kuiva-aineena huonon säilyvyytensä vuoksi, jolloin ne saatetaan käyttökuntoon ennen potilaalle antoa valmistajan tai myyntiluvan haltijan ohjeiden mukaisesti (Metsämuuronen 2019). Tämä voi tarkoittaa esimerkiksi kaupallisen valmisteen laimentamista tiettyyn pitoisuuteen tai kuiva-aineen liuottamista liuottimeen (Suvikas-Peltonen 2017). Aineen ominaisuudet vaikuttavat lääkeaineen käyttökuntoonsaattamisprosessiin ja -aikaan ja esimerkiksi kylmäkuivattu piperasilliini-tatsobaktaamijauhe on ollut ominaisuuksiltaan haastava koheesion, huonon valuvuuden, elektrostaattisen varauksen ja hygroskooppisuuden vuoksi (Garms ym. 2007).

Käyttökuntoon saattamiseen liittyy myös runsaasti riskitekijöitä, kuten yhteensopimattomuudet, mikrobikontaminaatio, virheet laimennuksessa, säilyvyys, epätäydellinen sekoittuminen ja virheet etiketöinnissä (Suvikas-Peltonen 2017).

Fimean määräyksen 6/2012 mukaan lääkkeiden käyttökuntoon saattaminen tulisi tehdä sairaala-apteekissa tai lääkekeskuksessa erillisessä työtilassa tai suojakaapissa. Sairaala-sairaala-apteekissa

Fimean määräyksen 6/2012 mukaan lääkkeiden käyttökuntoon saattaminen tulisi tehdä sairaala-apteekissa tai lääkekeskuksessa erillisessä työtilassa tai suojakaapissa. Sairaala-sairaala-apteekissa